一、国内抗菌药的不良反应概述.ppt

抗菌药不良反应及其防治抗菌药不良反应及其防治基本原则基本原则中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 赵香兰赵香兰2005.5.102005.5.10一、国内抗菌药的不良反应概况一、国内抗菌药的不良反应概况我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步有滥用的地步 WTO调查调查：中国住院患者抗菌药使用率高：中国住院患者抗菌药使用率高达达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占生素以上的占58%（国际仅（国际仅30%）另一组统计：另一组统计：世界抗菌药市场平均年增长率约世界抗菌药市场平均年增长率约8%中国（中国（16城市样本医院统计城市样本医院统计)曹文庄司长曹文庄司长 中国药字中国药字2004.11.801时间时间增幅增幅20002000年年13.61%13.61%20012001年年0.81%0.81%20022002年年6.91%6.91%20032003年年26.92%26.92%19841998 期刊报告抗菌药不良反应病例期刊报告抗菌药不良反应病例（共（共17000例）例）药物药物不良反应病不良反应病例数例数死亡数死亡数（%）过敏性休过敏性休克数（克数（%）青霉素青霉素1091093 3（2.7)2.7)28(25.7)28(25.7)头孢菌素类头孢菌素类2762763(1.1)3(1.1)31(11.2)31(11.2)氨基糖苷类氨基糖苷类1321327(5.3)7(5.3)22(16.7)22(16.7)大环内酯类大环内酯类60601(1.6)1(1.6)10(16.7)10(16.7)药物药物不良反应不良反应病例数病例数死亡数死亡数（%）过敏性休过敏性休克数（克数（%）其它其它(林可林可)82（36）7(均为林可）均为林可）19(林可林可18)(52.8)磺胺类磺胺类372(5.4)4(10.8)呋喃唑酮呋喃唑酮1730(0)1(0.6)甲硝唑甲硝唑1381(0.7)6(4.3)氟氟奎诺酮奎诺酮802(1.1)14(7.8)合计合计1187(7%)26(2.1)123(10.4)抗菌药物不良反应个案占抗菌药物不良反应个案占ADR总数比总数比 国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心时间时间ADR报告数报告数抗菌药数抗菌药数(%)报告单位报告单位/LO1984 1998170001187（7）王鲁平等王鲁平等(1999)1996.1 1997.61153279(-内酰内酰胺）胺）(24)解放军总解放军总医院医院1998.7 2002.6105（过敏（过敏性休克）性休克）48(45.71)广州市第一广州市第一人民医院人民医院2003.1 10.0634162(34.32)广东省药品广东省药品不良反应检不良反应检测中心测中心二、常用抗菌药的主要不良反应二、常用抗菌药的主要不良反应（一）一）-内酰胺类内酰胺类1.青霉素类：青霉素类：临床表现：临床表现：过敏反应过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）皮疹最常见）皮疹皮疹：氨苄西林（：氨苄西林（10%20%）过敏性休克过敏性休克：青霉素（：青霉素（0.004%0.015%),病病死死 率率 5%10%胃肠道胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。呕吐等。阿莫西林（约阿莫西林（约3%）神经系统反应（神经系统反应（青霉素脑病）青霉素脑病）见于高剂见于高剂量应用或肾功能减退患者量应用或肾功能减退患者 局部刺激性：局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结静脉炎、注射部位疼痛及硬结2.头孢菌素类：头孢菌素类：过敏反应：过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热、以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。见。胃肠道反应：胃肠道反应：口服制剂较多见（恶心、呕口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。局部刺激性：局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛肌注时局部肌肉疼痛 血液系统等：血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢硫样反应（头孢孟多、头孢 哌酮、拉氧头孢）哌酮、拉氧头孢）孔戴艳等（孔戴艳等（2001)2001)收集文献报道共收集文献报道共330330例例变态反应变态反应131例（例（39.7%）肾毒性肾毒性130例（例（34.9%）其中头孢拉定引起血尿）其中头孢拉定引起血尿78例例血液系统血液系统27例例(8.18%)消化系统消化系统11例例(3.33%)神经系统神经系统9例例(2.73%)头孢拉定静滴致血尿头孢拉定静滴致血尿18例例 谭志萍等（药物不良反应杂志谭志萍等（药物不良反应杂志2002.2002.