中药安全性评价精选课件.ppt

关于中药安全性评价第一页，本课件共有81页 对中药安全性的基本认识对中药安全性的基本认识(1)(1)凡是药品都有毒，中药亦不例外，凡是药品都有毒，中药亦不例外，“中药安全无中药安全无毒毒”的提法是不科学的。的提法是不科学的。(2)(2)中药与西药相比，相对安全，低毒。对某些中药中药与西药相比，相对安全，低毒。对某些中药用之不当而产生的毒副反应，大惊小怪，借题发用之不当而产生的毒副反应，大惊小怪，借题发挥，禁用中药，也是不对的。挥，禁用中药，也是不对的。第二页，本课件共有81页2 2 中药毒副作用及不良反应有上升趋势中药毒副作用及不良反应有上升趋势（1 1）中药）中药使用范围扩大使用范围扩大，人群增加，发生机率，人群增加，发生机率增大。增大。（2 2）中药制剂增多中药制剂增多，经提取精制后，有效成分，经提取精制后，有效成分及有毒成分均浓集，疗效提高，毒性亦增及有毒成分均浓集，疗效提高，毒性亦增强。强。（3 3）认识提高，诊断水平提高，）认识提高，诊断水平提高，检出率提高检出率提高。（4 4）假冒伪劣产品，）假冒伪劣产品，不合理用药不合理用药，盲目用药，盲目用药，长期、大量用药增多。长期、大量用药增多。第三页，本课件共有81页（5 5）误导宣传：）误导宣传：“安全无毒安全无毒”，忽视不良反，忽视不良反应，缺乏警惕。应，缺乏警惕。（6 6）中药安全性的研究、监测，管理不够。）中药安全性的研究、监测，管理不够。中药毒理学尚未引起应有的重视，未形成中药毒理学尚未引起应有的重视，未形成一门科学，亦未达到一门科学，亦未达到GLPGLP要求。要求。（7 7）商业行为的干扰，药品说明书上回避毒）商业行为的干扰，药品说明书上回避毒副反应，禁忌症及警示性内容。副反应，禁忌症及警示性内容。以上原因导致中药不良反应有上升趋势。以上原因导致中药不良反应有上升趋势。第四页，本课件共有81页3 3 中药毒副作用及不良反应的特殊性中药毒副作用及不良反应的特殊性 中药、西药都是治病救人的武器，在很多方面是中药、西药都是治病救人的武器，在很多方面是相同的。但中药又有一些特殊性，与西药不完全相相同的。但中药又有一些特殊性，与西药不完全相同。同。（1 1）西药多为化学纯品，作用强，毒性亦强，中药）西药多为化学纯品，作用强，毒性亦强，中药多为多为复方粗制剂复方粗制剂，作用缓和，毒性较弱。，作用缓和，毒性较弱。（2 2）西药成分单一，中毒作用及靶器官亦专一，中）西药成分单一，中毒作用及靶器官亦专一，中药常为药常为多味药多味药，多成分，中毒作用复杂，靶器官不专一，多成分，中毒作用复杂，靶器官不专一，常为多器官受损。常为多器官受损。第五页，本课件共有81页（3 3）中药复方中药复方：不合理药物配伍可产生增毒作用，：不合理药物配伍可产生增毒作用，可产生新的有害物质，甚至数种无毒药物配伍不可产生新的有害物质，甚至数种无毒药物配伍不当，也可产生有害物质出现不良反应。当，也可产生有害物质出现不良反应。（4 4）中西药并用中西药并用：配伍不当，也可产生有害物质：配伍不当，也可产生有害物质及增毒作用。及增毒作用。（5 5）中药）中药成分复杂成分复杂，有些成分的潜在毒性，尚无，有些成分的潜在毒性，尚无充分了解，缺乏警惕，可出现意想不到的不良反充分了解，缺乏警惕，可出现意想不到的不良反应。应。第六页，本课件共有81页（6 6）中药材）中药材同名异物，同物异名同名异物，同物异名，不同品种产地，不同，不同品种产地，不同采收季节及储存条件，不同加工炮制，不同配伍，不同采收季节及储存条件，不同加工炮制，不同配伍，不同提取制剂工艺，不同溶媒、防腐剂、增溶剂及辅料等均提取制剂工艺，不同溶媒、防腐剂、增溶剂及辅料等均可产生不同的不良反应。可产生不同的不良反应。（7 7）中药的）中药的农药残留、重金属、霉菌毒素农药残留、重金属、霉菌毒素等含量过高，等含量过高，亦可造成中毒和产生不良反应。亦可造成中毒和产生不良反应。（8 8）中药的应用强调在）中药的应用强调在中医理论的指导中医理论的指导下，合理选方用药。下，合理选方用药。但近年来中药应用广泛，特别是一些西医以及在国外，但近年来中药应用广泛，特别是一些西医以及在国外，很难在中医理论指导下正确使用中药，因使用不当而产很难在中医理论指导下正确使用中药，因使用不当而产生不良反应者，亦时有耳闻。生不良反应者，亦时有耳闻。