第十七章缓释控释制剂.ppt

第十七章第十七章缓释控控释制制剂教学内容教学内容概述概述设计缓控释制剂时应考虑的问题设计缓控释制剂时应考虑的问题缓控释制剂的释药原理和方法缓控释制剂的释药原理和方法口服缓控释制剂的体外释放度评价口服缓控释制剂的体外释放度评价口服缓控释制剂的体内过程评价口服缓控释制剂的体内过程评价体内外相关性体内外相关性第一节第一节 概概 述述缓缓释释、控控释释制制剂剂系系指指有有目目的的地地控控制制药药物物释释放放以以达达到到理理想想治治疗疗效效果果的的一一类类给给药药剂剂型型，使使人人体体获获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。按按给给药药途途径径，缓缓控控释释制制剂剂有有各各种种形形式式，如如口口服服缓缓控控释释制制剂剂、注注射射缓缓控控释释制制剂剂、植植入入用用缓缓控控释释制剂、皮肤用缓控释制剂（制剂、皮肤用缓控释制剂（TTSTTS）等。）等。（一）名词术语（一）名词术语缓缓释释制制剂剂（SustainedSustainedrelease release dosage dosage formform）：中中国国药药典典20052005年年版版：“缓缓释释制制剂剂系系指指在在规规定定释释放放介介质质中中，按按要要求求缓缓慢慢地地非非恒恒速速释释放放药药物物，其其与与相相应应的的普普通通制制剂剂比比较较，给给药药频频率率比比普普通通制制剂剂减减少少一一半半或或有有所所减减少少，且能显著增加患者的顺应性的制剂且能显著增加患者的顺应性的制剂”。控控释释制制剂剂（ControlledControlledrelease release dosage dosage formform）：中中国国药药典典20052005年年版版：“控控释释制制剂剂系系指指在在规规定定释释放放介介质质中中，按按要要求求缓缓慢慢地地恒恒速速或或接接近近恒恒速速释释放放药药物物，其其与与相相应应的的普普通通制制剂剂比比较较，给给药药频频率率比比普普通通制制剂剂减减少少一一半半或或有有所所减减少少，血血药药浓浓度度比比缓缓释释制制剂剂更更加加平平稳稳，且且能能显显著著增加患者的顺应性的制剂增加患者的顺应性的制剂”。长长效效制制剂剂（ProlongedProlongedreleaserelease）及及持持续续释释放放（ExtendedExtendedreleaserelease）并并无无严严格格区区别别，可可以以互互换使用。换使用。肠肠溶溶制制剂剂（Enteric Enteric coated coated productsproducts）：中中国国药药典典20002000年年版版：“肠肠溶溶制制剂剂系系指指口口服服药药物物在在规规定定的的酸酸性性介介质质中中，不不释释放放或或几几乎乎不不释释放放，而而在在缓缓冲冲液液中中大大部部分分或或全全部部释释放放的的制制剂剂”。肠肠溶溶制制剂剂是是迟迟释释（DelayedDelayedreleaserelease）制制剂剂的的一一种种类类型型，还还包括结肠定位制剂和脉冲制剂等。包括结肠定位制剂和脉冲制剂等。实实际际上上，国国内内外外一一般般文文献献中中，此此类类词词语语没没有有严严格格统统一一，往往往往还还与与其其它它一一些些词词语语相相串串用用，如如extended extended release,release,timed-release,timed-release,slow-slow-releaserelease等等（二）缓释、控释制剂的特点（二）缓释、控释制剂的特点对对半半衰衰期期短短或或需需频频繁繁给给药药的的药药物物，可可以以减减少少服服药药次数，提高病人顺应性，使用方便。次数，提高病人顺应性，使用方便。使使血血液液浓浓度度平平稳稳，避避免免峰峰谷谷现现象象，有有利利于于降降低低药药物的毒副作用。物的毒副作用。可可减减少少用用药药的的总总剂剂量量，因因此此可可用用最最小小剂剂量量达达到到最最大药效。大药效。缓缓控控释释制制剂剂虽虽有有上上述述重重要要特特点点，但但也也存存在在着着一一些些问问题题如如在在临临床床使使用用中中剂剂量量调调整整、给给药药方方案案调调节节缺缺乏乏灵灵活活性性、较普通制剂昂贵等。较普通制剂昂贵等。药物在释放系统中的行为和状态。药物及其释放系统在体内的行为和状态。二、设计缓控释制剂时应考虑的问题二、设计缓控释制剂时应考虑的问题（一）药物物理化学性质的影响1.水溶性 药物在吸收部位必须以溶液状态存在，才能被吸收进入到体液中,如果药物在胃肠道的转运时间内没有完全溶解或在吸收部位的溶解度有限,则会影响其吸收与生物利用度,虽然降低药物溶解度可得到长效的结果，但这可能引起不恒定和不完全的吸收。