（6 6）.371.371）本文报道本文报道18例头孢拉定致血尿患者，例头孢拉定致血尿患者，15例为例为20岁以上成人岁以上成人血尿出现时间分布血尿出现时间分布用药过程用药过程时间分布时间分布构成比构成比（%）10-3010-30minmin 3030minmin（静滴后）静滴后）11h(h(静滴静滴后）后）静滴期间静滴期间2 20 00 02(11.11)2(11.11)静滴完毕静滴完毕0 014142 216(88.89)16(88.89)合计合计2 2（11.1111.11）1(77.78)1(77.78)2(11.11)2(11.11)18(100)18(100)头孢拉定静脉滴注引起血尿报道头孢拉定静脉滴注引起血尿报道血尿多发生于静滴后或连续用药的第血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天天报告者报告者例数例数文献文献糜丽珍糜丽珍1616医学理论与实践医学理论与实践1996.9(8):3751996.9(8):375黎锵黎锵5 5广州医药广州医药 1996.270000093):16 1996.270000093):16万金意万金意6 6药物不良反应杂志药物不良反应杂志 2001.03 2001.03（3 3）：）：194194谭志萍等谭志萍等1818药物不良反应杂志药物不良反应杂志 2002.4(6):371 2002.4(6):371李翠昌李翠昌中国医院药学杂志中国医院药学杂志 1998.18(2):90 1998.18(2):90柳文兰柳文兰3 3海南医药海南医药 1996 1996，(1):60(1):60原因：原因：用量偏大用量偏大 50-100/kg/d,一次滴完一次滴完 药液浓度较高，药液浓度较高，4-6克溶于克溶于250ml0.9生理盐水生理盐水 药物过敏药物过敏 药品质量药品质量 不同厂家产品差异不同厂家产品差异机理：机理：1.头孢拉定头孢拉定80%-90%原形从肾排出，药物原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管 2.间质性肾炎间质性肾炎亚胺培南亚胺培南/西司他丁钠对中枢神经系统的不西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应良反应临床症状：临床症状：精神症状：精神症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差力差 神经症状神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作等癫痫样发作机机 理：理：尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的用与合用无明显差别）抑制神经系统中的 氨氨基丁酸（基丁酸（GABA)影响因素：影响因素：用法、用量：用法、用量：静滴静滴4g/d，发生发生 率高（率高（2g/d,发生率发生率0.9%,4g/d,发生率发生率10.3%)患者病理及生理状况：患者病理及生理状况：已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见较多见 老年人宜减量，婴幼儿或老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下岁以下儿童慎用头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢致低凝血头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理酶原症及戒酒硫样反应机理 羧酶（羧酶（carboxylase)*前凝血酶原前凝血酶原 凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vit K 凝血酶凝血酶 *甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合与抗生素结合含含甲硫回唑头孢甲硫回唑头孢菌素菌素 乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶 戒酒硫（甲硫四唑环）戒酒硫（甲硫四唑环）乙醇乙醇 乙醛乙醛 乙酸乙酸 CO2+H2O*戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂(-)氨基糖苷类氨基糖苷类肾毒性：肾毒性：主要损害近曲小管，临床上往往出现主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）毒性：新霉素毒性：新霉素 庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素阿米卡星阿米卡星替米星替米星 链霉素链霉素发生率：庆大霉素发生率：庆大霉素 2%-10%阿米卡星阿米卡星 3.4%-9.4%有报告，庆大霉素、阿米卡星、西索米星有报告，庆大霉素、阿米卡星、西索米星肾毒性未见差异，约肾毒性未见差异，约10%10%。