食品毒理学马良精.ppt

食品毒理学马良第1页，本讲稿共49页 毒性作用毒性作用是毒物与生物是毒物与生物(人或动物人或动物)机体相互作机体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响：四个方面的影响：化学物因素化学物因素 毒物与机体所处的环境条件毒物与机体所处的环境条件 机体因素机体因素 化学物的联合作用化学物的联合作用第2页，本讲稿共49页第一节第一节 化学物因素化学物因素第3页，本讲稿共49页一、化学结构一、化学结构化合物的化学结构化合物的化学结构化合物的理化性质化合物的理化性质化合物的化学活性化合物的化学活性化合物的化合物的生物活性生物活性第4页，本讲稿共49页取代基的影响取代基的影响异构体和立体构型异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性与营养物和内源性物质的相似性 化学结构化学结构第5页，本讲稿共49页HHHHHHCH3麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能例11 1、取代基的影响、取代基的影响第6页，本讲稿共49页HHHHHHNH2麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能例21 1、取代基的影响、取代基的影响第7页，本讲稿共49页1 1、取代基的影响、取代基的影响例例3 3 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大.CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 邻位邻位 间位，分子对称的间位，分子对称的 不对称的不对称的。第9页，本讲稿共49页3 3、同系物的碳原子数和结构的影响、同系物的碳原子数和结构的影响：烷、醇、酮等碳氢化合物：烷、醇、酮等碳氢化合物：1 1）碳原子愈多）碳原子愈多毒性愈大毒性愈大(甲醇与甲醛除外甲醇与甲醛除外)；2 2）碳原子数超过一定限度时碳原子数超过一定限度时(一般为一般为7 79 9个个)，毒性反，毒性反而下降。而下降。如戊烷己烷庚烷，但辛烷毒性迅速减如戊烷己烷庚烷，但辛烷毒性迅速减低低第10页，本讲稿共49页4 4、分子饱和度、分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如毒性：乙烷如毒性：乙烷 乙烯乙烯 10m 10m颗粒在上呼吸道被阻，颗粒在上呼吸道被阻，5m 5m以下的颗粒可达呼吸道深部，以下的颗粒可达呼吸道深部，0.5m 0.5m的颗粒易经呼吸道再排出，的颗粒易经呼吸道再排出，0.1m 腹腔注射腹腔注射 肌肉注射肌肉注射 经口经口 经皮经皮 第21页，本讲稿共49页第22页，本讲稿共49页第二节第二节 机体因素机体因素 物种间遗传学差异物种间遗传学差异个体遗传学差异个体遗传学差异机体的其它因素机体的其它因素第23页，本讲稿共49页一、物种间遗传学差异：一、物种间遗传学差异：1.1.解剖、生理的差异：解剖、生理的差异：不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。代谢过程均有差异。例如肝脏分叶，狗为例如肝脏分叶，狗为7 7叶，兔叶，兔5 5叶，大鼠叶，大鼠6 6叶，小鼠叶，小鼠4 4叶，且大叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为发情；体细胞染色体的数目狗为7878条，兔条，兔4444条，大鼠条，大鼠4242条，条，小鼠小鼠4040条，人条，人4646条。各种动物的脉率随体重增加而降低。此条。各种动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1 1，则小鼠为，则小鼠为2020，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。小鼠对毒物更敏感。第24页，本讲稿共49页2.2.