冠心病抗血小板治疗新进展.ppt

冠心病抗血小板治疗新进展沈阳军区总医院沈阳军区总医院全军心血管病研究所心内科全军心血管病研究所心内科韩韩 雅雅 玲玲 2011年年9月月10日日.西安西安首届西北国际心血管病论首届西北国际心血管病论坛坛出血研究学会（出血研究学会（BARC)BARC)提出出血新定义提出出血新定义出血研究学会（BARC)提出心血管研究中“出血标准定义”Type 0无出血无出血Type 1非活动出血，患者无需住院治疗的出血非活动出血，患者无需住院治疗的出血Type 2明显活动性出血，复合以下至少一条：需要住院明显活动性出血，复合以下至少一条：需要住院治疗；导致住院或提高住院级别；需要医务人员治疗；导致住院或提高住院级别；需要医务人员进行评估进行评估Type 3a.明显出血及明显出血及HGB下降下降3 到到 5 g/dL；需要输血的；需要输血的开放性出血开放性出血b.明显出血及明显出血及HGB下降下降5 g/dL；心脏填塞；需要；心脏填塞；需要外科介入控制出血；出血需输入血管活性药物外科介入控制出血；出血需输入血管活性药物c.尸检或影像学检测发现的内脏出血；腹动脉穿尸检或影像学检测发现的内脏出血；腹动脉穿孔，颅内出血累及视力孔，颅内出血累及视力Type 448小时内小时内CABG相关出血相关出血Type 5a.可能的致命性出血（临床怀疑但无经尸检、影可能的致命性出血（临床怀疑但无经尸检、影像学证实）像学证实）b.确定的致命性出血（明显出血或者经尸检、影确定的致命性出血（明显出血或者经尸检、影像学证实）像学证实）JACC,2011;58;1-6氯吡格雷氯吡格雷不再是唯一选择不再是唯一选择2011年年7月月20日日FDA批准替卡格雷用于批准替卡格雷用于ACS治疗治疗剂量和给药方法剂量和给药方法 （1 1）初始治疗：口服负荷剂量初始治疗：口服负荷剂量180 mg,180 mg,维持剂量维持剂量90 mg 2/90 mg 2/日日（2 2）阿司匹林后初始负荷剂量阿司匹林后初始负荷剂量 (通常通常325 mg),325 mg),每天维持剂量每天维持剂量75-100mg75-100mgOHOHOOHNFSNHNNNNF直接作用直接作用 非前体药，无须经代谢活化非前体药，无须经代谢活化抑制抑制 P2Y12 受体作用起效快受体作用起效快抑制血小板聚集的作用强于氯吡格雷约抑制血小板聚集的作用强于氯吡格雷约1倍倍可逆性结合可逆性结合抑制程度与血浆药物浓度相关抑制程度与血浆药物浓度相关作用消失较氯吡格雷更快作用消失较氯吡格雷更快 停药后循环中的血小板可恢复功能（可逆性）停药后循环中的血小板可恢复功能（可逆性）替卡格雷替卡格雷(Ticagrelor,AZD 6140)PLATO PLATO 亚组分析替卡格雷联用亚组分析替卡格雷联用小剂量小剂量ASAASA有效有效Circulation.2011.DOI:10.1161ASAASA剂剂量量量量对终对终点事件的影响点事件的影响点事件的影响点事件的影响 (CV death,MI,or stroke)(CV death,MI,or stroke)HRHR95%CI95%CI美国（美国（美国（美国（n=1,413n=1,413）300 mg 300 mg 100 mg 100 mg1.621.620.730.730.99-2.640.99-2.640.40-1.330.40-1.33非美国非美国非美国非美国 (n=17,211)(n=17,211)300 mg 300 mg 100 mg 100 mg1.231.230.780.780.71-2.140.71-2.140.69-0.870.69-0.87非美国人群阿司匹林剂量只有约非美国人群阿司匹林剂量只有约8%高于高于100 mg，约，约2%剂量高于剂量高于300 mg；美国人群，；美国人群，57%患者接受剂量高于患者接受剂量高于100 mg，54%剂量高于剂量高于300 mgFDA对替卡格雷发出黑框警告（）对替卡格雷发出黑框警告（）（1）像其它抗血小板药，替卡格雷可能引起显著，有）像其它抗血小板药，替卡格雷可能引起显著，有时是致命的出血时是致命的出血（2）有活动性病理出血或者颅内出血史的患者不使用）有活动性病理出血或者颅内出血史的患者不使用替卡格雷替卡格雷（3）计划紧急）计划紧急CABG的患者不要使用替卡格雷，可能的患者不要使用替卡格雷，可能时任何手术前至少时任何手术前至少5天停用替卡格雷天停用替卡格雷（4）在使用替卡格雷期间发生出血，如可能，最好不）在使用替卡格雷期间发生出血，如可能，最好不中止使用替卡格雷下处理出血，停用替卡格雷会增加中止使用替卡格雷下处理出血，停用替卡格雷会增加心血管事件风险心血管事件风险（5）阿司匹林维持剂量超过阿司匹林维持剂量超过100 mg减低减低替卡格雷替卡格雷的有的有效性。