第七页，本课件共有81页（9 9）中药质量不合要求中药质量不合要求，中药材、中成药，特别是，中药材、中成药，特别是中药注射剂，由于质量不合要求而产生不良反应中药注射剂，由于质量不合要求而产生不良反应者，占有重要比例。由于中药（特别是复方制剂）者，占有重要比例。由于中药（特别是复方制剂）的质量标准很难达到西药（化学纯品）的要求，的质量标准很难达到西药（化学纯品）的要求，因而，因质量问题而发生不良反应者，尤应重视。因而，因质量问题而发生不良反应者，尤应重视。（1010）近年某些商业行为，严重违反科学原则，盲目扩大）近年某些商业行为，严重违反科学原则，盲目扩大适应症，长期大剂量不合理用药，或多种中西药不合理适应症，长期大剂量不合理用药，或多种中西药不合理搭配用药，搭配用药，有意夸大疗效有意夸大疗效，隐瞒毒性及不良反应，片，隐瞒毒性及不良反应，片面强调中药面强调中药“安全无毒安全无毒”等，也加剧了中药不良反等，也加剧了中药不良反应的发生。应的发生。第八页，本课件共有81页v有毒中药有毒中药一、有毒中药的概念一、有毒中药的概念 1 广义：广义：是指一切中药或中药的偏性。是指一切中药或中药的偏性。2 狭义：是狭义：是指进入机体后，对组织器官在指进入机体后，对组织器官在形态学上有损伤作用，对机体正形态学上有损伤作用，对机体正常生理功能有某些扰乱和破坏作常生理功能有某些扰乱和破坏作用中药，实际上这是一个用中药，实际上这是一个中西医中西医结合结合的概念的概念。第九页，本课件共有81页 二、二、有毒中药的分级有毒中药的分级 1、古代中医对中药毒性的分级法古代中医对中药毒性的分级法 神农本草经神农本草经：有毒、无毒：有毒、无毒 内经内经：大毒、常毒、小毒大毒、常毒、小毒 本草纲目本草纲目：大毒、有毒、小毒、：大毒、有毒、小毒、微毒微毒 第十页，本课件共有81页 2、近代中医对中药毒性的分级近代中医对中药毒性的分级表表1 1977年年WHO颁布的化学物质的急性毒性分级标准颁布的化学物质的急性毒性分级标准毒性分级大鼠、小鼠LD50(mg/kg)人口服的可能致死量(g)剧毒150001200第十一页，本课件共有81页 表表2 中药的毒性分级中药的毒性分级指标大毒中毒小毒中毒症状十分严重严重一般副反应脏器损害重要脏器重要脏器少见脏器损害用量较大死亡死亡不易死亡LD50(小鼠灌胃)5g/kg515g/kg1650g/kg有效量与中毒量差值十分接近较远很远潜伏期30min或蓄积第十二页，本课件共有81页 (1)(1)、根据中药有效量与中毒量差值的大小、根据中药有效量与中毒量差值的大小分级：分级：大毒：两者之间非常接近，如砒霜大毒：两者之间非常接近，如砒霜 中毒：两者之间相对接近，如巴豆中毒：两者之间相对接近，如巴豆 小毒：两者之间相对较远，如川楝子小毒：两者之间相对较远，如川楝子 无毒：两者差别很大。无毒：两者差别很大。第十三页，本课件共有81页 (2)、根据药物中毒剂量及中毒的时间分级根据药物中毒剂量及中毒的时间分级 大毒：剂量很小、中毒明显、症状快。大毒：剂量很小、中毒明显、症状快。有毒：剂量较大、症状慢。有毒：剂量较大、症状慢。小毒：剂量超大、蓄积后才致中毒小毒：剂量超大、蓄积后才致中毒 第十四页，本课件共有81页 (3)、根据中毒后临床表现的程度进行分级根据中毒后临床表现的程度进行分级 大毒：症状很严重，主要脏器损伤明显，大毒：症状很严重，主要脏器损伤明显，甚至死亡，如甚至死亡，如斑蝥、生草乌斑蝥、生草乌等。等。有毒：症状较重，主要脏器损伤，量过大有毒：症状较重，主要脏器损伤，量过大 会致死亡者，如会致死亡者，如附子、蜈蚣附子、蜈蚣等。等。小毒：症状较轻，组织器官无损伤，不致小毒：症状较轻，组织器官无损伤，不致 死，如死，如吴茱萸、细辛吴茱萸、细辛等。等。第十五页，本课件共有81页 3、现代、现代中医对中药毒性的分级法中医对中药毒性的分级法 有毒中药大辞典有毒中药大辞典：极毒、大毒、有毒、小毒极毒、大毒、有毒、小毒 毒药草本毒药草本：大毒、有毒、小毒大毒、有毒、小毒 中药新药与临床药理中药新药与临床药理：大毒、中毒、小毒大毒、中毒、小毒 2000年年中国药典中国药典：大毒、有毒、小毒、无毒大毒、有毒、小毒、无毒 第十六页，本课件共有81页 表表3 按按LD50（mg/kg）分级）分级毒性LD50（mg/kg）极毒15000第十七页，本课件共有81页 三、三、常见有毒中药常见有毒中药 1、常见植物类有毒中药常见植物类有毒中药 (1)、含乌头碱类的有毒中药含乌头碱类的有毒中药：如川乌、草乌、附子、关白附、雪上如川乌、草乌、附子、关白附、雪上一枝蒿等。