代谢的差异：代谢的差异：影响化学物毒性的主要因素影响化学物毒性的主要因素 包括量和质的差异包括量和质的差异 量量的的差差异异意意味味着着占占优优势势的的代代谢谢途途径径不不同同，可可导导致致毒毒性性反反应应的的不不同同。如如小小鼠鼠每每克克肝肝脏脏的的细细胞胞色色素素氧氧化化酶酶活活性性为为141141活活性性单单位位，大大鼠鼠为为8484，兔兔为为2222。苯苯胺胺在在猪猪、狗狗体体内内转转化化为为毒毒性性较较强强的的邻邻氨氨基基苯苯酚酚，在在兔兔体体内内则则生生成成毒毒性性较较低低的的对对氨氨基基苯苯酚酚；萘萘胺胺在在人人体体内内经经N N羟羟化化可可诱诱发发膀膀胱胱癌癌，而而豚豚鼠鼠肝肝脏脏内内不不能能将将其其N-N-羟羟化化，因而不诱发肿瘤。因而不诱发肿瘤。代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。物敏感。第25页，本讲稿共49页二、个体间遗传学差异：二、个体间遗传学差异：1.1.代谢酶的多态性代谢酶的多态性Q相酶相酶 1 1氧化代谢酶氧化代谢酶 (细胞色素细胞色素P-450)P-450)2 2酯酶酯酶 3.3.环氧水化酶环氧水化酶Q相酶相酶 1 1谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶(GST)(GST)2 2其它其它相酶：相酶：硫转移酶硫转移酶(ST)(ST)、甲基转移酶、甲基转移酶(MT)(MT)、乙酰基转移酶乙酰基转移酶(NAT)(NAT)第26页，本讲稿共49页 2.2.修复功能的个体差异：修复功能的个体差异：机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。恢复。修复过程中各种修复酶亦可能出现多态性，使修复修复过程中各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。功能出现明显个体差异。第27页，本讲稿共49页3.3.受体与毒作用的敏感性受体与毒作用的敏感性 蛋蛋白白质质对对于于各各种种外外源源化化学学物物包包括括毒毒物物的的辨辨认认、结结合合有有高高度度的的特特异异性性与与敏敏感感性性，会会影影响响到到外外源源化化学学物物的的生物活性。生物活性。高高等等生生物物体体内内还还有有一一类类重重要要蛋蛋白白质质就就是是受受体体蛋蛋白白，是是毒毒作作用用的的靶靶分分子子，不不同同毒毒物物作作用用于于不不同同受受体体上上。受受体体本本身身可可产产生生变变异异，它它在在细细胞胞表表面面上上分分布布的的数数量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异。量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异。第28页，本讲稿共49页三、宿主其它因素三、宿主其它因素(一)健康状况(二)年龄 (三三)性别性别 (四四)生活方式生活方式年龄年龄年龄年龄毒毒毒毒作作作作用用用用代谢后毒代谢后毒性减弱性减弱代谢后毒代谢后毒性增强性增强酶活性酶活性幼年幼年成年成年老年老年第29页，本讲稿共49页(五五)营养条件营养条件 蛋白质良好的蛋白质营养状况，可提高机体对毒物的蛋白质良好的蛋白质营养状况，可提高机体对毒物的耐受能力，也可调节肝微粒体酶活性至最佳状态，增耐受能力，也可调节肝微粒体酶活性至最佳状态，增强机体解毒能力强机体解毒能力;脂肪膳食中脂肪能增加脂溶性毒物在肠道吸收和体内蓄积脂肪膳食中脂肪能增加脂溶性毒物在肠道吸收和体内蓄积;磷脂作为肝内质网生物膜的重要成分，适量的补充有助磷脂作为肝内质网生物膜的重要成分，适量的补充有助于提高混合功能氧化酶于提高混合功能氧化酶(MFO)(MFO)的活性，加速生物转化及毒的活性，加速生物转化及毒物排出物排出;第30页，本讲稿共49页糖类的生物氧化能快速地提供能量，并糖类的生物氧化能快速地提供能量，并供给结合反应所需的葡萄糖醛酸。增加供给结合反应所需的葡萄糖醛酸。增加膳食中碳水化合物的供给量，可以提高膳食中碳水化合物的供给量，可以提高机体对苯、卤代烃类和磷等毒物的抵抗机体对苯、卤代烃类和磷等毒物的抵抗力。糖原的减少对肝脏解毒功能有不良力。