（0.1mg/ml）对于水难溶性药物，最好不选择以膜扩散控制为机制的释放系统,此类药物可选择骨架结构的释放系统。如果以高分子材料包衣作为控制释放时，则药物的溶解速度必须加以考虑。2.油水分配系数和分子大小药物进入体内后需转运通过各种生物膜以达到靶区。如果药物具有很高的油水分配系数（油溶性），则易于进入生物膜，但不能继续转运，如果有较低的油水分配系数则不能穿透生物膜。保持恰当的油水分配系数可得到理想的穿透量（生物膜、控速膜）。分子大小影响药物的扩散性能分子大小影响着药物的扩散性能，可用下式描述分子大小对药物扩散性能的影响。logDSvlogVKvSmlgMKM式中,D-扩散系数；M-分子量；V-分子体积；Sm和KM-与介质有关的常数。一般情况下分子量为 150400，在柔性聚合物中，其扩散系数为10-8cm2sec-1。3.药物稳定性设计缓控释制剂时，必须考虑药物在各种物理化学环境中的稳定性，对于一些在胃肠道中稳定性较差的药物，如制备成口服缓控释制剂时，则会大大降低其生物利用度，此时可考虑选择其它给药途径。4.药物的蛋白结合许多药物能和血浆蛋白形成结合物，这种结合可影响药物的作用时间，药物血浆蛋白结合物象药物贮库一样，可产生长效作用。高血浆蛋白结合率的药物能产生长效作用，但有些药物如季铵盐类能和胃肠道的粘蛋白结合，如果这种结合能作为药物贮库，则有利于长效和吸收；如果这种结合不能做为药物贮库，且继续向胃肠道下部转移，则可影响药物的吸收。（二）药物生物药剂学性质的影响药物的每一项生物药剂学参数对缓控释制剂的设计都是至关重要的，如果没有对药物多剂量给药后吸收、分布、代谢和消除(ADME)特性的全面了解，设计缓控释制剂几乎是不可能的。1.吸 收为了维持恒定的血液和组织中药物的水平，药物必须从剂型中均匀释放，并被均匀地吸收，理想的状况应是释放的药物完全被吸收，通常情况下，在缓控释制剂中，药物吸收的限速过程应是药物从剂型中的释放速度而不是药物吸收的速度。2.分 布药物分布是药物消除动力学的重要环节，而在药物分布中一个重要环节是药物和组织及血浆蛋白的结合。通常情况下，结合型药物不能穿过生物膜，而且认为是无活性的，但结合的药物因能缓缓分解出游离药物，故具有长效的性质。3.代 谢药物代谢可在各种组织部位进行，但代谢最活跃的部位为肝脏，为了得到理想的生物利用度，药物的代谢部位及途径为给药部位的选择提供了依据。4.药物的作用时间 药物的半衰期和药物的作用时间，是设计缓控释制剂必须考虑的因素。大多数药物的消除半衰期（t1/2）在120hr的范围内，而对半衰期较短的药物来说，使用普通制剂需频繁给药以减小血药水平的波动，对于这类药物设计成缓控释制剂是最理想的，目前，设计成缓控释制剂最短的半衰期尚无规定，但t1/2 小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。5.不良反应有些药物的副作用发生率和体内血药浓度有关，理论上可通过控制药物的血药水平来降低副作用发生率，因而缓控释制剂是解决此类问题的主要方法之一。如将马来酸扑尔敏分散在多孔性骨架材料中，可有效降低其嗜睡副作用。6.安全范围 精确描述药物安全性的较好的方法是将治疗指数和有效及安全血药浓度范围结合起来。这种方法对治疗浓度范围窄的药物来说十分有用。对于治疗浓度范围窄的药物来说，设计缓控释制剂时剂型中药物释放一定要保证精确控制，但还要考虑许多其它因素,如病人的个体差异，多剂量给药时药物的蓄积等。三、缓控释制剂释药原理和方法口服给药是最常用、最方便的给药剂型，事实上口服缓控释制剂也是目前为止研究最多的给药系统之一，研究内容涉及到与缓控释系统有关的生理学，药物性质及评价方法。将固体药物、液体药物或药物混悬于液体中与高分子材料混合填装于有通透性但不溶性胶囊中，或在胶囊外包上控释衣膜，通过囊壁或控释膜扩散控制药物释放。将药物颗粒均匀分散于生物可降解性或非生物可降解性固体骨架中，通过药物扩散或骨架溶蚀或二者共存来控制药物释放。将药物均匀分散于水凝胶型骨架材料中，这种材料遇水后形成自表面至中心（surface to center）的溶胀，药物自溶胀层中扩散释放，达到控制释放速度的目的。渗透泵技术，利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。剂型包衣时带有一部分密度远小于胃肠液的辅料和空间，使产品在胃液中漂浮较长时间，以达到缓慢释放药物。剂型中含有生物粘附高分子材料，进入胃肠道后粘附并覆盖于胃肠道表面，延长药物在胃肠道的停留时间，达到长效的目的。