一枝蒿等。乌头碱乌头碱0.2mg可致人中毒，可致人中毒，26mg即可即可致人死亡致人死亡。毒理学机制：兴奋迷走神经，中枢神毒理学机制：兴奋迷走神经，中枢神经先兴奋后麻痹，心律失常和呼吸麻痹是经先兴奋后麻痹，心律失常和呼吸麻痹是致死的可能机制。致死的可能机制。第十八页，本课件共有81页乌乌头头(乌乌头头碱碱类类)第十九页，本课件共有81页 第二十页，本课件共有81页乌头乌头l治大汗亡阳、四肢厥逆、霍乱转筋、肾治大汗亡阳、四肢厥逆、霍乱转筋、肾阳衰弱的腰膝冷痛、形寒爱冷、精神不阳衰弱的腰膝冷痛、形寒爱冷、精神不振以及风寒湿痛。振以及风寒湿痛。l东汉末年，东汉末年，关羽中毒箭关羽中毒箭，华佗为关羽刮，华佗为关羽刮骨疗毒，其毒即为乌头毒。骨疗毒，其毒即为乌头毒。l传说：古希腊、赫拉克勒斯、三头狗传说：古希腊、赫拉克勒斯、三头狗第二十一页，本课件共有81页 (2)、含莨菪碱类的有毒中药含莨菪碱类的有毒中药 如曼陀罗、天仙子、闹羊花、颠茄、如曼陀罗、天仙子、闹羊花、颠茄、洋金花、雪莲花洋金花、雪莲花(山莨菪山莨菪)、华山参等。、华山参等。过量使用会导致中毒，最小致死量以过量使用会导致中毒，最小致死量以阿托品计为阿托品计为210mg。毒理学机制：毒理学机制：抑制副交感神经抑制副交感神经，兴奋，兴奋中枢神经。中枢神经。第二十二页，本课件共有81页莨莨菪菪碱碱类类l 第二十三页，本课件共有81页 华佗麻沸散有效成分就是东莨菪碱华佗麻沸散有效成分就是东莨菪碱第二十四页，本课件共有81页 (3)、含秋水碱类的有毒中药含秋水碱类的有毒中药 如山慈姑、光慈姑、金针姑、苎（如山慈姑、光慈姑、金针姑、苎（zhu)zhu)花花(俗称黄花菜或萱草俗称黄花菜或萱草)、野百合等均含有、野百合等均含有秋水仙碱。秋水仙碱。秋水仙碱的毒性剧烈，最小致死量为秋水仙碱的毒性剧烈，最小致死量为6mg。毒性机制：损伤中枢神经、循环系统、毒性机制：损伤中枢神经、循环系统、造血系统、胃肠道及肾脏，长期服用可引造血系统、胃肠道及肾脏，长期服用可引起粒细胞减少或再生障碍性贫血，服用量起粒细胞减少或再生障碍性贫血，服用量再大时可能会因呼吸麻痹而死亡。再大时可能会因呼吸麻痹而死亡。第二十五页，本课件共有81页秋秋水水碱碱类类第二十六页，本课件共有81页 第二十七页，本课件共有81页 (4)(4)、含氰苷类的有毒中药、含氰苷类的有毒中药 如如苦苦杏杏仁仁、白白果果、桃桃仁仁、亚亚麻麻仁仁、大大枫枫子子、枇枇杷杷仁仁、李李子子仁仁、樱樱桃桃核核等等中中药药均均可可水水解解产产生生氰氰离离子子和和氢氢氰氰酸酸，其其中中氢氢氰酸氰酸有剧毒有剧毒。氢氰酸致死量为氢氰酸致死量为50mg50mg。毒毒理理机机制制：进进入入机机体体经经自自身身酶酶作作用用水水解解为为糖糖及及氢氢氰氰酸酸，氰氰离离子子与与线线粒粒体体中中细细胞胞色色素素氧氧化化酶酶的的铁铁结结合合，切切断断细细胞胞的的氧氧化呼吸链。化呼吸链。第二十八页，本课件共有81页氰氰苷苷类类 第二十九页，本课件共有81页 第三十页，本课件共有81页 (5)、含强心苷类的有毒中药含强心苷类的有毒中药 如夹竹桃、万年青、福寿草、铃兰毒如夹竹桃、万年青、福寿草、铃兰毒箭木、羊角拗、北五加皮、洋地黄叶、箭木、羊角拗、北五加皮、洋地黄叶、罗布麻等中药中均含有强心苷类。罗布麻等中药中均含有强心苷类。强心苷小剂量时有强心作用，大剂量强心苷小剂量时有强心作用，大剂量可致中毒。内服洋地黄叶可致中毒。内服洋地黄叶23g可致死。可致死。毒理机制：直接毒理机制：直接刺激胃肠道刺激胃肠道，损害心，损害心肌及神经系统。肌及神经系统。第三十一页，本课件共有81页强强心心苷苷类类 第三十二页，本课件共有81页 第三十三页，本课件共有81页 (6)(6)、含毒蛋白类的有毒中药、含毒蛋白类的有毒中药 如蓖麻子、苍耳子、巴豆、相思豆、如蓖麻子、苍耳子、巴豆、相思豆、苦楝子、苦楝皮等的毒性成份除蓖麻碱、苦楝子、苦楝皮等的毒性成份除蓖麻碱、苍耳碱、巴豆油外，均含有毒性极大的苍耳碱、巴豆油外，均含有毒性极大的有毒蛋白。有毒蛋白。毒理学机制：损伤心、肝、肾等实质毒理学机制：损伤心、肝、肾等实质性器官，并导致溶血作用和局部组织坏性器官，并导致溶血作用和局部组织坏死。死。第三十四页，本课件共有81页毒毒蛋蛋白白类类 第三十五页，本课件共有81页 (7)(7)、含其它毒性成分的有毒中药、含其它毒性成分的有毒中药 雷雷公公藤藤：雷雷公公藤藤碱碱。