3.药物代谢动力学.ppt

1第三章第三章药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学PharmacokineticsPharmacokinetics2为什么要学习药代动力学为什么要学习药代动力学!(1)选择药物选择药物(2)用药剂量用药剂量(3)给药时间及间隔给药时间及间隔(4)疗程疗程3概念概念体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)4一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运第三章5一、药物通过细胞膜的方式：一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运l主动转运l易化扩散61简单扩散简单扩散 (Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：特点：l转运速度与药物脂溶度成正比l顺浓度差，不耗能。l转运速度与浓度差成正比l转运速度与药物解离度有关7酸性药酸性药:HA H+A 碱性药碱性药:BH+H+B(分子型分子型)离子障离子障：分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子型越多，通过膜的药物越多分子型越多，通过膜的药物越多 分子型越少，通过膜的药物越少分子型越少，通过膜的药物越少8 某人过量服用苯巴比妥（酸性,催眠药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？problem9n肠肠黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞及及其其它它大大多多数数细细胞胞膜膜孔孔道道48（=10 10m），仅仅水水、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性性物物质质能能通通过过，分子量分子量100者即不能通过者即不能通过2.滤过滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响通道，受流体静压或渗透压的影响10n肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过113主动转运主动转运(Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，需依赖细胞膜内特异性载体转运，如如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性竞争性竞争性124易化扩散易化扩散 需特异性载体需特异性载体如：如：Glucose,Iron,calcium 顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能13二二 、药物的体内过程、药物的体内过程14一、吸收：从给药部位进入全身循环从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oral ingestion)吸收部位l停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药物解离影响小主要在小肠15 胃肠道各部位的吸收面大小(mm2)l l口腔口腔 0.5-0.5-l.0l.0l l直肠直肠 0.020.02l l胃胃 0.1-0.20.1-0.2l l小肠小肠 100100l l大肠大肠 0.04-0.070.04-0.0716胃酸微生物群蠕动度消化酶稀释dilution17代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉门静脉首关消除首关消除(首过消除，首过消除，First pass elimination)舌下舌下口腔粘膜口腔粘膜 (硝酸甘油硝酸甘油)直肠直肠血流丰富，血流丰富，吸收快吸收快，可可50%可绕过可绕过肝脏肝脏 19(2)注射给药注射给药a.静脉静脉直接将药物注入血管，直接将药物注入血管，无吸收过程无吸收过程b.肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射被动扩散滤过，吸收快而全被动扩散滤过，吸收快而全毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤大多水溶性药可滤过过2021(3)呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药 气体和挥发性药物（吸入全麻药，如恩氟烷、异气体和挥发性药物（吸入全麻药，如恩氟烷、异氟烷）直接进入肺泡，吸收迅速氟烷）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2）血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)22(4)经皮给药经皮给药 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油、有机磷硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油、有机磷杀虫药杀虫药。粘膜给药：粘膜给药：鼻腔粘膜面积大，血管丰富，鼻腔粘膜面积大，血管丰富，吸收快，如缩宫素吸收快，如缩宫素23二、二、分布分布：药物从血循到达作用、储存、代谢、排药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位泄等部位影响分布的因素1.药物与血浆蛋白的结合游离型游离型 ：产生药效。：产生药效。结合型：不跨膜结合型：不跨膜 ，储储存形式，有饱和性。存形式，有饱和性。结合率高的药物结合率高的药物消除消除慢慢、维持维持长长 24双香豆素：99%保泰松：98%98%竞争置换现象：结合率高的药物同用，竞争性置换。结合率高的药物同用，竞争性置换。华法令华法令+保泰松；保泰松；磺胺与胆红素等磺胺与胆红素等1%252.体液的 pH 值和药物理化性质细胞外液细胞外液PHPH值为值为7.47.4，细胞内液，细胞内液PHPH值为值为7.07.0弱酸性药物主要分布在细胞外液弱酸性药物主要分布在细胞外液弱碱性药物主要分布在细胞内液弱碱性药物主要分布在细胞内液3.