（一）控制溶解速度来控制药物释放 1.可溶性包衣厚度控制药物释放速度2.骨架溶蚀控制药物释放速度1.可溶性包衣厚度控制药物释放速度用缓慢溶解的材料将颗粒包衣，然后将包衣颗粒直接压片或装胶囊即得。由于衣层的溶解速度与其衣层厚度及水溶性有关，因此采用不同包衣厚度的颗粒填装于胶囊中，达到缓释效果。通常的做法是将1/41/3的未包衣药物粒子做为初期释放的速释部分，而其余的3/42/3的粒子可分组包成各种不同厚度衣层的粒子，以达到在整个时间段内理想的释放效果。2.骨架溶蚀控制药物释放速度将药物和脂肪.蜡类等难溶性高分子材料（载体）压制成骨架片，药物的释放速度受基质溶蚀的速度控制。溶蚀骨架装置一个最大的不足之处是药物的释放速度随时间使其释药速度持续下降。这主要是由于扩散前沿的移动和片剂面积有所减小的缘故。（二）控制扩散过程控制药物释放贮库型贮库型骨架型骨架型1.贮库型（reservoir devices）在这类系统中，用水不溶性聚合物材料包裹含药核芯周围，释放时，药物先进入聚合物衣膜中，然后扩散进入周围介质中，下图表示贮库型控释制剂中药物的释放，药物穿过聚合物衣膜时顺浓度下降的方向扩散。其释放速度符Ficks第一定律。难溶性衣膜扩散控制药物释放原料药0.164mm羟丙基纤维素-聚醋酸乙烯酯复合膜（8：2）0.204mm羟丙基纤维素-聚醋酸乙烯酯复合膜（6：4）0.244mm羟丙基纤维素-聚醋酸乙烯酯复合膜（6：4）水杨酸膜贮库制剂体外释放曲线图获得恒定药物释放的一些关键因素(1)包衣层中聚合物与致孔剂的比例：有人研究了数种药物从含有不同量聚乙二醇的乙基纤维素薄膜的释放情况。在固定药物浓度，增加薄膜中聚乙二醇的含量，则药物释放速率均有所增加。因为这类致孔剂很快被介质所溶解，形成较大的孔道，随着孔道的增加，外部溶剂很容易扩散穿过控释膜，加速了药物的释放。因而通过选择合适的混合聚合物膜中致孔材料，有可能达到恒速释放。(2)膜的厚度：一般情况下药物从不溶性薄膜中释放速度随膜厚度增加而减小。膜厚度与药物释放之间关系(3)硬度硬度增加，药物释放明显延缓，如下图所示。在此类制剂中扩散控制和溶解控制同时存在，但只要包衣材料选择适当，扩散控制会占主导地位。不同硬度微囊片药物的释放 2.骨架型在此类释药系统中，固态药物分散在不溶性骨架材料中，见下图，药物的释放速度取决于药物在骨架材料中的扩散速度而不是固体药物的溶解速度。Higuchi给出了描述这类多孔道骨架系统中药物释放的模型。不溶性骨架中药物的扩散释放药物释放的模型=DT（2ACs）Cst 1/2 式中，单位面积药物的释放量，mg/cm2；D药物在释放介质中的扩散系数，cm2/s；骨架材料孔隙率；T骨架的曲折因子（Tortuosity of the matrix）；Cs药物在释放介质中的溶解度，mg/cm3；A药物在片剂骨架中单位体积的药量，mg/cm3。假设：药物释放期内药物释放保持稳态；ACs，即总有剩余的溶质存在；充分的漏槽条件；药物颗粒远小于制剂的体积；扩散系数保持恒定；药物和骨架材料无相互作用。实际的数据处理时上式通常可简化为下式：=K t1/2 调整下列参数来改变药物的释放特性 药物在骨架材料中的原始浓度；药物的溶解度；孔隙率；曲折因子；组成骨架的高分子材料系统。（三）扩散过程和溶解过程同时控制药物释放这类系统的典型特征为药核被含有部分可溶性致孔材料的不溶性薄膜所包裹，膜中可溶性材料的溶解为核芯中药物的扩散提供通道；药物从这类缓释系统中的释放可用下式来描述：释放速度dm/dt=AD（C1C2）/L式中，A表面积；D扩散系数；L扩散路径长度；C1药核中已溶解的药物的浓度；C2释放介质中药物的浓度。包衣膜中可溶性高分子材料部分是控制药物释放的关键部分，这种系统对KCl可提供零级释放，同时可减轻药物对胃肠道的刺激。部分膜控的药物释放示意图（四）离子交换树脂型缓控释制剂（四）离子交换树脂型缓控释制剂（Ion-Ion-exchange resinsexchange resins）离子交换技术一直被用于分析领域和蛋白质技术，但它应用于药物控制释放系统却颇具吸引力，因为理论上，含有药物的离子交换树脂其药物释放仅与环境中的离子有关，而与其它因素无关，如酶、pH值等。这类系统中药物的释放需要有一定浓度的离子存在，故对皮下和肌肉注射这种方法较为适合。因为这些部位的离子浓度是恒定的。胃肠道中的离子浓度受食物、饮水量等其它内容物的影响，故相对恒定性较差，但口服系统仍然可用这种技术控制药物释放。