对对人人、犬犬、猪猪的的毒毒性性很很强强，但但对对羊羊、兔兔、猫猫、鱼鱼却却无无毒毒性性，故故可可用用羊羊血血解解毒毒。雷雷公公藤藤中中毒毒可可致致胃胃肠肠道道、心心、肝肝、肾肾、血血液液系系统统、中中枢枢神神经经多多脏脏器器系系统统受受损损。月月经经紊紊乱乱，甚甚至至闭闭经经；精精子子生生成成受受阻阻，影影响响精子发育。精子发育。祛祛风风除湿，活血通除湿，活血通络络，消，消肿肿止痛，止痛，杀杀虫解毒虫解毒 第三十六页，本课件共有81页钩钩吻吻：钩钩吻吻碱碱，强强毒毒。对对神神经经系系统统具具有有强强烈烈的的毒毒性性作作用用。消消化化道道易易吸吸收收，对对胃胃肠肠有有直直接接刺刺激激作作用用。吃吃下下后后肠肠子子会会变变黑黑粘粘连，人会腹痛不止而死。连，人会腹痛不止而死。又名：又名：断肠草断肠草（由来自神农）（由来自神农）第三十七页，本课件共有81页l马钱子马钱子：番木鳖碱：番木鳖碱(士的宁士的宁)和马钱子碱。和马钱子碱。中毒机制是兴奋中枢神经系统；中毒机制是兴奋中枢神经系统；主治风湿顽痹，肌肤麻木，肢体瘫痪，喉痹癫痫，主治风湿顽痹，肌肤麻木，肢体瘫痪，喉痹癫痫，跌扑损伤骨折，痈疽肿痛；小儿麻痹后遗症，类跌扑损伤骨折，痈疽肿痛；小儿麻痹后遗症，类风湿性关节痛。风湿性关节痛。（宋太宗赵光义用马钱子毒杀南唐后主（宋太宗赵光义用马钱子毒杀南唐后主李煜李煜）l罂粟罂粟：吗啡、可待因，罂粟碱。抑制呼：吗啡、可待因，罂粟碱。抑制呼吸中枢，成瘾，松弛平滑肌，肝毒性。吸中枢，成瘾，松弛平滑肌，肝毒性。第三十八页，本课件共有81页其它其它 第三十九页，本课件共有81页 第四十页，本课件共有81页 第四十一页，本课件共有81页 第四十二页，本课件共有81页 2、常见矿物类有毒中药常见矿物类有毒中药 (1)(1)、含汞化物毒性成分的有毒中药、含汞化物毒性成分的有毒中药 如朱砂、轻粉、三仙丹、红升丹、如朱砂、轻粉、三仙丹、红升丹、白降丹白降丹(即水火丹，降药即水火丹，降药)等均含有汞化物等均含有汞化物毒性成份。毒性成份。中毒机制：汞离子与酶蛋白的巯基结中毒机制：汞离子与酶蛋白的巯基结合，使酶失去活性，从而阻碍细胞的呼合，使酶失去活性，从而阻碍细胞的呼吸和正常代谢。吸和正常代谢。第四十三页，本课件共有81页 (2)(2)、含砷化物毒性成分的有毒中药、含砷化物毒性成分的有毒中药 如砒霜、毒砂如砒霜、毒砂(砷黄铁矿砷黄铁矿)、雄黄和雌、雄黄和雌黄及其人工制品，人用中成药如牛黄解黄及其人工制品，人用中成药如牛黄解毒丸、太乙神精丹、枯痔散、三品一条毒丸、太乙神精丹、枯痔散、三品一条枪等的毒性成份为砷化物。枪等的毒性成份为砷化物。毒性成分有三氧化二砷为剧毒品，中毒性成分有三氧化二砷为剧毒品，中毒剂量为毒剂量为10mg，致死量为，致死量为0.060.2g；砷；砷化氢的致死量为化氢的致死量为0.10.15g。中毒机制：破坏巯基酶，阻碍细胞氧中毒机制：破坏巯基酶，阻碍细胞氧化、呼吸及正常代谢。化、呼吸及正常代谢。第四十四页，本课件共有81页v中药中毒原因剖析中药中毒原因剖析 一、有毒中药的毒性作用一、有毒中药的毒性作用 这是导致中药中毒的直接原因，如夹这是导致中药中毒的直接原因，如夹竹桃，苦楝，木贼科植物木贼、萱草属竹桃，苦楝，木贼科植物木贼、萱草属植物萱草、乌头属植物乌头、藜芦属植植物萱草、乌头属植物乌头、藜芦属植物藜芦等，动物误食后均易引起中毒。物藜芦等，动物误食后均易引起中毒。第四十五页，本课件共有81页 二、二、中药中农药残留导致的毒性中药中农药残留导致的毒性1 1、中药材种、中药材种(饲饲)养现状养现状 19571957年以前：靠自然资源。年以前：靠自然资源。19571957年以后：开始人工种年以后：开始人工种(饲饲)养试验。养试验。现在：主要靠人工种植，品种达现在：主要靠人工种植，品种达400多多种，约占中药材使用品种的种，约占中药材使用品种的30%，种植面，种植面积约积约18002000万亩，所提供的中药材商万亩，所提供的中药材商品量约占全国供应量的品量约占全国供应量的70%。年产量约。年产量约40万吨，国内销售约万吨，国内销售约38万吨，出口约万吨，出口约2万吨。万吨。第四十六页，本课件共有81页 2、中药农药残留及种类、中药农药残留及种类 农药残留是指农药使用后残存于生物农药残留是指农药使用后残存于生物体、农副产品和环境中的微量农药原体、体、农副产品和环境中的微量农药原体、有毒代谢物、降解物和杂质的总称。