耳耳毒性：毒性：前庭功能失调：前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调临床上表现为眩晕、平衡失调程度：链霉素程度：链霉素庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素=卡那霉素卡那霉素=阿阿米卡星米卡星=新霉素新霉素奈替米星奈替米星 耳蜗神经损害：临床表现为听力减退耳蜗神经损害：临床表现为听力减退 耳聋耳聋 程度：新霉素程度：新霉素阿米卡星阿米卡星=卡那霉素妥布霉素卡那霉素妥布霉素=庆大霉素庆大霉素=链霉素奈替米星链霉素奈替米星 发生率：报告不等，（可能与检测方法灵敏度有发生率：报告不等，（可能与检测方法灵敏度有关）关）近年（近年（2002）一篇耳毒性报道）一篇耳毒性报道68例应用庆大霉素患者例应用庆大霉素患者 用法用量：用法用量：80mg im 或静滴或静滴 每日每日2次，次，连用连用5天天 结果：结果：18例（例（26%）发生听力下降，主要）发生听力下降，主要 表现在高频区表现在高频区 18例听力损伤者总量平均为例听力损伤者总量平均为1013mg，低于低于全组平均用量全组平均用量耳毒性机理：耳毒性机理：1、剂量相关说、剂量相关说：药物分布：药物分布 内耳淋巴药浓度高内耳淋巴药浓度高 血药浓度血药浓度 内耳淋巴药浓度内耳淋巴药浓度 内耳柯内耳柯蒂器内、外毛细胞蒂器内、外毛细胞（功能损害）（功能损害）内、内、外毛细胞（器质损害）外毛细胞（器质损害）永久性耳聋永久性耳聋 影响因素：影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；素）；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长 2、遗传基因突变遗传基因突变：线粒体线粒体DNA 1555G突变，母突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。系遗传，对药物致聋的易感性。大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素1414元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素1515元环：阿奇霉素元环：阿奇霉素1616元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等素等本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有的不良反应有:胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理机理主要与促主要与促进胃肠道蠕动有关。进胃肠道蠕动有关。新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素 10.6%10.6%罗罗红霉素红霉素 3.1%,3.1%,阿齐霉素阿齐霉素 9.6%9.6%；1616元环大环内酯元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻红霉素引起胃肠蠕动增加与血药浓度相关图红霉素引起胃肠蠕动增加与血药浓度相关图四环素类抗生素四环素类抗生素 常用药物：四环素、多西环素（强力霉素）、常用药物：四环素、多西环素（强力霉素）、米诺环素等。米诺环素等。胃肠道反应：食道烧灼感、恶心、呕吐、腹胃肠道反应：食道烧灼感、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等痛、腹泻等 机理：局部刺激性；肠道菌群失调机理：局部刺激性；肠道菌群失调(腹泻）腹泻）肝毒性：肝毒性：“肝炎样症状肝炎样症状”偶可见于用药偶可见于用药10d后，停药后可消失。后，停药后可消失。四环素大剂量静滴（四环素大剂量静滴（2g/d）可致急性肝细可致急性肝细胞坏死胞坏死 肾毒性：多西环素、米诺环素较少见。肾肾毒性：多西环素、米诺环素较少见。肾功能不全者因能加重氮质血症使尿毒症加重。功能不全者因能加重氮质血症使尿毒症加重。