组织器官的血流量4.药物与组织的亲和力26血脑脊液屏障血脑脊液屏障 由毛细血管壁和N胶质细胞构成5.体内特殊屏障体内特殊屏障 n大分子、脂溶度低不能通过大分子、脂溶度低不能通过n有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高n也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过n可变性：炎症时通透性可变性：炎症时通透性，青霉素可透过，青霉素可透过27胎盘屏障l选择性选择性低，低，大多数药物均能进入胎儿大多数药物均能进入胎儿l 转运方式和其它细胞相同：简单扩散转运方式和其它细胞相同：简单扩散283.代谢（生物转化代谢（生物转化）部位部位：主要在主要在肝脏肝脏，其它如，其它如胃肠、肺、胃肠、肺、皮肤、肾皮肤、肾29代谢方式及结果代谢方式及结果I相相II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄303.药物代谢酶（药酶）l专一性酶：非微粒体酶（CHE，MAO，COMT）l非专一性酶：CP450单氧化酶系特点：选择性低；变异性大；酶活性可变CYP450CYP450有有100100余种同工酶余种同工酶31CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D632与药酶与药酶与药酶与药酶的关系的关系的关系的关系使酶使酶使酶使酶活性活性活性活性酶的酶的酶的酶的合成合成合成合成进入体进入体进入体进入体内药量内药量内药量内药量药效药效药效药效毒性毒性毒性毒性影响影响影响影响诱导剂诱导剂诱导剂诱导剂增强增强增强增强增加增加增加增加减少减少减少减少降低降低降低降低减少减少减少减少耐受性耐受性耐受性耐受性抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂减弱减弱减弱减弱减少减少减少减少增加增加增加增加增强增强增强增强增加增加增加增加高敏性高敏性高敏性高敏性l药酶诱导剂药酶诱导剂：概念概念如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等l药酶抑制剂药酶抑制剂：概念概念如氯霉素、异烟肼、西米替丁等如氯霉素、异烟肼、西米替丁等334.排泄排泄(Excretion)：肾脏（主要）肾脏（主要）消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等途径途径34重吸收重吸收分分泌泌 滤过滤过Kidney35Kidney 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收竞争抑制36有些药物有些药物如洋地黄如洋地黄大环类酯类大环类酯类头孢哌酮头孢哌酮头孢曲松头孢曲松 Liver小肠小肠粪排泄粪排泄门门静静脉脉胆汁排泄和肝肠循环胆管胆管 其它途径其它途径：肺、乳腺、唾液腺，汗腺等。肺、乳腺、唾液腺，汗腺等。38三、血药浓度的动态变化三、血药浓度的动态变化三、血药浓度的动态变化三、血药浓度的动态变化39持续时间持续时间20406080100血药浓度安全范围峰浓度高峰时间潜伏期残留期时间最小有效浓度最小中毒浓度（一）时量关系（药时）曲线时量关系（药时）曲线40（二）药物消除动力学体内药物浓度因不断消除而随时间不体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化断变化 一级消除动力学一级消除动力学（恒比消除）（恒比消除）n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学（恒量消除）零级消除动力学（恒量消除）n=0 dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数41时间时间时间时间零级零级一级一级零级零级对数浓度对数浓度一级一级浓度浓度1.1.一级消除动力学一级消除动力学转运（消除）速度转运（消除）速度与浓度差成正比与浓度差成正比2.2.零级消除动力学零级消除动力学药物达一定浓度，机体药物达一定浓度，机体消除达最大能力后的消消除达最大能力后的消除动力学除动力学42四、常用药动学参数及四、常用药动学参数及四、常用药动学参数及四、常用药动学参数及其意义其意义其意义其意义第三章43 相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂：不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%（一）生物利用度（一）生物利用度(Bioavailability)药物进入体循环的速度和相对量药物进入体循环的速度和相对量(1)吸收相对量：吸收相对量：l 绝对生物利用度绝对生物利用度：F=100%AUC血管外血管外AUC静注静注44时间时间峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）AUCAUC曲线下面积曲线下面积反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve血药浓度达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）(2)吸收速度：吸收速度：Tmax45时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射46三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛47（二）表观分布容积（二）表观分布容积(Volume of distribution)体内药物总量和血浆药物浓度体内药物总量和血浆药物浓度之比之比 VdDCVd，非体内生理空间非体内生理空间48血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L70kg体重，体重，总体液量：总体液量：46L49意义：l 推测药物在体内的分布范围地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml Vd=645 L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓为血浓3030倍）和脂肪组织倍）和脂肪组织l 计算用药剂量：Vd=D/C50(三三)消除半衰期消除半衰期（Half-life time,t1/2）血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学一级消除动力学 t1/2=0.693/k t1/2与浓度无关，为恒定值与浓度无关，为恒定值12481632642468101214160t1/2t1/2t1/2小时小时请计算：药物消除药物消除95%需需几个t1/2血血药药浓浓度度(对对数数)52半衰期的临床意义：半衰期的临床意义：l1.