有毒代谢物、降解物和杂质的总称。有机磷农药、有机氯农药、氨基甲酸有机磷农药、有机氯农药、氨基甲酸酯类、杀虫脒、溴氰菊酯、百草枯等。酯类、杀虫脒、溴氰菊酯、百草枯等。第四十七页，本课件共有81页 3、中药中农药残留的危害、中药中农药残留的危害 (1)、影响健康、危及生命、影响健康、危及生命 (2)、影响中药材品质、影响中药材品质 (3)、影响进出口贸易、影响进出口贸易第四十八页，本课件共有81页 4、造成我国中药材农药污染的因素、造成我国中药材农药污染的因素(1)、制定与中药材生产质量相关的规范、制定与中药材生产质量相关的规范、标准起步晚、步伐慢、使得中草药生标准起步晚、步伐慢、使得中草药生产行业无法可依。产行业无法可依。(2)、种植户未重视农药残留的问题。、种植户未重视农药残留的问题。(3)、农药对环境污染。、农药对环境污染。(4)、加工、贮存、运输过程中造成的农药、加工、贮存、运输过程中造成的农药污染。污染。第四十九页，本课件共有81页 三、三、中草药重金属盐污染导致的毒性中草药重金属盐污染导致的毒性 1、中草药中常见的重金属盐种类：、中草药中常见的重金属盐种类：铅铅(Pb)汞汞(Hg)镉镉(Cd)砷砷(As)第五十页，本课件共有81页 2、这些重金属盐的危害性、这些重金属盐的危害性 铅铅(Pb)(Pb):鸡一次内服铅鸡一次内服铅160600mg/kg后，会因后，会因急性中毒而死；铅在人体内蓄积到急性中毒而死；铅在人体内蓄积到120mg/dl以上会出现中毒症状。以上会出现中毒症状。症状：抑制血红素合成酶、损伤红细症状：抑制血红素合成酶、损伤红细胞膜，导致贫血；中枢神经系统损伤；胞膜，导致贫血；中枢神经系统损伤；铅还会导致细胞线粒体基质受损、氧化铅还会导致细胞线粒体基质受损、氧化磷酸化作用下降、膜通透性增加，影响磷酸化作用下降、膜通透性增加，影响细胞的呼吸功能和能量代谢。细胞的呼吸功能和能量代谢。第五十一页，本课件共有81页 汞汞(Hg)(Hg):用含甲基汞用含甲基汞7.8mg/kg的饲料喂鸡后，的饲料喂鸡后，21天内全部会出现中毒现象。汞的靶器天内全部会出现中毒现象。汞的靶器官为神经组织，也会对其它组织造成损官为神经组织，也会对其它组织造成损伤。人的血液中汞含量达伤。人的血液中汞含量达200g/L时，会时，会出现肾障碍、中枢神经系统障碍、震颤出现肾障碍、中枢神经系统障碍、震颤甚至麻痹。甚至麻痹。汞汞进入机体后被氧化成汞离子，与进入机体后被氧化成汞离子，与血浆蛋白结合，尤其是血浆蛋白结合，尤其是疏基化合物疏基化合物。易。易引起胃肠炎，神经症状。引起胃肠炎，神经症状。第五十二页，本课件共有81页 砷砷(As)(As):As As2 2O O3 3对鸡平均致死量为对鸡平均致死量为0.050.3g；亚亚砷酸钠为砷酸钠为0.010.1g；亚；亚砷酸为砷酸为0.260.36g。微量砷对机体造血功能和细胞生长有微量砷对机体造血功能和细胞生长有利，机体内砷过量会抑制许多酶活性，利，机体内砷过量会抑制许多酶活性，干扰氧化磷酸化，阻碍细胞呼吸作用，干扰氧化磷酸化，阻碍细胞呼吸作用，导致丙酮酸在体内蓄积，线粒体受损，导致丙酮酸在体内蓄积，线粒体受损，影响氧的运输而致全身缺氧。影响氧的运输而致全身缺氧。第五十三页，本课件共有81页 镉镉(Cd):(Cd):毒性最强毒性最强的蓄积物。的蓄积物。镉镉可可影影响响钙钙/磷磷代代谢谢，导导致致骨骨骼骼脱脱钙钙；影响蛋白质代谢，致代谢酶活性异常。影响蛋白质代谢，致代谢酶活性异常。急急性性中中毒毒后后有有呕呕吐吐、腹腹泻泻等等胃胃肠肠炎炎症症状状；慢慢性性中中毒毒则则有有贫贫血血、黄黄疸疸、门门齿齿失失去去正正常常光光泽泽而而呈呈枯枯槁槁的的白白色色；也也会会导导致致生生殖殖功功能能异异常常，出出现现睾睾丸丸萎萎缩缩、母母畜畜不不育育、流流产产、死胎等。死胎等。第五十四页，本课件共有81页 四、对中药的不当使用四、对中药的不当使用 1、超量用药超量用药 2、用药时间过长、用药时间过长 3、品名混用品名混用 4 4、药品质量、药品质量 5 5、个体差异、个体差异 6 6、配伍禁忌、配伍禁忌 7 7、煎煮不当、煎煮不当 8 8、炮制加工不当、炮制加工不当 第五十五页，本课件共有81页v中药中毒的临床评价中药中毒的临床评价 一、肝毒性一、肝毒性 1、中药中毒引起的肝损伤中药中毒引起的肝损伤 两种可能：药物本身肝毒性作用两种可能：药物本身肝毒性作用(如黄药子如黄药子)；炮；炮制等加工不当，给药途径、剂型、剂量不合理引起药制等加工不当，给药途径、剂型、剂量不合理引起药源性肝病。