5-白血病诊断治疗进展课稿.ppt

白血病诊断治疗进展 血液免疫科 苏伟苏伟n n概念n n白血病是因造血干白血病是因造血干/祖细胞于分化过程的不同阶段发祖细胞于分化过程的不同阶段发生分化阻滞、凋亡障碍和恶性增殖而引起的一组异质生分化阻滞、凋亡障碍和恶性增殖而引起的一组异质性的造血系统恶性肿瘤。急性白血病阻滞发生在较早性的造血系统恶性肿瘤。急性白血病阻滞发生在较早阶段，慢性白血病阻滞发生在较晚阶段。按照白血病阶段，慢性白血病阻滞发生在较晚阶段。按照白血病细胞的系列又分为急性髓系白血病（细胞的系列又分为急性髓系白血病（AMLAML）、急性淋）、急性淋巴细胞白血病（巴细胞白血病（ALLALL）和慢性髓系白血病（）和慢性髓系白血病（CMLCML）、）、慢性淋巴细胞白血病（慢性淋巴细胞白血病（CLLCLL）。）。n n临床表现1 1、起病：、起病：ALAL（AML/ALLAML/ALL）、）、CLCL（CML/CLLCML/CLL）。）。2 2、发热和感染：部位，菌群特点（致病菌、条件致病、发热和感染：部位，菌群特点（致病菌、条件致病菌和霉菌）。菌和霉菌）。3 3、出血：多与血小板减少有关，少数因、出血：多与血小板减少有关，少数因DICDIC而发生。而发生。4 4、贫血：、贫血：5 5、各组织器官浸润的表现：、各组织器官浸润的表现：淋巴结和肝脾肿大淋巴结和肝脾肿大骨骼及关节骨骼及关节神经系统神经系统其他：牙龈、皮肤（皮疹或皮下结节）、睾丸、心肺、其他：牙龈、皮肤（皮疹或皮下结节）、睾丸、心肺、消化道等。消化道等。n n临床分类1 1、按病程缓急和细胞分化程度分：、按病程缓急和细胞分化程度分：AL/CLAL/CL。2 2、按细胞形态和生化特征分：、按细胞形态和生化特征分：AMLAML、ALLALL、CMLCML、CLLCLL。n n诊断标准1 1、法美英协作组诊断标准（、法美英协作组诊断标准（FABFAB标准）标准）2 2、世界卫生组织诊断标准（、世界卫生组织诊断标准（WHOWHO标准）标准）骨髓形态学分类骨髓形态学分类原始细胞原始细胞30%原、幼红细胞原、幼红细胞50%ANC原、幼红细胞原、幼红细胞50%ANC原始细胞原始细胞30%原始细胞原始细胞30%原始细胞原始细胞30%NECNECNECNECAML-M6AML,M0-5,M7MDSANC:全部骨髓有核细胞；NEC:非红系骨髓有核细胞急性髓系白血病诊断步骤急性髓系白血病诊断步骤（FAB）n n世界卫生组织诊断标准（世界卫生组织诊断标准（世界卫生组织诊断标准（世界卫生组织诊断标准（WHOWHO标准标准标准标准）1 1、血或骨髓原始粒（或单核）细胞、血或骨髓原始粒（或单核）细胞 20%20%，可，可诊诊断断为为AMLAML。2 2、当患者被、当患者被证实证实有克隆性有克隆性细胞遗传学异常细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22)t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(q13;q22)inv(16)(q13;q22)或或t(16;16)(q13;q22)t(16;16)(q13;q22)以及以及t(15;17)(q22;q12)t(15;17)(q22;q12)时，即使原始细胞时，即使原始细胞20%25%25%时时诊诊断断急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病（ALLALL）。）。