糖原的减少对肝脏解毒功能有不良影响。饥饿引起肝糖原减少，加剧四氯影响。饥饿引起肝糖原减少，加剧四氯化碳、三氯甲烷的毒性。化碳、三氯甲烷的毒性。第31页，本讲稿共49页（六）动物笼养形式（六）动物笼养形式动动物物笼笼的的形形式式、每每笼笼装装的的动动物物数数、垫垫笼笼的的草草和和其其它它因因素素也也能能影影响响某某些些化学物质的毒性。化学物质的毒性。第32页，本讲稿共49页第三节第三节 环境因素环境因素 气象条件气象条件 季节或昼夜节律季节或昼夜节律 第33页，本讲稿共49页一、气象条件一、气象条件（一）温（一）温 度：度：温度温度机体新陈代谢机体新陈代谢（血液循环（血液循环、呼吸、呼吸、吸收速度、吸收速度）汗量汗量NaClNaCl排出排出，胃液分泌，胃液分泌，胃酸，胃酸，影响胃肠吸收，影响胃肠吸收汗量汗量造成尿量造成尿量经肾随尿液排泄的毒物在体内滞留时间经肾随尿液排泄的毒物在体内滞留时间第34页，本讲稿共49页（二）气湿：（二）气湿：高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。（三）气压（三）气压 （四）日光（四）日光 第35页，本讲稿共49页二、季节或昼夜节律二、季节或昼夜节律 不同种属的昼夜、季节节律种属试 剂给药时间毒作用表现小鼠 苯巴比妥2:00 Pm 睡眠时间最长2:00 Am 睡眠时间最短人 水杨酸8:00 Am排出速度慢，体内停留时间长8:00 Pm排出速度快，体内停留时间短大鼠苯巴比妥钠春 季 睡眠时间最长秋 季 睡眠时间最短第36页，本讲稿共49页第四节第四节 化学物的联合作用化学物的联合作用 （joint action joint action）两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交交互毒性互毒性作用作用。有五种类型：有五种类型：&相加作用相加作用(additive effect)(additive effect)&独立作用独立作用(independent effect)(independent effect)&协同作用协同作用(synergistic effect)(synergistic effect)&加强作用（加强作用（potentiationpotentiation）&拮抗作用拮抗作用(antagonistic effect)(antagonistic effect)第37页，本讲稿共49页相加作用相加作用(additive effect)指多种化学物指多种化学物同时存在同时存在时的毒效应为各化学物时的毒效应为各化学物分别作用分别作用时毒效应的时毒效应的总和总和。例：例：甲拌磷甲拌磷与与乙酰甲胺磷乙酰甲胺磷 谷硫磷谷硫磷与与苯硫磷苯硫磷 谷硫磷谷硫磷与与敌百虫敌百虫 丙烯腈丙烯腈与与氰氢酸的联合作用氰氢酸的联合作用 第38页，本讲稿共49页化学物化学物A效应效应效应效应B B化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶器器官官第39页，本讲稿共49页独立作用独立作用 (independent effect)(independent effect)由由于于不不同同性性质质的的毒毒物物有有不不同同的的作作用用部部位位、不不同同的的靶靶子子，而而这这些些部部位位与与靶靶子子之之间间在在功功能能关关系系上上不不密密切切，因因而而出现各自不同的毒效应。出现各自不同的毒效应。第40页，本讲稿共49页化学物化学物A效应效应效应效应B B化化学学物物B效效效效应应应应A A靶靶B靶靶A第41页，本讲稿共49页协同作用协同作用 (synergistic effect)(synergistic effect)多种化学物多种化学物同时存在同时存在时的毒效应时的毒效应超过超过各单个化学物各单个化学物分分别作用别作用时毒物效应的总和。时毒物效应的总和。其中某一成分能促使机体对其他其中某一成分能促使机体对其他成分的吸收加强、降解受阻、排成分的吸收加强、降解受阻、排泄延缓、蓄积增多或产生高毒代泄延缓、蓄积增多或产生高毒代谢产物等，从而使毒性增强。谢产物等，从而使毒性增强。