禁用四环素，慎用多西环素、米诺环素禁用四环素，慎用多西环素、米诺环素 牙齿及骨骼影响：牙齿及骨骼影响：妊娠、哺乳妇及儿童禁用妊娠、哺乳妇及儿童禁用 神经系统毒性：主要见于米诺环素。临床神经系统毒性：主要见于米诺环素。临床表现有前庭功能障碍（眩晕、耳鸣、共济失调、表现有前庭功能障碍（眩晕、耳鸣、共济失调、恶心、呕吐等）恶心、呕吐等）,发生率发生率 4.5%-96%。多发生于。多发生于用药后用药后3d,停药后消失。停药后消失。林可林可霉素与克林霉素霉素与克林霉素 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻 腹泻率：林克霉素腹泻率：林克霉素 10%-15%，克林霉素克林霉素4%-7%机理：直接刺激、肠道菌群失调机理：直接刺激、肠道菌群失调 注意：假膜性肠炎（艰难梭菌大量繁殖产注意：假膜性肠炎（艰难梭菌大量繁殖产生外毒素所致）生外毒素所致）口服发生率比静脉给药者高口服发生率比静脉给药者高3-4倍，可用口服甲硝唑治疗倍，可用口服甲硝唑治疗 过敏反应：皮疹、药物热过敏反应：皮疹、药物热 林可霉素大剂量及快速静脉给药可引起血林可霉素大剂量及快速静脉给药可引起血压下降及心电图变化，故不可静脉推注压下降及心电图变化，故不可静脉推注氟喹诺酮类（沙星类）氟喹诺酮类（沙星类）近年来较广泛应用的人工合成抗菌药近年来较广泛应用的人工合成抗菌药不良反应发生率约不良反应发生率约10%（有报道高达（有报道高达13.8%）主要不良反应：主要不良反应：消化系统及神经系统反应，其发消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大生率各报道差异大 消化系统消化系统：4.3%-20.0%神经系统：神经系统：2.0%-16%其它不良反应：其它不良反应：造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少泌尿系统：血尿、肾功能损害泌尿系统：血尿、肾功能损害过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性 休克休克光敏反应、软骨损伤及肌腱炎光敏反应、软骨损伤及肌腱炎氟喹诺酮类药物治疗氟喹诺酮类药物治疗11911191例感染性不良反应发生率例感染性不良反应发生率 自温州医学院报自温州医学院报不良反应不良反应例数例数（%）不良反应不良反应例数例数（%）消化系统消化系统51(4.3)51(4.3)神经系统神经系统123(10.3123(10.3)恶心呕吐恶心呕吐21(1.8)21(1.8)失眠失眠57(4.8)57(4.8)腹泻腹痛腹泻腹痛13(1.1)13(1.1)焦虑焦虑16(1.3)16(1.3)消化道出血消化道出血9(0.8)9(0.8)急性锥体外系反应急性锥体外系反应 11(0.9)11(0.9)肝功能异常肝功能异常8(0.7)8(0.7)剧烈头痛剧烈头痛9(0.89(0.8）过敏反应过敏反应21(1.8)21(1.8)眩晕眩晕4(0.3)4(0.3)心血管系统反应心血管系统反应 13(1.1)13(1.1)癫痫发作癫痫发作3(0.3)3(0.3)泌尿系统泌尿系统16(1.3)16(1.3)帕金森氏症帕金森氏症2(0.2)2(0.2)血液系统血液系统15(1.3)15(1.3)喹诺酮类药物不良反应喹诺酮类药物不良反应 朱燕（药物流行病学杂志朱燕（药物流行病学杂志2004.13(6)3332004.13(6)333）喹诺酮类药物不良反应发生率依次为：喹诺酮类药物不良反应发生率依次为：消化系统消化系统变态反应变态反应神经系统神经系统循环系统循环系统泌尿泌尿系统系统肝脏毒性肝脏毒性特殊不良反应特殊不良反应甲磺酸左甲磺酸左氧氟沙星（利复星）氧氟沙星（利复星）致全血细胞减少致全血细胞减少1例例 中国新药杂志中国新药杂志2004(9)2004(9)用法用量：用法用量：0.2 0.2 tid tid 口服口服 服药服药2 2d d 出现皮疹，停药出现皮疹，停药1 1d d消退，消退，2 2天后病人自服利天后病人自服利复星复星0.2,0.2,tidtid,皮疹再次出现，发热皮疹再次出现，发热39.539.5全血减少：全血减少：WBC 1.210WBC 1.2109 9L L-1-1 中性粒细胞中性粒细胞 0.4910 0.49109 9L L-1-1 RBC 3.0410 RBC 3.04101212L L-1-1 Hb Hb 10104 4gLgL-1-1 红细胞正细胞正色素性红细胞正细胞正色素性 PLt PLt 891089109 9L L-1-1停药及对症治疗，停药及对症治疗，2 2d d后各种血细胞数上升，后各种血细胞数上升，8 8d d后完全恢复后完全恢复喹诺酮类药物不良反应喹诺酮类药物不良反应 周莜青等（国外医学抗生素分册周莜青等（国外医学抗生素分册 2004.12)2004.12)“解放军全军药品不良反应监察中心解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资数据库资料：料：喹诺酮类药物不良反应报告共喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中例。