n nMICMIC诊断分型诊断分型诊断分型诊断分型1 1、细胞形态学（、细胞形态学（M M）2 2、细胞免疫学（、细胞免疫学（I I）3 3、细胞遗传学（、细胞遗传学（C C）将上述三方面相结合的分型方法，即将上述三方面相结合的分型方法，即 MIC MIC 分型，对于分型，对于鉴别诊断、判断预后、整体治疗的设计与评估鉴别诊断、判断预后、整体治疗的设计与评估有重要意有重要意义，尤其是细胞免疫学、细胞遗传学越来越多的被人类义，尤其是细胞免疫学、细胞遗传学越来越多的被人类发现和认识并应用于临床发现和认识并应用于临床n n治疗治疗n n一、急性白血病（一）、化学治疗：（一）、化学治疗：（一）、化学治疗：（一）、化学治疗：化疗是化疗是白血病最主要和常用的治疗白血病最主要和常用的治疗方法，急性白血病现代方法，急性白血病现代化疗分两个阶段。化疗分两个阶段。第一阶段第一阶段第一阶段第一阶段：诱导缓解治疗：诱导缓解治疗，目的是迅速、大量减少体内，目的是迅速、大量减少体内白血病细胞负荷，恢复正常造血，使之达到白血病细胞负荷，恢复正常造血，使之达到缓解。缓解。（AMLAML与与ALLALL区别）区别）第二阶段第二阶段第二阶段第二阶段：缓解后治疗：缓解后治疗，经诱导治疗刚获缓解的患者体，经诱导治疗刚获缓解的患者体内残存的内残存的白血病细胞仍高达白血病细胞仍高达10108-108-10，若不给予进一步治，若不给予进一步治疗绝大多数疗绝大多数患者难免复发。因此缓解后治疗也非常重患者难免复发。因此缓解后治疗也非常重要，包括巩固强化治疗、维持治疗和要，包括巩固强化治疗、维持治疗和CNSLCNSL防治等，目防治等，目的是消灭体内残存的的是消灭体内残存的白血病细胞，阻止耐药细胞群的白血病细胞，阻止耐药细胞群的发生，以预防发生，以预防复发，延长生存。（复发，延长生存。（AMLAML与与ALLALL区别）区别）（二）、支持疗法（二）、支持疗法（二）、支持疗法（二）、支持疗法1 1、感染的防治：、感染的防治：口腔、鼻腔、皮肤、消化道、肛门口腔、鼻腔、皮肤、消化道、肛门的清洁和消毒。的清洁和消毒。感染时抗菌素的用药特点以及病源感染时抗菌素的用药特点以及病源学检测。学检测。G-CSFG-CSF、静丙球蛋白等药物的应用。、静丙球蛋白等药物的应用。2 2、出血的防治、出血的防治3 3、贫血的治疗、贫血的治疗4 4、尿酸肾病的防治、尿酸肾病的防治（三）、造血干细胞移植：（三）、造血干细胞移植：（三）、造血干细胞移植：（三）、造血干细胞移植：异体、自体、清髓、非清髓。异体、自体、清髓、非清髓。（四）、中医药治疗（四）、中医药治疗（四）、中医药治疗（四）、中医药治疗1 1、增敏，扶正、增敏，扶正2 2、解毒、解毒3 3、逆转耐药、逆转耐药n n二、慢性白血病二、慢性白血病（一）、慢性髓性白血病（CML）1 1、慢性期治疗、慢性期治疗1 1）化疗：）化疗：单药单药化疗化疗：羟基尿、白消安、靛玉红。：羟基尿、白消安、靛玉红。联合联合化疗：化疗：白消安白消安+6-MP+6-MP（6-6-巯基嘌呤）巯基嘌呤）/6-TG/6-TG（6-6-硫硫鸟嘌呤）、羟基尿鸟嘌呤）、羟基尿+6-MP/6-TG+6-MP/6-TG、Arc+6-TG+L-ASPArc+6-TG+L-ASP、VCR+CTX+VCR+CTX+Arc+PredArc+Pred等等。等等。2 2）脾切除术）脾切除术3 3）干扰素：单药、联合）干扰素：单药、联合化疗化疗药。药。4 4）造血干细胞移植：异体、自体、清髓、非清髓。5 5）靶向治疗靶向治疗：反义寡聚核苷酸，靶向治疗反义寡聚核苷酸，靶向治疗BCR/ABLBCR/ABL能能够减少够减少BCR/ABLBCR/ABL的转录并降低体外的转录并降低体外CMLCML细胞的生长，动细胞的生长，动物实验可延迟物实验可延迟白血病的发生。白血病的发生。酪氨酸激酶抑制剂。酪氨酸激酶抑制剂。