源性肝病。病变病变:如川楝子、黄药子、蓖麻子、苍耳子等会导致如川楝子、黄药子、蓖麻子、苍耳子等会导致肝细胞发生各种肝细胞发生各种坏死症状坏死症状；中药五色梅中因含有马缨丹，；中药五色梅中因含有马缨丹，服用不当会破坏肝代谢，引起肝内胆汁瘀积，从而形成服用不当会破坏肝代谢，引起肝内胆汁瘀积，从而形成中毒性中毒性黄疸症黄疸症；药物砷制剂、喹啉类生物碱、菊三；药物砷制剂、喹啉类生物碱、菊三七等会导致肝小静脉狭窄、甚至闭塞等七等会导致肝小静脉狭窄、甚至闭塞等血管损伤性血管损伤性肝病肝病；某些中药及其提取成份如果使用不当会导致；某些中药及其提取成份如果使用不当会导致肿瘤肿瘤。第五十六页，本课件共有81页 2 2、能引起肝中毒的中药毒效成分、能引起肝中毒的中药毒效成分 生物碱生物碱：如吡咯双烷类生物碱，款冬：如吡咯双烷类生物碱，款冬花花蕾、野百合、菊三七、八角枫、北花花蕾、野百合、菊三七、八角枫、北豆根等含有这类生物碱。豆根等含有这类生物碱。毒蛋白毒蛋白：如苍耳子、蓖麻子、巴豆、：如苍耳子、蓖麻子、巴豆、相思子等会导致肝细胞发生肿胀、坏死相思子等会导致肝细胞发生肿胀、坏死等病变。等病变。鞣质鞣质：柯子、酸橙和茶的鞣质会诱发：柯子、酸橙和茶的鞣质会诱发动物肿瘤，五倍子、石榴皮、四季青、动物肿瘤，五倍子、石榴皮、四季青、艾叶等中的鞣质会直接损伤肝。艾叶等中的鞣质会直接损伤肝。其它其它：黄酮类、挥发油类的部分中药：黄酮类、挥发油类的部分中药也会导致肝损伤。也会导致肝损伤。第五十七页，本课件共有81页 二、肾毒性二、肾毒性 1、中药中毒引起的肾损伤、中药中毒引起的肾损伤 急性肾衰竭、肾病综合征、肾小管急性肾衰竭、肾病综合征、肾小管综合征、慢性间质性肾炎等。综合征、慢性间质性肾炎等。如如马兜铃酸引起的肾损伤马兜铃酸引起的肾损伤，它是马，它是马兜铃属植物的主要成份，存在于汉防己、兜铃属植物的主要成份，存在于汉防己、关木通、广防己等植物中。雷公藤中毒关木通、广防己等植物中。雷公藤中毒后，肾小管、间质中可见明显的炎症细后，肾小管、间质中可见明显的炎症细胞浸润，严重病例可见肾小管变性坏死。胞浸润，严重病例可见肾小管变性坏死。第五十八页，本课件共有81页 2、能引起肾中毒的中药毒效成分能引起肾中毒的中药毒效成分 马马兜兜铃铃酸酸：马马兜兜属属植植物物是是最最常常见见的的肾肾毒毒性性中中药药，其其主主要要毒毒性性成成份份为为马马兜兜铃铃酸酸，马马兜兜铃铃酸酸主主要要包包括括马马兜兜铃铃酸酸I I、马马兜兜铃铃酸酸IIII，其其体体内内代代谢谢物物马马兜兜铃铃内内酰酰胺胺I I、马马兜兜铃内酰胺铃内酰胺IIII。秋水仙碱秋水仙碱：光慈姑中的秋水仙碱、秋：光慈姑中的秋水仙碱、秋水仙胺会导致急性肾小球肾炎；苍耳苷、水仙胺会导致急性肾小球肾炎；苍耳苷、醇、酯、毒蛋白也会导致肾等器官的细醇、酯、毒蛋白也会导致肾等器官的细胞发生水肿、坏死。胞发生水肿、坏死。第五十九页，本课件共有81页 第六十页，本课件共有81页 三、对其它器官的毒性作用三、对其它器官的毒性作用 1、神经毒性、神经毒性 神神经经毒毒性性中中药药：如如麻麻黄黄、黎黎芦芦、龙龙胆胆草草、鱼鱼星星草草、商商陆陆、白白附附子子、樟樟脑脑、苦苦参参、曼曼陀陀罗、马钱子等。罗、马钱子等。毒毒性性症症状状：中中药药致致神神经经损损伤伤后后，病病畜畜一一般般会会表表现现为为异异常常兴兴奋奋或或抑抑制制，神神志志不不清清、烦烦燥燥不不安安，头头晕晕，惊惊厥厥，中中枢枢麻麻痹痹，并并伴伴有有心心律失常和血压下降等症状。律失常和血压下降等症状。毒毒性性成成分分：乌乌头头碱碱、士士的的宁宁碱碱、秋秋水水仙仙碱碱、莨菪碱、莨菪碱、长春新碱。、长春新碱。第六十一页，本课件共有81页 2、免疫毒性、免疫毒性 免免疫疫毒毒性性中中药药：雷雷公公藤藤、大大黄黄、牡牡丹丹皮皮、青青蒿蒿、茯茯苓苓、红红花花、青青藤藤碱碱、昆昆明明山山海海棠棠、蝉蝉蜕蜕和和白白芍芍等等；何何首首乌乌、蜈蜈蚣蚣粉、金不换等。粉、金不换等。毒毒性性症症状状：免免疫疫功功能能抑抑制制或或产产生生免免疫疫缺缺限限，改改变变机机体体的的防防御御机机能能，产产生生变变态反应等。态反应等。毒毒性性成成分分：小小檗檗碱碱、绿绿原原酸酸、茶茶碱碱、鞣质、青藤碱、组胺样物质。鞣质、青藤碱、组胺样物质。