其中严重不良反应严重不良反应68例，包括：例，包括：严重皮疹严重皮疹(45.5%)肝损害肝损害(7.4%)心血管症状心血管症状(20.6%)肾损害肾损害(5.9%)中枢神经系统症状中枢神经系统症状(19.1%)头痛头痛(4.0%)消化系统症状消化系统症状(13.2%)过敏性休克过敏性休克(2.9%)高热高热(11.8%)听力下降（听力下降（1.5%)氟喹诺酮类主要不良反应发生机制氟喹诺酮类主要不良反应发生机制1.胃肠道反应：口服制剂较常见，与其结构无明显关系胃肠道反应：口服制剂较常见，与其结构无明显关系2.中枢神经系统反应：直接作用中枢神经系统反应：直接作用 与与GABA受体结合导致中枢神经系统兴奋受体结合导致中枢神经系统兴奋3.过敏反应过敏反应（后述）（后述）4.肝肾损害：肝肾损害：肝损害主要为谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸肝损害主要为谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高，其机制尚不清楚酶和乳酸脱氢酶升高，其机制尚不清楚 肾损害主要表现：血清肌酐及尿素氮升高，间质性肾损害主要表现：血清肌酐及尿素氮升高，间质性肾炎，急性肾功能不全（过敏或直接损害）肾炎，急性肾功能不全（过敏或直接损害）血尿血尿-结晶性血尿（点滴速度与剂量有关或尿结晶性血尿（点滴速度与剂量有关或尿PH7时易发生，用药时宜多喝水时易发生，用药时宜多喝水磺胺类、甲氧苄啶磺胺类、甲氧苄啶TMP及呋喃类及呋喃类全身应用的磺胺：全身应用的磺胺：变态反应：最常见皮疹。严重者可发生渗出性多形变态反应：最常见皮疹。严重者可发生渗出性多形红斑，剥脱性皮炎。一般在用药后红斑，剥脱性皮炎。一般在用药后7-10d内出现内出现 造血系统：造血系统：1.粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症，偶可发生再生障粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症，偶可发生再生障碍性贫血碍性贫血2.溶血性贫血及血红蛋白尿、溶血性贫血及血红蛋白尿、G6PD缺乏者易发生缺乏者易发生 肝、肾损害：肝、肾损害：黄疸、肝功能减退、严重者急性肝坏死黄疸、肝功能减退、严重者急性肝坏死 结晶尿、血尿、管型尿。结晶尿、血尿与结晶尿、血尿、管型尿。结晶尿、血尿与磺胺溶解度有关磺胺溶解度有关 疗程长或剂量大时应与碳酸氢钠同服并多疗程长或剂量大时应与碳酸氢钠同服并多喝水喝水 其它：其它：胃肠道症状（恶心、呕吐、胃纳差等）、胃肠道症状（恶心、呕吐、胃纳差等）、中枢神经系统症状（精神错乱、定向障碍、幻中枢神经系统症状（精神错乱、定向障碍、幻觉、欣快感等）觉、欣快感等）甲氧苄甲氧苄啶啶 常与磺胺制成复合制剂；近年也有与头孢氨苄常与磺胺制成复合制剂；近年也有与头孢氨苄或头孢羧氨苄制成的复方制剂。用药前应注意或头孢羧氨苄制成的复方制剂。用药前应注意各组份的不良反应各组份的不良反应常见不良反应常见不良反应：胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振 过敏反应：搔痒、皮疹、偶见渗出性多形红斑过敏反应：搔痒、皮疹、偶见渗出性多形红斑 血液系统：白细胞减少、血小板减少、正性血血液系统：白细胞减少、血小板减少、正性血红细胞性贫血红细胞性贫血机理：机理：TMP (-)二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 供供1C单位单位 DNA合成合成 抑制二氢叶酸还原酶，致四氢叶酸缺乏，抑制二氢叶酸还原酶，致四氢叶酸缺乏，可用叶酸制剂治疗可用叶酸制剂治疗 呋喃类：供全身应用呋喃类：供全身应用呋喃坦丁、呋喃唑酮呋喃坦丁、呋喃唑酮胃肠道反应：恶心、呕吐、胃纳差、腹泻胃肠道反应：恶心、呕吐、胃纳差、腹泻过敏反应：皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增加、粒细胞减过敏反应：皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增加、粒细胞减少等少等中枢神经系统反应：头痛、头晕、嗜睡、眼球震颤等中枢神经系统反应：头痛、头晕、嗜睡、眼球震颤等间质性肺炎及肺纤维化：主要见于长期应用呋间质性肺炎及肺纤维化：主要见于长期应用呋喃坦叮者（喃坦叮者（6个月个月 