6 6）中医药治疗）中医药治疗增敏，扶正增敏，扶正解毒解毒逆转耐药逆转耐药2 2、加速期及急变期的治疗、加速期及急变期的治疗（一）、慢性淋巴细胞白血病（CML）1 1、治疗指征：、治疗指征：、治疗指征：、治疗指征：1 1）、有骨髓衰竭（贫血和）、有骨髓衰竭（贫血和/或血小板减少）的新发病例或血小板减少）的新发病例2 2）、有全身症状者（发热、盗汗、有全身症状者（发热、盗汗/体重减轻体重减轻10%)10%)和和/或或外周血外周血淋巴细胞淋巴细胞250250 10109 9/L/L，淋巴结肿大和，淋巴结肿大和/或巨脾。或巨脾。3 3）、病情进展，从）、病情进展，从A A期进展到期进展到B B或或C C期，或从期，或从B B期进展期进展到到C C期。期。4 4）、有自身免疫性贫血或对皮质激素无效的血小板减）、有自身免疫性贫血或对皮质激素无效的血小板减少。少。5 5）、淋巴细胞倍增时间）、淋巴细胞倍增时间66个月。个月。6 6）、发生）、发生PLLPLL或或RichterRichter转化者。转化者。2 2、治疗方案、治疗方案、治疗方案、治疗方案1 1）、单一药物：瘤可宁、）、单一药物：瘤可宁、CTXCTX。2 2）、联合化疗：主要用于高危）、联合化疗：主要用于高危CLLCLL患者，患者，COPCOP方案方案（CTX+VCR+PCTX+VCR+P）/CHOP/CHOP方案（阿霉素方案（阿霉素+COP+COP）。）。3 3）、核苷类似物：氟糖胞苷单磷酸盐是目前对）、核苷类似物：氟糖胞苷单磷酸盐是目前对CLLCLL最最有效的药物，主要用于难治病例。有效的药物，主要用于难治病例。4 4）、放射疗法：疗效并不优于常规化疗，副作用大目）、放射疗法：疗效并不优于常规化疗，副作用大目前仅限于姑息性治疗，如巨脾致疼痛或脾亢，且对化前仅限于姑息性治疗，如巨脾致疼痛或脾亢，且对化疗无效或不适宜行脾切除术者。疗无效或不适宜行脾切除术者。5 5）、）、造血干细胞移植：对年龄较小的高危患者可行异造血干细胞移植：对年龄较小的高危患者可行异体移植。体移植。n n诊断治疗的研究趋势诊断治疗的研究趋势 精确诊断与规范化治疗、分子靶向药物与个性精确诊断与规范化治疗、分子靶向药物与个性化治疗、造血干细胞移植体系的优化，是进一步提化治疗、造血干细胞移植体系的优化，是进一步提高白血病疗效的关键，也是目前白血病研究最核心高白血病疗效的关键，也是目前白血病研究最核心的前沿。的前沿。一、新诊断方法及其应用：一、新诊断方法及其应用：一、新诊断方法及其应用：一、新诊断方法及其应用：以以细胞形态学（细胞形态学（M M）为基）为基础，结合细胞免疫学（础，结合细胞免疫学（I I）、细胞遗传学（、细胞遗传学（C C）、分）、分子遗传学（子遗传学（MM）检查形成的）检查形成的MICMMICM体系能对白血病体系能对白血病进行精确诊断和危险分层，并可通过生物芯片等新进行精确诊断和危险分层，并可通过生物芯片等新技术进一步细化。使得以下几方面更加精确和规范技术进一步细化。使得以下几方面更加精确和规范1 1、对预后的评估。、对预后的评估。2 2、治疗策略的优化和选择。、治疗策略的优化和选择。3 3、疗效检测和治疗方案调整（微小残留病变检测）。、疗效检测和治疗方案调整（微小残留病变检测）。二、分子靶向药物治疗为代表的新治疗方法开发：二、分子靶向药物治疗为代表的新治疗方法开发：二、分子靶向药物治疗为代表的新治疗方法开发：二、分子靶向药物治疗为代表的新治疗方法开发：（一）针对特异性致病基因的新（一）针对特异性致病基因的新靶向药物结合转化医靶向药物结合转化医学会形成针对恶性血液病新的治疗体系从而改变其学会形成针对恶性血液病新的治疗体系从而改变其预后。预后。1 1、反义寡聚核苷酸反义寡聚核苷酸：可以与：可以与HTERTHTERT基因结合，有效地抑制端粒基因结合，有效地抑制端粒酶的表达，从而抑制肿瘤细胞的生长或诱导肿瘤细胞的调亡。酶的表达，从而抑制肿瘤细胞的生长或诱导肿瘤细胞的调亡。