交换及扩散过程可用下式表示：（五）非pH依赖型控释制剂（pH-independent formulation）胃肠道的环境较其它给药途径复杂，相对较短的滞留时间也限制了胃肠道长效制剂的应用和研制。同时整个胃肠道多变的化学环境也使剂型的设计变得更为复杂。事实上药物在胃肠道吸收时要遭遇一系列pH值变化，从口腔的pH 7，到胃部pH 14，再到小肠中pH 57，由于大多数药物均为弱酸或弱碱，因此其在一般缓释制剂配方中的释放均为pH值依赖型。（六）渗透泵型控释制剂 此类释药体系以渗透压为释药动力，可产生恒速释药，这类系统的制造系通过将含有药物或药物与渗透压活性盐类混合物的核心用半透性材料包衣，其释药小孔可采用激光或高速机械钻来获得。理想的释药小孔大小计算式As（LV/t）或（8）（/P）1/2 As释药小孔的截面积,m2；V/t单位时间释放的体积l/h；L释药小孔的直径,m，3.14，粘度,mPa s，即从片内向外释放液体的粘度；P压力差,MPa。当渗透泵装置为多个释药小孔时则As为所有释药小孔的总面积。原始的单元渗透泵示意图 进入含有药物的贮库内部的水dv/dtdv/dt(AK/h)(一P)式中，A面积cm2；K膜的穿透系数cm/s；h 膜 厚 度 m；P 静 压 力 差（Hydrostatic pressure）MPa；渗透压差MPa。药物的释放速度药物的释放速度dM/dt=dV/dt Cs理论上这种给药系统中药物的释放速度为零级，直至渗透压物质浓度低于其饱和浓度。在渗透泵型制剂中，包衣材料所形成的包衣膜为刚性膜而非溶胀性，药物不能穿透膜，但胃肠中液体（水）可穿透。改进型渗透泵装置（七）改变密度的缓控释制剂（altered density formulation）胃肠道转运时间个体之间差异很大，其范围为862h，但对于大多数人来说胃肠道的转运时间不超过24hr，影响胃肠道转运时间的主要因素为释药系统的物理性质和胃肠道内的食物。人们希望释药系统在吸收部位停留足够长时间，使绝大多数药物释放并吸收，为达此目的可采用多种方法，一种方法是采用生物粘附高分子材料，将释药系统粘附在胃肠道壁的表面。另一种方法是采用高密度或低密度的释药小丸来改变释药系统的密度。高密度方法：这种方法中释药小丸的密度至少应超过胃内容物达到1.4。这种制剂的制造方法系将药物包于含有密度较大的核心材料上或将药物与惰性质重的材料,如硫酸钠、氧化铁、铁粉和氧化锌等混合，制成重质小丸，然后包上一层控释薄膜。低密度法用密度低于胃液的释药系统可使其在胃中停留长时间，并释放药物。常用的低密度载体为 HPMC、脂肪酸类等。以上方法可制成漂浮型胶囊或片剂（buoyant tablets or capsules），漂浮型片剂的制备可将药物、辅料和约含2075（W/W）的亲水性胶体物质，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素等进行简单混合制粒，并将此颗粒压制成硬度为56kg的片剂，当片剂和胃液接触时在表面形成一层水性凝胶屏障层，同时保持其整体密度小于1.0。这种低密度的片剂在胃中不能长久停留，除非胃中有大量的水，因此此类释药系统需要服用者每隔1小时饮用一杯水，而这种要求在通常情况下很难被接受。简单胃漂浮片示意图 改进后双层片剂漂浮型片剂经优化改进后制成双层片剂，即一层含有速释层（immediate release layer），和另一层缓释层（sustained release layer），此释药系统进入体内后速释层迅速将药物释放后，缓释层即形成水性凝胶，并保持其密度小于1，较长时间滞留于胃内。带有漂浮室的胃漂浮制剂 四、口服缓控释制剂的体外释放度评价四、口服缓控释制剂的体外释放度评价 根据前述口服缓控释制剂的概念及有关目的，在研制开发缓控释制剂时，首先对制剂的体外释药情况进行评价，其目的是采用体外实验估计体内释药及吸收情况。1.溶剂的选择首选水、0.1mol/L的盐酸溶液和不同pH值的缓冲盐等水性介质为溶出介质。药物为水难溶性，则首先采用水性介质中加入用适量表面活性剂，以满足药物在介质中的溶解度至少大于3倍于样品全溶出时介质中药物的浓度(漏槽条件)。采用水性介质加用表面活性剂仍不能满足要求则可考虑采用某些非挥发性有机溶剂的水溶液,如丙二醇水溶液等。但就表面活性剂的水溶液和有机溶剂的水溶液相比，则表面活性剂的水溶液更能反映实际情况，更易做到体外体内的相关性分析。2.溶剂pH值对释放度的影响在缓控释制剂的研制和生产过程中必须考虑不同 pH值条件下释放度的变化，因为人体整个胃肠道系统pH值的复杂多变性，故对一种缓释产品或两种缓释产品进行体外释放行为的评价时,需采用三种以上不同pH值介质，常选用的pH介质为pH1.0、pH5.4、pH6.0和pH7.4。