避免阿司匹林每天维持剂量超过效性。避免阿司匹林每天维持剂量超过100 mg，阿司，阿司匹林每天维持剂量匹林每天维持剂量75-100 mg决定行决定行PCI的患者在的患者在PCI前或尽早服用负荷量噻吩吡啶类药前或尽早服用负荷量噻吩吡啶类药氯吡格雷氯吡格雷300600 mg（/A），或已明确冠状动脉解剖学），或已明确冠状动脉解剖学并决定实施并决定实施PCI时，应立即给予时，应立即给予普拉格雷普拉格雷，不可迟于，不可迟于PCI后后1 h（/B）已行已行PCI的的UA/NSTEMI患者，患者，ASA（只要耐受就应持续服（只要耐受就应持续服用）加维持剂量氯吡格雷用）加维持剂量氯吡格雷75 mg/d或或普拉格雷普拉格雷10 mg/d，双联，双联抗血小板至少使用抗血小板至少使用12个月（个月（/B）；若出血风险超过噻吩吡）；若出血风险超过噻吩吡啶类药物治疗的益处，可考虑提前停药（啶类药物治疗的益处，可考虑提前停药（/C）冠脉造影等解剖学信息确定前，出血风险低不准备冠脉造影等解剖学信息确定前，出血风险低不准备CABG、计划行计划行PCI的患者，应给的患者，应给普拉格雷负荷量普拉格雷负荷量60 mg（b/C），），维持剂量需考虑患者的体重维持剂量需考虑患者的体重Circulation 2011;123;2022-2060普拉格雷写入普拉格雷写入2011ACC/AHA NSTE-ACS2011ACC/AHA NSTE-ACS2011ACC/AHA NSTE-ACS2011ACC/AHA NSTE-ACS最新指南最新指南最新指南最新指南OPTIMUS-3OPTIMUS-3研究研究评价普拉格雷及氯吡格雷对合并评价普拉格雷及氯吡格雷对合并2 2型糖尿病冠心病患者血小板反应性的影响型糖尿病冠心病患者血小板反应性的影响35例患者普拉格雷60mg LD/10mg MD x 7d氯吡格雷600mgLD/150mg MD x 7d2W2W洗脱洗脱普拉格雷60mg LD/10mg MD x 7d氯吡格雷600mgLD/150mg MD x 7d随机0,1h0,1h，4h4h，24h24h，7 7天测定天测定血小板功能血小板功能洗脱洗脱7 7天后测天后测定血小板功能定血小板功能洗脱洗脱7 7天后测天后测定血小板功能定血小板功能VerifyNow测定血小板功能Angiolillo DJ,et al.Eur Heart J.2011;Epub ahead of print.Angiolillo DJ,et al.Eur Heart J.2011;Epub ahead of print.普拉格雷抑制血小板功能强于氯吡格雷普拉格雷抑制血小板功能强于氯吡格雷无论负荷剂量及维持剂量，普拉格雷抑制血小板功能均强于氯吡格雷无论负荷剂量及维持剂量，普拉格雷抑制血小板功能均强于氯吡格雷普拉格雷负荷剂量较氯吡格雷负荷剂量普拉格雷负荷剂量较氯吡格雷负荷剂量有更强的抗血小板活性有更强的抗血小板活性 测定基线（测定基线（BLBL）及负荷剂量）及负荷剂量4h4h后血小板功能，第后血小板功能，第2 2基线值洗脱基线值洗脱2 2周后测定周后测定Angiolillo DJ,et al.Eur Heart J.2011;Epub ahead of print.J Am Coll Cardiol 2011;56:154251新型新型P2Y12P2Y12抑制剂临床效果优于氯吡格雷抑制剂临床效果优于氯吡格雷METAMETA分析：分析：6 6项研究，项研究，4219842198例患者例患者普拉格雷普拉格雷坎格格雷坎格格雷替卡格雷Elinogrel普拉格雷普拉格雷坎格格雷坎格格雷替卡格雷ElinogrelJ Am Coll Cardiol 2011;56:154251新型新型P2Y12P2Y12抑制剂安全性优于氯吡格雷抑制剂安全性优于氯吡格雷METAMETA分析：分析：6 6项研究，项研究，4219842198例患者例患者普拉格雷普拉格雷坎格格雷坎格格雷替卡格雷普拉格雷普拉格雷坎格格雷坎格格雷替卡格雷Elinogrel血小板功能测定血小板功能测定能否指导临床？