2 2、酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 ：目前发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属：目前发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌于致癌RNARNA病毒的癌基因产物，在细胞生长、增殖、分化中病毒的癌基因产物，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。酪氨酸激酶抑制剂主要通过抑制具有重要作用。酪氨酸激酶抑制剂主要通过抑制BCR-ABLBCR-ABL融融合蛋白，抑制白血病细胞生长、增殖，从而发挥抗白血病作合蛋白，抑制白血病细胞生长、增殖，从而发挥抗白血病作用。用。3 3、利妥昔单抗利妥昔单抗 （抗（抗CD20CD20）：该抗体与纵贯细胞膜的）：该抗体与纵贯细胞膜的CD20CD20抗原抗原特异性结合。此抗原位于前特异性结合。此抗原位于前B B和成熟和成熟B B淋巴细胞，但在造血干淋巴细胞，但在造血干细胞，后细胞，后B B细胞，正常细胞，正常血浆血浆细胞，或其他正常组织中不存在。细胞，或其他正常组织中不存在。利妥昔单抗与利妥昔单抗与B B淋巴细胞上的淋巴细胞上的CD20CD20结合，并引发结合，并引发B B细胞溶解细胞溶解的免疫反应，从而达到抗的免疫反应，从而达到抗肿瘤效应。肿瘤效应。4 4、蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂：例如硼替佐米：例如硼替佐米，能选择性地抑制一些特能选择性地抑制一些特定蛋白的降解，使得细胞周期不能有序地进行，细胞周期停定蛋白的降解，使得细胞周期不能有序地进行，细胞周期停止于止于G2/MG2/M期，最终导致期，最终导致ADP-ADP-核糖聚合酶（核糖聚合酶（poly-ADP-ribose poly-ADP-ribose polymerasepolymerase）降解、核的固缩、细胞凋亡。）降解、核的固缩、细胞凋亡。5 5、沙利度胺：、沙利度胺：沙利度胺作用机制推测有免疫抑制、免疫调节作沙利度胺作用机制推测有免疫抑制、免疫调节作用，通过稳定溶酶体膜，抑制用，通过稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞中性粒细胞趋化性，产生抗炎趋化性，产生抗炎作用。作用。骨髓瘤细胞依赖骨髓瘤细胞依赖IL-6IL-6的自分泌和旁分泌而生长，高的自分泌和旁分泌而生长，高TNF-TNF-可刺激巨噬细胞、中性粒细胞、可刺激巨噬细胞、中性粒细胞、T T细胞和血管内皮细胞细胞和血管内皮细胞分泌分泌IL-6IL-6。反应停能降解。反应停能降解TNF-mRNATNF-mRNA从而抑制从而抑制TNF-TNF-的合成，的合成，进而减少进而减少IL-6IL-6的产生，可以起到抑制这些肿瘤生长的作用。的产生，可以起到抑制这些肿瘤生长的作用。（二）结合靶向药物靶点开展动态治疗检测，使恶性血（二）结合靶向药物靶点开展动态治疗检测，使恶性血液病治疗个性化、具体化，最终实现患者治疗效果最液病治疗个性化、具体化，最终实现患者治疗效果最优。优。n n三、重视造血干细胞移植的体系建设三、重视造血干细胞移植的体系建设1 1、移植合并症的预警预测体系、移植合并症的预警预测体系2 2、血液恶性肿瘤复发防治等新技术在临床中的研究和、血液恶性肿瘤复发防治等新技术在临床中的研究和应用应用上述内容的研究和应用将使得传统单一模式的造血干上述内容的研究和应用将使得传统单一模式的造血干细胞移植逐渐发展为多元化的移植体系工程。细胞移植逐渐发展为多元化的移植体系工程。