某些缓控释产品在单一的pH值介质中可能具有相同的释放曲线，但却在体内表现出完全不同的血药浓度水平。4.取样时间及频率中国药典2000年版对口服缓控释制剂的体外释放度进行测定时取样点规定为不少于3个点，美国药典（USP）最近建议将缓控释制剂取样点确定为其给药间隔的25、50和75，如每12小时给药一次的缓释制剂则可在3小时、6小时和9小时取样测定其累积释放量。但美国药典（USP）并未对所有制剂作此规定。应该引起注意的是对于口服缓控释制剂，胃肠道的有效吸收时间为812小时。因此在开发研制新的口服缓控释制剂时，体外释放度测定往往测到812h，取样点应在初期设置多些，而在末期设置少些。5.释药机制的分析在对缓释制剂释药机制进行分析之前需作以下的假设：药物溶解于其周围的介质中是药物释放过程的第一步；在整个药物释放过程中存在着近似的稳态；药物分子在给定的介质中扩散系数不随着时间和距离而改变；药物分子从聚合物中向介质中扩散，与药物在聚合物中的溶解度（Cp）以及在介质中的溶解度（Cs）有关。美国日本德国中国在极端的生理条件下进行体外释放试验溶剂pH值1.0-4.0-6.0-7.4在尽可能多的不同条件下测定溶剂pH值1.2-4.0-6.83种pH条件下测定溶剂pH值1.2-4.0-6.8或7.4在多种pH条件下测定药物的释放度并绘制三维释放曲线图遇到难溶性药物不用有机溶剂而是加入表面活性剂至少两种搅拌强度（50-100-200rpm）至少两种搅拌强度考察溶剂中加入表面活性剂或食物成分（如脂肪）的影响遇到难溶性药物不用有机溶剂而是加入表面活性剂，溶剂体积应符合漏槽条件至少三次取样，即1h，t（50%）和t（80%）换用另一种释放方法测定（桨法、篮法互换）考察其它成份如酒、酶等的影响换用另一种释放方法测定至少取样三次，即0.52h(累积释放率约30%)，t(50%)，t(75%)美、日、德及中国对剂型体外释药考察的具体规定五、口服缓控释制剂的体内过程评价 缓控释制剂最终需要得到体内验证，能在体内达到预想的血药浓度水平，并维持恰当的时间。对口服缓控释制剂的体内并与普通制剂（immediate release dosage forms）进行比较，以确认缓控释制剂的优越性。六、体内外相关性（IVIVC）（一）整个相关（一）整个相关（二）参数相关（二）参数相关（一）整个相关（一）整个相关这种相关是指整个体外溶出、释放时间过程和整个体内时间过程之间存在相关关系，整个体外释放曲线和整个体内吸收曲线存在相关关系，这是最高水平的相关关系。当缓释制剂体外溶出或释放速率和试验条件无关时(pH值、表面活性剂、渗透压、搅拌等)，可能存在这种相关关系。体内 吸 收 曲 线 可 通 过 Wagner-Nelson法 或 Loo-Reegelman法求得。如：a：累积释放量（%）对血药浓度 b：累积释放量（%）对累积吸收量（二）参数相关（二）参数相关这种相关是指体外释放时间过程和体内时间过程的参数之间存在相关关系，这一相关的方法主要是利用统计矩分析原理，可以将体外平均溶出时间和体内平均滞留时间或体内平均溶出时间进行比较。如：a：体外平均释放时间对体内平均释放时间 b：体外平均释放时间对体内平均滞留时间 c：体外释放速度常数对体内吸收速度常数（三）单点相关（三）单点相关指某一释放时间点和某一药动学参数相关1.某一特定时间点体外释放量和体内药动学参数之间有相关性。如：a：时间t时的释放量对AUC，b：时间t时的释放量对Cmax，c：时间t时的释放量对平均滞留时间MRT2.体外释放某一百分数量所需时间(Tx%)与体内药动学参数之间有相关性。如：a：Tx%对AUC，b：Tx%对Cmax，c：Tx%对MRT3.体外释放参数(如一级溶出速度常数Kd、零级释放速度常数K0和平均释放时间MDT)与体内药动学参数之间有相关性。如：a：释放速度常数Kd或K0对Cmax或AUC b：MDT体外对Cmax或AUC第三节第三节 口服定时和定位释药系统口服定时和定位释药系统口服定时释药系统口服定时释药系统(oral chronopharmacologic drug(oral chronopharmacologic drug delivery systemsdelivery systems，择时释药系统，择时释药系统)是根据人体的生是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。亦称脉冲释药释药的一种新型给药系统。