确定间隔时间确定间隔时间l2.预测达到预测达到CSS的时间：的时间：4 45 5个半衰期个半衰期l3.预测基本消除的时间：预测基本消除的时间：4 45 5个半衰期个半衰期 53计算停止给药后，多长时间可基本消除计算停止给药后，多长时间可基本消除初始药量初始药量初始药量初始药量 D D100%100%第一个第一个第一个第一个t1/21/20.5 0.5 D D50 50%第二个第二个第二个第二个t1/21/20.25D0.25D25 25%第三个第三个第三个第三个t1/21/20.125D0.125D12.5 12.5%第四个第四个第四个第四个t1/21/20.0625D0.0625D6.25 6.25%第五个第五个第五个第五个t1/21/20.03125D0.03125D3.125 3.125%第六个第六个第六个第六个t1/21/20.01563D0.01563D1.563 1.563%54也可用等比数列计算：也可用等比数列计算：n n公式：公式：an n=a1 1qn-1,n n0.05C0 0=C0 0(1/2)n-1得出：得出：4.22个个t1/21/2时，血中药物浓度下降至时，血中药物浓度下降至初始浓度的初始浓度的5%，认为基本消除，认为基本消除55（四）清除率（四）清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能被清除，反映肝肾功能 单位：单位：L/h或或mL/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式：CL=kVd56五、多次给药的血药浓度五、多次给药的血药浓度五、多次给药的血药浓度五、多次给药的血药浓度变化及给药方案变化及给药方案变化及给药方案变化及给药方案571.等量分次给药：等量分次给药：目的是使血药浓度达有效范围目的是使血药浓度达有效范围稳态血药浓度稳态血药浓度（坪值，坪值，Steady-state concentration，Css）CmaxCminCss58半衰期与其在体内蓄积量与排泄量的关系半衰期与其在体内蓄积量与排泄量的关系半衰半衰半衰半衰期数期数期数期数药物排泄量药物排泄量药物排泄量药物排泄量累加排泄累加排泄累加排泄累加排泄(或蓄积或蓄积或蓄积或蓄积)量量量量1 1100100%(1/2)(1/2)=50=50%50%50%2 2100100%(1/2)(1/2)2 2=25=25%75%75%3 3100100%(1/2)(1/2)3 3=12.5=12.5%87.5%87.5%4 4100100%(1/2)(1/2)4 4=6.25=6.25%93.75%93.75%5 5100100%(1/2)(1/2)5 5=3.125=3.125%96.88%96.88%6 6100100%(1/2)(1/2)6 6=1.563=1.563%98.38%98.38%7 7100100%(1/2)(1/2)7 7=0.776%0.776%99.19%99.19%59稳稳态态浓浓度度约经约经45个半衰期达到个半衰期达到达到时间达到时间与与剂量剂量无关无关Css、Cmax及及Cmin值值与给药间隔和与给药间隔和剂量相关（日总量）剂量相关（日总量）时间时间（半衰期）（半衰期）血药浓度血药浓度60某病人病情危急，需立即达到稳某病人病情危急，需立即达到稳态浓度，应如何给药态浓度，应如何给药问问 题题s其它方法其它方法s缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s加大剂量加大剂量612.负荷量负荷量-维持量维持量负荷量：负荷量：po,po,首剂加倍首剂加倍ivgtt,ivgtt,第第 1 1个个 t t1/21/2为为1.441.44倍倍01234567051015202530时间时间先负荷量再维持量先负荷量再维持量效应浓度效应浓度浓浓度度623.间歇用药间歇用药：如：利尿药氢氯噻嗪如：利尿药氢氯噻嗪抗心绞痛药硝酸硝酸甘油抗心绞痛药硝酸硝酸甘油抗结核药抗结核药4.给药个体化给药个体化如：如：抗高血压药抗高血压药63检测一下检测一下1.1.1.1.一次静脉给药一次静脉给药一次静脉给药一次静脉给药5 5 5 5mgmgmgmg，药物在体内达到平衡后测其药物在体内达到平衡后测其药物在体内达到平衡后测其药物在体内达到平衡后测其血药浓度为血药浓度为血药浓度为血药浓度为0.350.350.350.35mg/Lmg/Lmg/Lmg/L，其表观分布容积为其表观分布容积为其表观分布容积为其表观分布容积为:A.A.1.41.4L L B.B.5 5L L C.14L C.14L D.D.2828L L E.100L E.100L2.2.2.2.地高辛的血浆半衰期是地高辛的血浆半衰期是地高辛的血浆半衰期是地高辛的血浆半衰期是36363636h,h,h,h,每日给药一次，经几每日给药一次，经几每日给药一次，经几每日给药一次，经几天达到稳态血药浓度：天达到稳态血药浓度：天达到稳态血药浓度：天达到稳态血药浓度：A.A.3 3d d B.B.5 5d d C.7d C.7d D.10d D.10d E.14d E.14d3.3.3.3.某药在体内按一级动力学消除，在其吸收达峰后某药在体内按一级动力学消除，在其吸收达峰后某药在体内按一级动力学消除，在其吸收达峰后某药在体内按一级动力学消除，在其吸收达峰后间隔间隔间隔间隔9 9 9 9h h h h抽血两次，测得血药浓度为抽血两次，测得血药浓度为抽血两次，测得血药浓度为抽血两次，测得血药浓度为150150150150mg/Lmg/Lmg/Lmg/L及及及及18.7518.7518.7518.75mg/L,mg/L,mg/L,mg/L,该药的血浆半衰期是：该药的血浆半衰期是：该药的血浆半衰期是：该药的血浆半衰期是：A.A.1 1h h B.B.1.51.5h h C.2h C.2h D.D.3 3h h E.4h E.4h64THANK YOU