能否指导临床？Class IIbClass IIb指征指征1.1.如果测定结果可能改变治疗方案，在使用噻吩吡如果测定结果可能改变治疗方案，在使用噻吩吡啶治疗的啶治疗的UA/NSTEMIUA/NSTEMI的病人，可考虑行血小板功能的病人，可考虑行血小板功能测定以了解血小板抑制效应（证据水平：测定以了解血小板抑制效应（证据水平：B B）(新新的推荐的推荐)2.2.如果测定结果可能改变治疗方案，在使用噻吩吡如果测定结果可能改变治疗方案，在使用噻吩吡啶治疗的啶治疗的UA/NSTEMIUA/NSTEMI病人，可考虑行病人，可考虑行CYP2C19CYP2C19功能功能丢失变异体的基因型鉴别（证据水平：丢失变异体的基因型鉴别（证据水平：C C）(新的新的推荐推荐)2011 ACCF/AHA UA/NSTEMI2011 ACCF/AHA UA/NSTEMI指南新增指南新增血小板反应性测试的建议血小板反应性测试的建议Circulation 2011;123;2022-2060评价术前监测血小板反应是否能预测评价术前监测血小板反应是否能预测PCIPCI患者出血风险及入路并发症患者出血风险及入路并发症 主要终点：主要终点：30天出血及手术入路处并发症；天出血及手术入路处并发症；VerifyNow测定测定PRUPatti G,et al.Patti G,et al.Am J CardiolAm J Cardiol.2011;Epub ahead.2011;Epub ahead of print.of print.ARMYDA-BLEEDSARMYDA-BLEEDS研究研究*术前血小板活化程度与出血呈反相关术前床旁血小板反应监测可预测术前床旁血小板反应监测可预测PCIPCI患者出血风险患者出血风险Patti G,et al.Patti G,et al.Am J CardiolAm J Cardiol.2011;Epub ahead.2011;Epub ahead of print.of print.*仅术前测定的血小板活化程度对术后临床大出血有预测意义Patti G,et al.Patti G,et al.Am J CardiolAm J Cardiol.2011;Epub ahead of print.2011;Epub ahead of print.术前血小板低反应是出血风险及入路并发症的危险因素术前血小板低反应是出血风险及入路并发症的危险因素 主要终点主要终点OR(95%CI)OR(95%CI)P P Value ValuePRU=36-189PRU=36-1894.5(1.9-25.9)4.5(1.9-25.9)0.010.01年龄年龄 70 70 4.4(1.4-14.0)4.4(1.4-14.0)0.0120.012GPIGPI4.8(1.2-18.8)4.8(1.2-18.8)0.0250.0255429 patients screened with VerifyNow P2Y12 12-24 hours post-PCI2214(41%)with high residual platelet reactivity(PRU 230)3215(59%)without high residual platelet reactivity(PRU 230)ClopidogrelHigh DoseN=1109ClopidogrelStandard DoseN=1105JAMA.2011;305(11):1097-1105High-Dose Clopidogrelclopidogrel 600-mg,thenclopidogrel 150-mg daily X 6 monthsStandard-Dose Clopidogrelclopidogrel 75-mg daily X 6 monthsGRAVITAS 研究研究残余血小板反应性较高的患者中，给予大剂量氯吡格雷残余血小板反应性较高的患者中，给予大剂量氯吡格雷6 6个月个月与标准剂量氯吡格雷相比能否降低不良心血管事件与标准剂量氯吡格雷相比能否降低不良心血管事件高剂量氯吡格雷降低血小板高反应性高剂量氯吡格雷降低血小板高反应性5004003002001000PRU valuePost-PCI高剂量30 d6 moPost-PCI30 d6 mo标准剂量标准剂量N=1013N=940N=1105N=1012N=944N=1109P=0.98P 