亦称脉冲释药(pulsed/pulsatile release)(pulsed/pulsatile release)、定时钟、定时钟(time clock)(time clock)、闹钟闹钟(alarm clock)(alarm clock)和时控和时控-突释系统突释系统(time(time controlled explosive system)controlled explosive system)。n1 1、渗透泵定时释药系统、渗透泵定时释药系统 n渗透泵定时释药系统是利用渗透泵技术制备的定渗透泵定时释药系统是利用渗透泵技术制备的定时释药制剂。时释药制剂。n2 2、包衣脉冲系统、包衣脉冲系统 n(1)(1)膜包衣技术膜包衣技术n(2)(2)压制包衣技术压制包衣技术 n3 3、柱塞型定时释药胶囊、柱塞型定时释药胶囊n口口服服定定位位释释药药系系统统(oral oral site-specific site-specific drug drug delivery delivery system)system)是是指指口口服服后后能能将将药药物物选选择择性性地地输输送送到到胃胃肠肠道道的的某某一一特特定定部部位位，以以速速释释或或缓缓释释,控释释放药物的剂型。控释释放药物的剂型。n根根据据药药物物在在胃胃肠肠道道的的释释药药部部位位不不同同可可分分为为胃胃定定位位释释药药系系统统，小小肠肠定定位位释释药药系系统统和和结结肠肠定定位位释释药药系系统。统。n目的：目的：n(1)(1)改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活。生理环境下失活。n如蛋白质，肽类药物制成结肠定位释药系统；如蛋白质，肽类药物制成结肠定位释药系统；n(2)(2)治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效，减治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效，减少剂量，将低全身性副作用；少剂量，将低全身性副作用；n(3)(3)改改善善缓缓释释，控控释释制制剂剂因因受受胃胃肠肠运运动动影影响响造造成的药物吸收不完全，个体差异大等现象。成的药物吸收不完全，个体差异大等现象。n1 1、胃定位释药系统、胃定位释药系统 n胃胃定定位位释释药药系系统统主主要要是是口口服服胃胃滞滞留留给给药药系系统统(oral oral stomach-retained stomach-retained drug drug delivery delivery systemsystem，OSDDS)OSDDS)，对对于于易易在在胃胃中中吸吸收收的的药药物物或或在在酸酸性性环环境境中中溶溶解解的的药药物物，在在小小肠肠上上部部吸吸收收率率高高的的药药物物和和治治疗疗胃胃，十十二二指指肠肠溃溃疡疡等等疾疾病的药物适宜制成此类制剂。病的药物适宜制成此类制剂。n具体有胃内滞留片和采用生物粘附材料制成的胃具体有胃内滞留片和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球等。粘附微球等。n阿昔洛韦胃粘附微球阿昔洛韦胃粘附微球 n 处方处方 阿昔洛韦阿昔洛韦 0.5-2.00.5-2.0g g n 卡波姆卡波姆/乙基纤维素混合物乙基纤维素混合物(1:9)3(1:9)3 g g n 无水乙醇无水乙醇 5050ml ml n 司盘司盘80 1080 10g g n 轻质液状石蜡轻质液状石蜡 400400mlmln采采用用液液中中干干燥燥法法制制得得。微微球球直直径径 300-500300-500mm，载载药药量量变变15%15%，微微球球胃胃内内滞滞留留率率58%58%，小小肠肠上上段段约约4%4%，小小肠肠中中段段约约20%20%，下下段段约约18%18%，同同时时具具缓缓释释作作用用，使胃内有效浓度维持较长时间。使胃内有效浓度维持较长时间。n2 2、口服小肠释药系统、口服小肠释药系统 n为了防止药物在胃内失活或对胃的刺激性，可为了防止药物在胃内失活或对胃的刺激性，可制成口服小肠释药系统。制成口服小肠释药系统。n此此类类释释药药系系统统口口服服后后，在在胃胃内内保保持持完完整整，进进入入小小肠肠后后，能能按按设设计计要要求求释释放放药药物物，达达到到速速释释和和缓释的目的，主要是包肠溶衣的释药系统。缓释的目的，主要是包肠溶衣的释药系统。n可根据要求，选用适宜可根据要求，选用适宜 pHpH范围溶解的聚合物。范围溶解的聚合物。也可以采用定时释药系统，通过改变释药系统也可以采用定时释药系统，通过改变释药系统的时滞的长短控制药物释放的时间和位置。的时滞的长短控制药物释放的时间和位置。