第42页，本讲稿共49页化学物化学物化学物化学物A A效应效应效应效应B B化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶器器官官化化化化学学学学物物物物C C C C效效应应C马拉硫磷和苯硫磷的联合作用马拉硫磷和苯硫磷的联合作用-协同（增强）：协同（增强）：因为苯硫磷能抑制肝脏中降解马拉硫磷的酯酶，因为苯硫磷能抑制肝脏中降解马拉硫磷的酯酶，使马拉硫磷的降解受阻，毒性增强。使马拉硫磷的降解受阻，毒性增强。第43页，本讲稿共49页加强作用加强作用 （potentiation effectpotentiation effect）指指一一种种化化学学物物对对某某器器官官或或系系统统并并无无毒毒性性，但但与与另另一一种种化化学学物物同同时时或或先先后后暴暴露露时时使使其其毒毒性性效效应应增增强强，称称为为加强作用。（也属于协同作用）加强作用。（也属于协同作用）第44页，本讲稿共49页拮抗作用拮抗作用 (antagonistic effect)(antagonistic effect)多种化学物多种化学物同时存在同时存在时的毒效应时的毒效应低于低于各化合物各化合物分分别作用别作用时毒效应的总和时毒效应的总和。亚硝酸盐和氰化物的联合作用亚硝酸盐和氰化物的联合作用 第45页，本讲稿共49页化学物化学物化学物化学物A A效应效应效应效应B B化化化化学学学学物物物物B B效效效效应应应应A A靶靶器器官官效效应应C第46页，本讲稿共49页在消化道可拮抗镉、铅、汞、铜等的吸收。在消化道可拮抗镉、铅、汞、铜等的吸收。在体内可恢复被铅等损害的一些酶的活性。在体内可恢复被铅等损害的一些酶的活性。锌能诱导肝脏合成金属硫蛋白，后者能结合镉、汞等毒物，使之暂时隔锌能诱导肝脏合成金属硫蛋白，后者能结合镉、汞等毒物，使之暂时隔离封闭，减少其毒性。离封闭，减少其毒性。锌可使还原型谷胱甘肽生成增多，升高谷胱甘肽过氧化物酶锌可使还原型谷胱甘肽生成增多，升高谷胱甘肽过氧化物酶(GSH(GSHPx)Px)和谷胱甘肽转硫酶的活性。和谷胱甘肽转硫酶的活性。因此锌具有抗氧化能力，保护机体不受或少受自由基的攻击。因此锌具有抗氧化能力，保护机体不受或少受自由基的攻击。锌能提高机体免疫功能，而许多毒物的致病机理之一就是损害锌能提高机体免疫功能，而许多毒物的致病机理之一就是损害机体的免疫功能。故锌能提高抗毒能力。机体的免疫功能。故锌能提高抗毒能力。锌对金属毒物有直接、间接的拮抗作用锌对金属毒物有直接、间接的拮抗作用第47页，本讲稿共49页 一些一些物理因素与化学毒物物理因素与化学毒物共同作用于机体时共同作用于机体时 可影响化学物的毒性可影响化学物的毒性例如例如 温度温度在在3030以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增强。以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增强。紫外线紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力降低，而最照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力降低，而最适剂量的紫外线照射，可提高机体对六氯苯的耐受性。适剂量的紫外线照射，可提高机体对六氯苯的耐受性。噪噪声声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。一能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。一些能引起代谢低下、体温下降的毒物，在低温条件下毒些能引起代谢低下、体温下降的毒物，在低温条件下毒性作用增加。性作用增加。第48页，本讲稿共49页思考题思考题熟悉影响毒性作用的四大因素！熟悉影响毒性作用的四大因素！联合作用主要包括哪些？联合作用主要包括哪些？化学物如何影响毒性作用？化学物如何影响毒性作用？哪些环境因素会影响毒性作用？哪些环境因素会影响毒性作用？主要有哪些机体因素影响毒性作用？主要有哪些机体因素影响毒性作用？第49页，本讲稿共49页