0.001JAMA.2011;305(11):1097-1105高剂量氯吡格雷没有降低主要终点事件高剂量氯吡格雷没有降低主要终点事件主要终点:心性死亡,心肌梗死,支架内血栓 JAMA.2011;305(11):1097-1105JAMA.2011;305(11):1097-1105高剂量氯吡格雷不增加出血事件高剂量氯吡格雷不增加出血事件5429 patients screened with VerifyNow P2Y12 12-24 hours post-PCI2214(41%)with high residual platelet reactivity(PRU 230)3215(59%)without high residual platelet reactivity(PRU 230)ClopidogrelHigh DoseN=1109ClopidogrelStandard DoseN=1105ClopidogrelStandard DoseN=586Non-Randomized ComparisonRandom selectionGRAVITAS GRAVITAS 研究二次分析研究二次分析JAMA.2011;305(11):1097-1105CharacteristicSD High RPRN=1105SD Not High RPRN=586pResidual platelet reactivity,median(IQR)283 PRU(255-321)151 PRU (105-191)0.001Age,years64 1162 100.001 Male sex65%80%0.001 Diabetes Mellitus47%29%0.001Body mass index(median)31290.001Cr Cl 60 ml/min42%27%0.001Proton pump inhibitor30%20%0.001Indication for PCI0.41 Stable angina or ischemia60%56%UA,no ST depression24%28%NSTE-ACS UA,ST-dep,biomarker(-)5%5%Cardiac biomarker(+)10%11%JAMA.2011;305(11):1097-1105二次分析：高残余血小板反应患者临床基线情况差二次分析：高残余血小板反应患者临床基线情况差1156 with OTR 208 PRU1397 pts OTR 208 PRU1448 with OTR 230 PRU1105 pts OTR 230 PRU501 with OTR 208 PRU2295 with OTR 208 PRU588 with OTR 230 PRU2208 with OTR 230 PRU2796 Patients(99.9%)入选入选Baseline (12-24 hrs)307 days 4 patients(0.1%)lost to follow-upESC 2011Circulation.2011;124:1132-1137GRAVITASGRAVITAS动态测定血小板反应性时间依赖性分析动态测定血小板反应性时间依赖性分析60 days6 monthsCirculation.2011;124:1132-1137GRAVITASGRAVITAS时间依赖性分析：心血管死亡时间依赖性分析：心血管死亡,心梗心梗,支架内血栓支架内血栓 6060天心血管死亡天心血管死亡,心梗心梗,支架内血栓多因素分析支架内血栓多因素分析 *On-treatment reactivity treated as a time-varying covariateCrCl=creatinine clearance,ACS=acute coronary syndrome,MI=myocardial infarctionCirculation.2011;124:1132-1137*On-treatment reactivity treated as a time-varying covariateCrCl=creatinine clearance,ACS=acute coronary syndrome,MI=myocardial infarctionCirculation.2011;124:1132-11376 