或以上）或以上）戒酒硫样反应：服药期间饮酒或含酒精饮料可戒酒硫样反应：服药期间饮酒或含酒精饮料可出现（呋喃唑酮）出现（呋喃唑酮）多发性神经炎：肾功能减退或长期服用呋喃类多发性神经炎：肾功能减退或长期服用呋喃类药物者发生药物者发生急性溶血性贫血：急性溶血性贫血：1个月内新生儿，妊娠妇哺个月内新生儿，妊娠妇哺乳妇均可因胎儿或新生儿酶系发育未全而发乳妇均可因胎儿或新生儿酶系发育未全而发生溶血性贫血，生溶血性贫血，G6PD缺乏者尤易发生缺乏者尤易发生甲硝唑与替硝唑甲硝唑与替硝唑本类药物对厌氧菌由强大的杀菌力，为治疗原本类药物对厌氧菌由强大的杀菌力，为治疗原虫及厌氧菌干扰的重要选用药物虫及厌氧菌干扰的重要选用药物胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、口腔金属味，甲硝唑比替硝唑多见口腔金属味，甲硝唑比替硝唑多见过敏反应：皮疹、荨麻疹及血管神经性水肿，过敏反应：皮疹、荨麻疹及血管神经性水肿，偶见粒细胞减少偶见粒细胞减少神经系统反应：头晕、头痛、共济失调，甲硝神经系统反应：头晕、头痛、共济失调，甲硝唑用量唑用量300mg/kg/d时可引起癫痫大发作及时可引起癫痫大发作及周围神经病变（肢端麻木、感觉异常）周围神经病变（肢端麻木、感觉异常）抗菌药物变态反应发生机理：抗菌药物变态反应发生机理：变态反应是抗菌药物最常见的不良反应之一，几变态反应是抗菌药物最常见的不良反应之一，几乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重差异乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重差异机理：机理：在接触药物在接触药物药物（半抗原）药物（半抗原）产生各型抗体产生各型抗体 全抗原全抗原 致敏致敏 体内蛋白体内蛋白 致敏淋巴细胞致敏淋巴细胞（偶体外）（偶体外）各型变态反应各型变态反应 各型变态反应发生机制各型变态反应发生机制变态反变态反应类型应类型参与参与反应反应 抗体抗体机制机制临床主要表现临床主要表现IgEIgE过敏原与过敏原与IgEIgE接接触，胞内触，胞内CAMPCAMP下下降降 ，肥大细胞，肥大细胞大量释放组胺大量释放组胺过敏性休克过敏性休克荨麻疹荨麻疹支气管哮喘支气管哮喘喉头水肿喉头水肿Ig Ig G GIg Ig M MIg Ig A A吸附细胞表面的过吸附细胞表面的过敏原与相应的抗体敏原与相应的抗体结合，再补体参结合，再补体参与下引起细胞破坏与下引起细胞破坏和溶解和溶解溶血性贫血溶血性贫血白细胞减少白细胞减少血小板减少血小板减少变态反变态反应类型应类型参与参与反应反应 抗体抗体机制机制临床主要表现临床主要表现IgGIgG过敏原与过敏原与IgGIgG结结合成可溶性复合合成可溶性复合物，沉积毛细血物，沉积毛细血管壁，激活补体管壁，激活补体系统，释放各种系统，释放各种炎症因子炎症因子血清样反应血清样反应致敏致敏淋巴淋巴细胞细胞淋巴细胞在局部被淋巴细胞在局部被激活，产生淋巴因激活，产生淋巴因子，单核细胞浸润子，单核细胞浸润性炎症性炎症接触性皮炎接触性皮炎（迟发反应）（迟发反应）173例药疹可疑致敏药物的分类例药疹可疑致敏药物的分类 摘自栾红等药物不良反应杂志摘自栾红等药物不良反应杂志2002.4(5).2992002.4(5).299药物药物例数（例数（%）青霉素类青霉素类86(49.7%)头孢霉素类头孢霉素类5(2.9%)大环内酯类大环内酯类1(0.6%)喹诺酮类喹诺酮类4(2.3%)磺胺类磺胺类15(8.7%)呋喃类呋喃类7(2%)甲硝唑甲硝唑2(1.2%)异烟肼异烟肼1(0.6%)利巴韦林利巴韦林1(0.6%)1(0.6%)合计合计122122173例药疹临床分型及其他症状情况例药疹临床分型及其他症状情况 摘自栾红等（摘自栾红等（2002）疹型疹型例数例数发热例数发热例数（%）肝、肾损肝、肾损害例数害例数(%)(%)发疹型发疹型848423(27.4)23(27.4)39(46.4)39(46.4)荨麻疹型荨麻疹型22228(36.4)8(36.4)7(31.8)7(31.8)多性红斑型多性红斑型202010(50)10(50)19(95)19(95)红皮病型红皮病型13135(38.5)5(38.5)2(15.4)2(15.4)固定型固定型7 71(14.3)1(14.3)2(28.6)2(28.6)其它其它25255(38.5)5(38.5)7 7合计合计17317351(29.5)51(29.5)77(44.5)77(44.5)抗菌药物对中枢神经系统毒性及机理抗菌药物对中枢神经系统毒性及机理1、对大脑皮质直接刺激、对大脑皮质直接刺激青霉素青霉素2、抑制脑中、抑制脑中GABA与其受体结合与其受体结合亚胺培南亚胺培南/西司他丁、氟喹诺酮类西司他丁、氟喹诺酮类3、精神症状：氯霉素、青霉素（普鲁卡因青、精神症状：氯霉素、青霉素（普鲁卡因青霉素）、环丝氨酸异烟肼等霉素）、环丝氨酸异烟肼等4、其他：甲硝唑、其他：甲硝唑、机机 理：理：i.v.