第六十二页，本课件共有81页 3、生殖毒性生殖毒性 生殖毒性中药生殖毒性中药：雷公藤、川楝子、天：雷公藤、川楝子、天药粉、乌梅、蛇床子、冬虫夏草、苦参、药粉、乌梅、蛇床子、冬虫夏草、苦参、大蒜、蚯蚓、南蛇藤、苦豆子、白花丹、大蒜、蚯蚓、南蛇藤、苦豆子、白花丹、百合、雄黄、昆明山海棠。百合、雄黄、昆明山海棠。毒性症状：生殖器官的损伤，生殖内毒性症状：生殖器官的损伤，生殖内分泌损伤，妊娠后果的影响分泌损伤，妊娠后果的影响(致畸、死胎、致畸、死胎、流产等流产等)。毒性成分：雷公藤多苷、雷公藤生物毒性成分：雷公藤多苷、雷公藤生物碱、雷公藤甲素，挥发油，有毒蛋白。碱、雷公藤甲素，挥发油，有毒蛋白。第六十三页，本课件共有81页 4、造血系统毒性、造血系统毒性 毒毒性性表表现现：粒粒细细胞胞减减少少症症、粒粒细细胞胞缺缺乏乏症症、再再生生障障碍碍性性贫贫血血、纯纯红红细细胞胞性性再再生生障障碍碍性性贫贫血血、缺缺铁铁性性贫贫血血、溶溶血血性性贫贫血血、血血小小板板减减少少症症、血血小小板板减减少少性性紫紫癜癜、过敏性紫癜、弥散性血管内凝血等。过敏性紫癜、弥散性血管内凝血等。根据药物作用靶点可以分为以下三类：根据药物作用靶点可以分为以下三类：(1)(1)粒粒系系细细胞胞的的毒毒性性：雷雷公公藤藤内内酯酯、雷雷公公藤藤多多苷苷、青青风风藤藤碱碱、八八角角莲莲中中的的鬼鬼臼臼毒毒素素、光光慈慈姑姑中中的的秋秋水水仙仙碱。碱。(2)(2)红红系系细细胞胞的的毒毒性性：雄雄黄黄中中的的硫硫化化砷砷、大大黄黄中中的鞣质、蜈蚣中的组胺样物质。的鞣质、蜈蚣中的组胺样物质。(3)(3)巨巨核核系系细细胞胞的的毒毒性性：麝麝香香、蟾蟾酥酥均均为为动动物物蛋蛋白白，会通过免疫机制破坏血小板、引起血小板减少性紫癜。会通过免疫机制破坏血小板、引起血小板减少性紫癜。第六十四页，本课件共有81页 5、心血管毒性、心血管毒性 毒毒性性表表现现：急急性性心心源源性性脑脑缺缺血血综综合合征征、血血管管舒舒张张、心心率率异异常常、血血压压升升高高或或下下降降等。等。毒毒性性中中药药：蟾蟾酥酥、藜藜芦芦、夹夹竹竹桃桃、川川乌等。乌等。毒毒性性成成分分：藜藜芦芦碱碱、强强心心苷苷类类、乌乌头头碱。碱。第六十五页，本课件共有81页 6、呼吸系统毒性呼吸系统毒性 毒毒性性表表现现：呼呼吸吸抑抑制制、间间质质性性肺肺炎炎、过过敏敏性性肺肺炎炎、肺肺水水肿肿、过过敏敏性性哮哮喘喘和和急急性性喉水肿等。喉水肿等。毒毒性性中中药药：银银杏杏、闹闹洋洋花花、乌乌头头类类(附附子子、川川乌乌和和草草乌乌)、细细辛辛、八八角角枫枫、毒毒芹芹、全全蝎蝎、百百部部、瓜瓜蒂蒂、马马钱钱子子、钩钩吻吻、藜藜芦芦、曼陀罗、石榴树皮、防已等。曼陀罗、石榴树皮、防已等。第六十六页，本课件共有81页v中药毒性安全性评价中药毒性安全性评价一、一、整体动物试验整体动物试验 1、实验动物实验动物 常常选选大大鼠鼠、小小鼠鼠、家家兔兔、豚豚鼠鼠、犬犬、鸡鸡、猪猪、羊羊等等，但但不不同同的的药药物物、不不同同的的作作用用对对象象、不不同同的的试试验验所所选选实实验验动动物物也也不同。不同。第六十七页，本课件共有81页 2、大体解剖与病理学检查大体解剖与病理学检查 (1)1)、活体观测指标、活体观测指标：体体重重变变化化、形形态态学学、生生理理学学、生生长长发发育过程。这是反应毒性程度最可靠数据。育过程。这是反应毒性程度最可靠数据。(2)(2)、捕杀或死亡后观测指标：、捕杀或死亡后观测指标：一一般般检检查查实实质质性性器器官官的的变变化化，包包括括色色泽泽、光光滑滑度度、外外形形、质质地地、弹弹性性和和脏脏器器系系数数；组组织织病病理理学学变变化化应应是是评评价价药药物物毒毒性性所所不不可可或或缺缺的的因因素素，一一般般无无整整体体变变化化的的毒毒性性作作用用可可能能具具有有微微观观形形态态学学的的病病理理损损伤伤如如变变性、坏死、结节等病变。性、坏死、结节等病变。第六十八页，本课件共有81页 3、血液生化指标、血液生化指标 血细胞血细胞 溶血敏感性溶血敏感性 网织红细胞敏感性网织红细胞敏感性 酶活性变化酶活性变化 药物浓度或代谢物浓度等药物浓度或代谢物浓度等第六十九页，本课件共有81页 4、组织特异性反应、组织特异性反应 某些药导致某一器官或组织中毒后，某些药导致某一器官或组织中毒后，可能出现某种特征性反应。可能出现某种特征性反应。