6个月心血管死亡个月心血管死亡,心梗心梗,支架内血栓多因素分析支架内血栓多因素分析 3030天时血小板反应达到低反应的比率天时血小板反应达到低反应的比率Circulation.2011;124:1132-1137OverallLRPRHRPR p valueF-U rate 99%n=1772n=1525 n=247 Primary end point168(9.5)132(8.7)36(14.6).003 Cardiac mortality89(5)65(4.3)24(9.7).001 Nonfatal MI41(2.3)33(2.2)8(3.2).297 Urgent revascularization 16(0.9)15(1.0)1(0.4).372 Stroke 22(1.2)19(1.2)3(1.2).967 Stent thrombosis 59(3.3)44(2.9)15(6).010RECLOSE 2-ACS RECLOSE 2-ACS 研究研究观察观察ACSACS患者应用负荷剂量氯吡格雷后高残余血小板反应（患者应用负荷剂量氯吡格雷后高残余血小板反应（HRPRHRPR）和介入术后远期事件）和介入术后远期事件（两组均使用首次氯吡格雷负荷剂量（两组均使用首次氯吡格雷负荷剂量600600mg，日，日150300 mg氯吡格雷维持半年）氯吡格雷维持半年）2011 PCR采用光电比浊法（采用光电比浊法（LTALTA）检测血小板聚集率，并将患者接受负荷剂量氯吡格雷治疗后二磷酸）检测血小板聚集率，并将患者接受负荷剂量氯吡格雷治疗后二磷酸腺苷（腺苷（ADPADP）10 mol70%10 mol70%定义为定义为HRPRHRPR2011 PCR3 3年无年无MACEMACE事件生存率事件生存率LandmarkLandmark分析分析-主要终点事件主要终点事件2011 PCRHRPRHRPR主要主要MACEMACE事件和心性死亡的预测因素事件和心性死亡的预测因素 HR95%CIp valuePrimary end point HRPR1.48 1.08-2.05.016 Age(yrs)1.041.03-1.06.001 LVEF 0.401.721.29-2.29.001 Killip class III-IV 2.331.56-3.49.001 Previous MI1.491.11-2.00.008 Cardiac mortality HRPR1.81 1.18-2.76.006 Age(yrs)1.061.04-1.08.001 LVEF 0.402.161.43-3.26.001 Killip class III-IV 2.721.63-4.52 150mol/L1.911.22-2.99.005 Three-vessel disease 1.74 1.19-2.54 .0042011 PCRPCIPCI术后术后DAPTDAPT持续时间持续时间依然困惑依然困惑I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII对于接受对于接受PCIPCI患者，每日氯吡格雷患者，每日氯吡格雷75mg75mg，或普拉格雷或普拉格雷10mg10mg，至少维持，至少维持1212个月个月对于血栓风险高的患者，双联抗血小板药对于血栓风险高的患者，双联抗血小板药物可考虑服用物可考虑服用1515个月以上个月以上 如果出血风险大于抗血小板获益，应当如果出血风险大于抗血小板获益，应当考虑尽早停药考虑尽早停药J.Am.Coll.Cardiol.2009;54;2205-2241I I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I I IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIICirculation 2011 DOI:10.1161当前指南对当前指南对DAPTDAPT的建议的建议DES-LATEDES-LATE研究：研究：探讨探讨DES-PCIDES-PCI后后DAPTDAPT的最佳疗程的最佳疗程 REAL-LATEZEST-LATERN=1,625 N=1,076N=1,357Clopidogrel+Aspirin N=1,344AspirinN=2701所有患者均植入DES,在随机分组前已接受DAPT至少12个月，再接受2年的抗血小板治疗（研究对象包括左主干和其他病变）12 