青霉素青霉素剂量过大或剂量过大或滴速过快滴速过快血药浓血药浓度增高度增高血浆蛋白结合力血浆蛋白结合力游离药游离药浓度浓度脑脊液浓度高脑脊液浓度高（8/ml)脑膜刺激症脑膜刺激症（青霉素脑病）（青霉素脑病）G A B AGABA受体受体结合结合降低中枢兴奋性降低中枢兴奋性功能下降、兴奋性升高功能下降、兴奋性升高亚安培南亚安培南/西司他丁西司他丁 氟氟喹诺酮类喹诺酮类脑中药物浓度过高脑中药物浓度过高（抑制）（抑制）氟喹诺酮类中枢神经系统反应的比率：氟喹诺酮类中枢神经系统反应的比率：氟罗沙星氟罗沙星 曲伐沙星格帕沙星诺曲伐沙星格帕沙星诺氟沙星司氟沙星环丙沙星依诺沙氟沙星司氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星倍氟沙星左氧氟沙星星氧氟沙星倍氟沙星左氧氟沙星动物实验引起惊厥：动物实验引起惊厥：环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星 该惊厥可用安定对抗（该惊厥可用安定对抗（2004.精神症状：精神症状：机制未明机制未明其其 它它：硝唑类可致抽搐，机制未明，可能与硝唑类可致抽搐，机制未明，可能与 脑脊液浓度高有关脑脊液浓度高有关更高更高88替替硝唑硝唑9043甲硝唑甲硝唑脑膜炎脑膜炎无炎症无炎症脑脊液浓度（与血药浓度比脑脊液浓度（与血药浓度比%）药药 物物替硝唑禁用于有器质性神经系统患者替硝唑禁用于有器质性神经系统患者甲硝唑，慎用甲硝唑，慎用引起凝血机制异常的抗菌药及其机理引起凝血机制异常的抗菌药及其机理凝血酶原减少凝血酶原减少与与Vit K合成有关合成有关血小板凝集功能异常血小板凝集功能异常凝血酶原减少机理凝血酶原减少机理1、抑制肠内菌群，、抑制肠内菌群，Vit K 减少减少2、干扰、干扰Vit K 参与的羧化反应参与的羧化反应前前凝血酶原凝血酶原 Vit K羧酶羧酶凝血酶原凝血酶原 含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢曼多及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧曼多及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合酶错误地与抗生素结合 依赖依赖 Vit K的凝血因子的凝血因子、水平水平降低降低血小板凝集功能下降血小板凝集功能下降血小板（膜受体）血小板（膜受体）ADP()血小板凝集血小板凝集ADP()为为诱导血诱导血小板凝集激动因子小板凝集激动因子药药 物物（与膜结合阻断（与膜结合阻断ADP与与膜上特异性受体结合）膜上特异性受体结合）药物：青霉素药物：青霉素G、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等。羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等。注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向抗菌药肝损害的机理抗菌药肝损害的机理1、直接对肝细胞的毒性：、直接对肝细胞的毒性：四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成脂类肝内沉积脂类肝内沉积脂肪肝脂肪肝抗结核药：利福平、异烟肼、抗结核药：利福平、异烟肼、PAS、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺吡嗪酰胺、乙硫异烟胺异烟肼异烟肼乙酰化乙酰化异异烟酸烟酸乙酰肼（肝损害）乙酰肼（肝损害）乙酰化快代谢型者，肝损害较多见乙酰化快代谢型者，肝损害较多见2、变态反应型肝损害、变态反应型肝损害 红霉素酯化剂（郁胆型黄疸）红霉素酯化剂（郁胆型黄疸）呋喃唑酮、呋喃妥因呋喃唑酮、呋喃妥因 -内酰胺类内酰胺类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 林可霉素林可霉素3、直接毒性与变态反应兼有：磺胺类、直接毒性与变态反应兼有：磺胺类抗菌药肾损害作用机理抗菌药肾损害作用机理 肾功能损害因素：肾功能损害因素：1、肾小管病变肾小管病变 与药物通过肾小管浓度高与药物通过肾小管浓度高有关有关 2、变态反应、变态反应 间质性肾炎间质性肾炎 3、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾小球滤过率减少肾小球滤过率减少 4、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型肾病、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型肾病肾小管损害：肾小管损害：氨基糖苷类、多粘菌素、一代头孢（头孢噻吩，氨基糖苷类、多粘菌素、一代头孢（头孢噻吩，头孢唑啉等），头孢唑啉等），与用量有关与用量有关氨基糖苷氨基糖苷刷边膜的磷刷边膜的磷脂肌醇（肾脂肌醇（肾小管细胞）小管细胞）结合沉积结合沉积溶酶体溶酶体形成髓形成髓样小体样小体溶酶体溶酶体膜破裂膜破裂线粒体损害，线粒体损害，细胞死亡细胞死亡临床上尿中可见临床上尿中可见2微球蛋白、管型及溶酶体水解酶微球蛋白、管型及溶酶体水解酶结晶阻塞肾小管：结晶阻塞肾小管：与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长 