n由于胃排空时间的影响，仅应用控制释药系统由于胃排空时间的影响，仅应用控制释药系统的时滞不一定完全达到小肠定位释药的目的，的时滞不一定完全达到小肠定位释药的目的，可将控制释药时间的技术和采用肠包衣技术结可将控制释药时间的技术和采用肠包衣技术结合，以保证药物只在小肠释放。合，以保证药物只在小肠释放。n3 3、口服结肠定位释药系统、口服结肠定位释药系统 n口口服服结结肠肠定定位位释释药药系系统统(简简称称 OCDDS)OCDDS)是是指指用用适适当当方方法法，使使药药物物口口服服后后避避免免在在胃胃，十十二二指指肠肠，空空肠肠和和回回肠肠前前端端释释放放药药物物，运运送送到到回回盲盲肠肠部部后后释释放放药药物物而而发发挥挥局局部部和和全全身身治治疗疗作作用用的的一一种种给给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。n近年来这种给药系统普遍受到关注，人们逐渐近年来这种给药系统普遍受到关注，人们逐渐认识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现认识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现的优势。的优势。n与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，而且酶的活性较低，因此药物的吸收增较长，而且酶的活性较低，因此药物的吸收增加，这种生理环境对结肠定位释药很有利，而加，这种生理环境对结肠定位释药很有利，而且结肠定位释药可延迟药物吸收时间，对于受且结肠定位释药可延迟药物吸收时间，对于受时间节律影响的疾病，如哮喘，高血压等有一时间节律影响的疾病，如哮喘，高血压等有一定意义。定意义。n结肠定位释药系统的优点：结肠定位释药系统的优点：n(1)(1)提高结肠局部药物浓度，提高疗效，有利于治疗结提高结肠局部药物浓度，提高疗效，有利于治疗结肠局部病变，如肠局部病变，如CrohnCrohnss病、溃疡性结肠炎、结肠癌和病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；便秘等；n(2)(2)结肠给药可避免首过效应；结肠给药可避免首过效应；n(3)(3)有利于多肽，蛋白质类大分子药物的吸收，如激素有利于多肽，蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；类药物、疫苗、生物技术类药物等；n(4)(4)固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20-3020-30h h。n因此因此OCDDSOCDDS的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次制的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次制剂的开发具有指导意义。剂的开发具有指导意义。n根据释药原理可将根据释药原理可将OCDDSOCDDS分为以下几种类型：分为以下几种类型：n(1)(1)时控型时控型OCDDSOCDDS n根根据据制制剂剂口口服服后后到到达达结结肠肠所所需需时时间间，用用适适当当方方法法制制备备具具有有一一定定时时滞滞的的时时间间控控制制型型制制剂剂，即即口口服服后后5-125-12h h开开始始释释放放药药物物，可可达达结结肠肠靶靶向向转转运运的的目的。目的。n大大多多数数此此类类 OCDDS OCDDS 由由药药物物储储库库和和外外面面包包衣衣层层或或控控制制塞塞组组成成，此此包包衣衣层层或或控控制制塞塞可可在在一一定定时时间间后后溶溶解解，溶溶蚀蚀或或破破裂裂，使使药药物物从从储储库库内内芯芯中中迅迅速释放发挥疗效。速释放发挥疗效。n(2)(2)pHpH敏感型敏感型OCDDS OCDDS n利用在结肠较高利用在结肠较高 pHpH值环境下溶解的值环境下溶解的 pHpH依赖性依赖性高分子聚合物，如聚丙烯酸树酯，醋酸纤维素高分子聚合物，如聚丙烯酸树酯，醋酸纤维素酞酸酯等，使药物在结肠部位释放发挥疗效。酞酸酯等，使药物在结肠部位释放发挥疗效。n有有时时可可能能因因为为结结肠肠病病变变或或细细菌菌作作用用，其其pHpH低低于于小小肠肠，使使药药物物在在结结肠肠不不能能充充分分释释药药，因因此此此此类类系系统统可可和和时时控控型型系系统统结结合合，以以提提高高结结肠肠定定位位释释药的效果。药的效果。