第七十页，本课件共有81页 二、体外试验二、体外试验 1、中药对体外培养细胞的毒性作用中药对体外培养细胞的毒性作用 亚细胞水平病变亚细胞水平病变 分子水平病变分子水平病变 对深入研究药物的毒理学机制有意义。对深入研究药物的毒理学机制有意义。2 2、推测药物体内过程、推测药物体内过程 如何进入细胞、靶器官、特异性代谢。如何进入细胞、靶器官、特异性代谢。对指导临床用药有意义。对指导临床用药有意义。第七十一页，本课件共有81页中药严重不良反应的评估与监管中药严重不良反应的评估与监管（1 1）评估：）评估：不良反应报告的可靠性评估不良反应报告的可靠性评估 不良反应因果关系的评估不良反应因果关系的评估 主要原因主要原因辅助原因辅助原因可疑原因可疑原因 不相关原因不相关原因第七十二页，本课件共有81页（2 2）医院的措施）医院的措施 分析病例及相关资料分析病例及相关资料 封存该药（同厂、同批号药物）并送检。封存该药（同厂、同批号药物）并送检。同类中药暂停使用，封存，听候处理。同类中药暂停使用，封存，听候处理。第七十三页，本课件共有81页（3 3）药厂措施）药厂措施提供该药的全部资料，由主管部门进行审查。提供该药的全部资料，由主管部门进行审查。提供该批产品的生产记录及样品，由主管部门进行审提供该批产品的生产记录及样品，由主管部门进行审查。查。封存该批号全部产品，听候处理。封存该批号全部产品，听候处理。对受害者的善后处理。对受害者的善后处理。第七十四页，本课件共有81页（4 4）科研部门的措施）科研部门的措施 调阅、检索、分析相关资料调阅、检索、分析相关资料 检测该批号药品（医院、药厂及市场抽取的该批号药检测该批号药品（医院、药厂及市场抽取的该批号药品）。产品质量、有害成分、重金属、农药残留等化学品）。产品质量、有害成分、重金属、农药残留等化学分析分析 安全性评估安全性评估 （急性、长期及特殊毒性研究）（急性、长期及特殊毒性研究）提出该药评估结论及相关研究报告提出该药评估结论及相关研究报告 中毒靶器官及机制中毒靶器官及机制 最大安全量、最小中毒量、致死量最大安全量、最小中毒量、致死量 合理用量及注意事项合理用量及注意事项第七十五页，本课件共有81页提出诊断标准、治疗方案、急救及解毒措施。提出诊断标准、治疗方案、急救及解毒措施。提出处理建议提出处理建议 禁用、限用、可用。分级处理原则禁用、限用、可用。分级处理原则 合理用药原则合理用药原则 药品的要求：质量、剂量、疗程、给药药品的要求：质量、剂量、疗程、给药 途径、合用药物等途径、合用药物等 适应症、不适应症、禁忌症适应症、不适应症、禁忌症 合理治疗方案、注意事项合理治疗方案、注意事项 说明书的修改、增加不良反应的警示性说明书的修改、增加不良反应的警示性 条文及处理方案条文及处理方案第七十六页，本课件共有81页 （5 5）行政主管部门的措施）行政主管部门的措施对严重毒副作用不良反应事件，组织专人负责，紧急对严重毒副作用不良反应事件，组织专人负责，紧急处理，并上报有关领导部门。处理，并上报有关领导部门。对发生严重毒副作用或不良反应事件的医院，对发生严重毒副作用或不良反应事件的医院，药厂及销售部门进行监控，封存有关资料及药品。药厂及销售部门进行监控，封存有关资料及药品。第七十七页，本课件共有81页 及时组织检测、评估及科研工作，提及时组织检测、评估及科研工作，提出结论及相关研究报告。出结论及相关研究报告。公布事件真相及对策（包括医院、公布事件真相及对策（包括医院、药厂、市场、监管部门等方面的措施）。药厂、市场、监管部门等方面的措施）。对事件的处理对事件的处理 对未来的预防对未来的预防第七十八页，本课件共有81页延伸阅读延伸阅读l中药、天然药物急性毒性研究技术指导中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则原则（2005.03）l中药注射剂安全性检查法应用指导原则中药注射剂安全性检查法应用指导原则第七十九页，本课件共有81页l注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）（试行）中药注射剂安全性再评价质量控制中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）企业对中药注射剂风险控制能力评价技术企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）原则（试行）中药注