磺胺：磺胺：酸性尿时可析出结晶（碱化尿液）酸性尿时可析出结晶（碱化尿液）氟喹诺酮类：氟喹诺酮类：中性及碱性尿（中性及碱性尿（PH7）时易析出结晶时易析出结晶 阿昔洛韦：阿昔洛韦：用药期间宜多饮水，保持用药期间宜多饮水，保持24小时排尿量小时排尿量1200ml 以上以上 三、抗菌药不良反应防治基本原则三、抗菌药不良反应防治基本原则抗菌药物种类繁多，种类达数千种，涉及的不良抗菌药物种类繁多，种类达数千种，涉及的不良反应也广泛，本题仅涉及它们的防治基本原则反应也广泛，本题仅涉及它们的防治基本原则（一）、抗菌药物不良反应类型（一）、抗菌药物不良反应类型1、A型（量变型异常）：由药理作用增强所致。型（量变型异常）：由药理作用增强所致。特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症状可减轻；抗菌药物亡率低，停药或减量后症状可减轻；抗菌药物的不良反应以的不良反应以A型反应的毒性反应较常见，包型反应的毒性反应较常见，包括对肝、肾、神经系统、血液系统、胃肠道及括对肝、肾、神经系统、血液系统、胃肠道及局部刺激等局部刺激等2、B型（质变型异常）：与药物正常的药理作用型（质变型异常）：与药物正常的药理作用无关。难预测、常规毒理筛选不能发现。发生无关。难预测、常规毒理筛选不能发现。发生率低、死亡率高，例如过敏反应（各型），遗率低、死亡率高，例如过敏反应（各型），遗传素质特异质反应的溶血性贫血及耳聋等；传素质特异质反应的溶血性贫血及耳聋等；3、其他、其他 抗菌药物长期大量使用常可发生二重感染抗菌药物长期大量使用常可发生二重感染（菌群交替症）（菌群交替症）有些药物的毒性反应与过敏反应相互掺杂，有些药物的毒性反应与过敏反应相互掺杂，不能完全分开，例如大环内酯类引起的胆汁淤不能完全分开，例如大环内酯类引起的胆汁淤积，磺胺药引起的肾损害，氯霉素引起的贫血积，磺胺药引起的肾损害，氯霉素引起的贫血等等（二）、不良反应的防治基本原则（二）、不良反应的防治基本原则1、要严格选用药品的适应症，不要滥用药物，、要严格选用药品的适应症，不要滥用药物，因为每一种抗菌药物应用后均可发生毒性反因为每一种抗菌药物应用后均可发生毒性反应或过敏反应；非处方药（应或过敏反应；非处方药（OCT药）亦存在药）亦存在潜在的不良反应，只是安全性有一定差异而潜在的不良反应，只是安全性有一定差异而已。已。2、要熟识药物使用说明书，对新上市的药品尤、要熟识药物使用说明书，对新上市的药品尤为重要，用药前要充分了解其可能发生的不为重要，用药前要充分了解其可能发生的不良反应及其防治对策。对生理上特殊的人群良反应及其防治对策。对生理上特殊的人群如儿童、老年人、妊娠与哺乳妇和病理状况如儿童、老年人、妊娠与哺乳妇和病理状况（如肝、肾功能）要注意选择药物的合理性（如肝、肾功能）要注意选择药物的合理性和用药剂量和用药剂量3、要常规询问病史、家族史及当前存在的慢、要常规询问病史、家族史及当前存在的慢性病及用药情况。特别要注意药物过敏史、性病及用药情况。特别要注意药物过敏史、家庭遗传缺陷史（如家庭遗传缺陷史（如G6PD缺乏、耳聋易感缺乏、耳聋易感者等。禁忌症以及药物相互作用存在的可能者等。禁忌症以及药物相互作用存在的可能性，并应重点向患者指出该药应特殊注意的性，并应重点向患者指出该药应特殊注意的事项事项4、毒性较强的抗菌药如氨基糖苷类、万古霉、毒性较强的抗菌药如氨基糖苷类、万古霉素类、氯霉素类等，应严格选用，剂量及疗素类、氯霉素类等，应严格选用，剂量及疗程必须适当，在疗程中要密切观察一切不良程必须适当，在疗程中要密切观察一切不良反应及其先兆症状，及作相应实验室检查反应及其先兆症状，及作相应实验室检查（如血常规、尿常规、肝肾功能等）。有条（如血常规、尿常规、肝肾功能等）。有条件者应定期检测血药浓度件者应定期检测血药浓度5、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、亚胺培南、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、亚胺培南/西司他丁、洁霉素、氯洁霉素等静脉注西司他丁、洁霉素、氯洁霉素等静脉注射速度不宜过快，以免发生中枢神经系射速度不宜过快，以免发生中枢神经系统症状。统症状。6、抗菌药物发生轻度毒性反应时，一般可、抗菌药物发生轻度毒性反应时，一般可对症处理，发生中度或重度毒性反应时对症处理，发生中度或重度毒性反应时应及时减量或停药。并根据病情需要改应及时减量或停药。并