n(3)(3)生物降解型生物降解型OCDDS OCDDS n结结肠肠中中细细菌菌的的含含量量要要比比胃胃和和小小肠肠中中多多得得多多，生生物物降降解解型型系系统统是是利利用用结结肠肠中中细细菌菌产产生生的的酶酶对对某某些些材材料料具具有有专专一一的的降降解解性性能能制制成成，可可分分为为材材料料降解型和前体药物型。降解型和前体药物型。n降解材料有合成的偶氮聚合物和天然的果胶、降解材料有合成的偶氮聚合物和天然的果胶、瓜尔胶、壳聚糖和瓜尔胶、壳聚糖和-淀粉等。淀粉等。n前前体体药药物物主主要要是是偶偶氮氮降降解解型型的的5-5-氨氨基基水水杨杨酸酸前前体体药药物物，如如奥奥沙沙拉拉嗪嗪(OlsalazineOlsalazine)，巴巴柳柳氮氮(BalsalazideBalsalazide)等。等。第四节第四节 靶向制剂靶向制剂靶向制剂又称靶向给药系统靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug(targeting drug systemsystem，TDS)TDS)，是借助载体、配体或抗体将药物，是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地使药物浓集定位于靶器官、靶组织、靶细胞或地使药物浓集定位于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内结构的给药系统。为第四代药物剂型，具细胞内结构的给药系统。为第四代药物剂型，具有疗效高、毒副作用小的特点，且被认为是抗癌有疗效高、毒副作用小的特点，且被认为是抗癌药的适宜剂型。药的适宜剂型。靶向制剂的分类靶向制剂的分类按给药途径分：注射用按给药途径分：注射用给药系统给药系统；口腔给药系统、直口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等；系统及眼用给药系统等；按分布水平分：一级按分布水平分：一级(器官器官)靶向、二级靶向、二级(组织组织)靶向、靶向、三级三级(细胞细胞)靶向和四级靶向和四级(亚细胞、分子亚细胞、分子)靶向；靶向；按载体分：微球，纳米球、脂质体、乳剂、复乳、大按载体分：微球，纳米球、脂质体、乳剂、复乳、大分子药物载体、前体药物等；分子药物载体、前体药物等；按靶向部位的不同按靶向部位的不同分：分：肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等靶向制剂等；按靶向制剂所具有的功能分：单功能、双功能和多功按靶向制剂所具有的功能分：单功能、双功能和多功能靶向制剂；能靶向制剂；按靶向性原动力（靶向方法）分：被动靶向、主动靶按靶向性原动力（靶向方法）分：被动靶向、主动靶向和物理靶向等。向和物理靶向等。(1)(1)被动靶向制剂被动靶向制剂(passive tageting(passive tageting preparations)preparations)被动靶向制剂是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，被动靶向制剂是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细血交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬巨噬细胞系统的巨噬细胞细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的尤其是肝的KupfferKupffer细胞细胞)摄取，摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。乳剂：乳剂：乳滴经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，乳滴经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。性。脂质体：脂质体：利用利用巨噬细胞吞噬；巨噬细胞吞噬；血流动力学；血流动力学；病病变组织对脂质体的亲和性；变组织对脂质体的亲和性；病变组织的通透性等机病变组织的通透性等机理实现。理实现。微囊与微球：微囊与微球：主要主要控制粒径，控制粒径，通过动脉栓塞和利用毛通过动脉栓塞和利用毛细血管床的机械滤过或巨噬细胞的吞噬达到目的。细血管床的机械滤过或巨噬细胞的吞噬达到目的。纳米粒：纳米粒：提高对肿瘤细胞的选择性；提高对肿瘤细胞的选择性；降低对正常降低对正常组织，如心肌的毒性；组织，