year Park et al.N Engl J Med 2011DAPTDAPT组和单独使用阿司匹林组主要终点相似组和单独使用阿司匹林组主要终点相似 主要终点：心肌梗死，心源性死亡主要终点：心肌梗死，心源性死亡Park et al.N Engl J Med 2011DAPTDAPT组和单独使用阿司匹林组全因死亡率相似组和单独使用阿司匹林组全因死亡率相似 Park et al.N Engl J Med 2011DAPTDAPT组和单独使用阿司匹林组组和单独使用阿司匹林组支架内血栓发生率相似支架内血栓发生率相似 Park et al.N Engl J Med 2011全因死亡、脑卒中、心肌梗死的全因死亡、脑卒中、心肌梗死的联合终点在联合终点在DAPTDAPT组有增加趋势组有增加趋势 Park et al.N Engl J Med 2011AspirinPRODIGY PRODIGY 研究流程研究流程研究流程研究流程1:11:1:1:130-DaysBalancing Randomization1 Endpoint Randomization6 mos12 mos18 mos24 mos 6 mos12 mos18 mosAspirin6 mos12 mos18 mos24 mosShort Short DAPTDAPTClopidogrel6 Mos6 Mos*24 Mos24 MosProlognedProlognedDAPTDAPTXience VTaxusEndeavorBMS*:6 months clopidogrel was allowed in BMS pts with stable CAD at the time of PCIClopidogrel对延长抗血小板治疗的疗效和安全性进行评价对延长抗血小板治疗的疗效和安全性进行评价主要主要主要主要终终点：死亡，心肌梗死，点：死亡，心肌梗死，点：死亡，心肌梗死，点：死亡，心肌梗死，脑脑血管事件血管事件血管事件血管事件24 mo DAPT6 mo DAPT%10.0Hazard Ratio:0.98(0.74-1.29)10.1P=0.9124个月的双联治疗不优于个月的双联治疗不优于6个月的双联抗血小板治疗个月的双联抗血小板治疗2011 ESC次要次要次要次要终终点：任何原因死亡点：任何原因死亡点：任何原因死亡点：任何原因死亡24 mo DAPT6 mo DAPT%6.6Hazard Ratio:1.00(0.72-1.40)6.6P=0.9824个月的双联治疗不优于个月的双联治疗不优于6个月的双联抗血小板治疗个月的双联抗血小板治疗2011 ESC24 mo DAPT6 mo DAPT%6.47.2P=0.53CEC adjudicated6 6个月界标分析：死亡，心肌梗死，脑血管事件个月界标分析：死亡，心肌梗死，脑血管事件HR:0.89(95%CI:0.64-1.25)2011 ESC安全性分析：安全性分析：Type II,III,BARCType II,III,BARC出血出血2424个月的双联治疗升高出血危险个月的双联治疗升高出血危险2011 ESC24 mo DAPT6 mo DAPT%3.5Hazard Ratio:0.46(0.1-0.69)7.4P=0.00018%P=0.00018 P=0.00033 P=0.041P=0.041P=0.037 安全性分析安全性分析2424个月的双联治疗增高出血危险个月的双联治疗增高出血危险2011 ESC小小 结结n新型抗血小板药物总体疗效优于氯吡咯雷，但新型抗血小板药物总体疗效优于氯吡咯雷，但国内未上市、且效价比不明确。因此目前研究国内未上市、且效价比不明确。因此目前研究三联抗血小板药物仍有价值三联抗血小板药物仍有价值n血小板功能检测的临床意义虽不明确、但已写血小板功能检测的临床意义虽不明确、但已写入指南（入指南（IIbBIIbB）n动态监测血小板反应性对于个体化抗血小板治动态监测血小板反应性对于个体化抗血小板治疗可能具有意义（将血小板反应性抑制到疗可能具有意义（将血小板反应性抑制到PRU PRU 208208可能有临床预测价值）可能有临床预测价值）nPCIPCI术后双联抗血小板时程目前仍有争议，但术后双联抗血小板时程目前仍有争议，但当前文献倾向于缩短当前文献倾向于缩短Thank You