药物质量控制分析方法验证技术精选课件.ppt
关于药物质量控制分析关于药物质量控制分析方法验证技术方法验证技术第一页，本课件共有31页一、方法验证的定义与一般原则二、方法验证涉及到的三个主要方面三、方法验证的具体内容四、方法再验证五、方法验证的评价第二页，本课件共有31页一、方法验证的定义与一般原则一、方法验证的定义与一般原则定义：根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求 原则：每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证科学性准确性可行性第三页，本课件共有31页第四页，本课件共有31页二、方法验证涉及到的三个主要方面二、方法验证涉及到的三个主要方面（一）需要验证的检测项目（二）分析方法（三）验证内容第五页，本课件共有31页二、方法验证涉及到的三个主要方面二、方法验证涉及到的三个主要方面（一）需要验证的检测项目（一）需要验证的检测项目n n鉴别：鉴别：n n杂质检查（限度试验、定量试验）：葡萄糖输液：葡萄糖输液：5-5-羟甲基糠醛对人体横纹肌和内脏有损害；羟甲基糠醛对人体横纹肌和内脏有损害；普罗布考：普罗布考：微量杂质会导致严重的眼毒性，其杂质微量杂质会导致严重的眼毒性，其杂质A A、B B、C C限量分别限量分别为为5105106 6、5105105 5和和0.5%0.5%克林霉素磷酸酯克林霉素磷酸酯：总杂质（：总杂质（BPBP）5 5种杂质；毒性种杂质；毒性n n定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）：n n其他特定检测项目：其他特定检测项目：防腐剂防腐剂 苯酚的检测苯酚的检测骨肽注射液骨肽注射液/动物四肢骨动物四肢骨/静脉滴注静脉滴注/2 mL-1020 mL/2 mL-1020 mL。15mL/15mL/次不得添加任何防腐剂。次不得添加任何防腐剂。第六页，本课件共有31页（二）分析方法n n 化学分析方法化学分析方法化学分析方法化学分析方法n n 仪器分析方法仪器分析方法 分分分分析析析析方方方方法法法法原原原原理理理理、仪仪仪仪器器器器及及及及仪仪仪仪器器器器参参参参数数数数、试试试试剂剂剂剂、系系系系统统统统适适适适用用用用性性性性试试试试验验验验、供供供供试试试试品品品品溶溶溶溶液液液液制制制制备备备备、对对对对照照照照品品品品溶溶溶溶液液液液制制制制备备备备、测定、计算及测试结果的报告测定、计算及测试结果的报告测定、计算及测试结果的报告测定、计算及测试结果的报告 （三）验证内容 方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等二、方法验证涉及到的三个主要方面二、方法验证涉及到的三个主要方面第七页，本课件共有31页三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容（一）专属性（二）线性（三）范围（三）范围（四）准确度（五）精密度（六）检测限（七）定量限（七）定量限（八）耐用性（九）系统适用性试验第八页，本课件共有31页三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容（一）专属性1、鉴别反应2、杂质检查 3、含量测定 杂质可获得 杂质不可获得：降解第九页，本课件共有31页第十页，本课件共有31页第十一页，本课件共有31页三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容（二）线性测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度度考察的方法:可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，配制一系列不同浓度的测定组分溶液（至少配制一系列不同浓度的测定组分溶液（至少5 5份）。份）。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。第十二页，本课件共有31页第十三页，本课件共有31页三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容（三）范围 指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间法适用的高低限浓度或量的区间 1 1、原料药和制剂含量测定：为测试浓度的为测试浓度的80%80%120%2 2、制剂含量均匀度：、制剂含量均匀度：70%70%130%130%3、溶出度或释放度：20%4 4、杂质：、杂质：20%第十四页，本课件共有31页氯雷他定(loratadine)：抗组胺药物/过敏性疾病氯雷他定(A)N-甲基地洛他定(C)地洛他定(B第十五页，本课件共有31页第十六页，本课件共有31页三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容（四）准确度 指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。1、含量测定2、杂质定量试验 以回收率%验证 9/6第十七页，本课件共有31页第十八页，本课件共有31页三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容n n（五）精密度 指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。用偏差、标准偏差（定所得结果之间的接近程度。用偏差、标准偏差（SDSD）或相对）或相对标准偏差（标准偏差（RSDRSD）来表示。）来表示。1 1、重复性 在相同条件下，由一个分析人员测定所得结果的精密度在相同条件下，由一个分析人员测定所得结果的精密度 2、中间精密度 在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度密度 3 3、重现性、重现性 在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度 第十九页，本课件共有31页第二十页，本课件共有31页n n中国药典2010年版(一部)项下规定含量限度,确定重复性RSD应不大于5.0%；平均回收率在90.0%110.0%之间，RSD应不大于5.0%,第二十一页，本课件共有31页三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容（六）检测限1、直观法2、信噪比法（七）定量限1、直观法2、信噪比法第二十二页，本课件共有31页维生素维生素C：美国药典美国药典32版版/比浊法比浊法-特定杂质草特定杂质草酸盐酸盐-限度检查限度检查,中国药典中国药典/欧洲药典欧洲药典第二十三页，本课件共有31页三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容（八）耐用性 指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。承受程度。被测溶液的稳定性被测溶液的稳定性被测溶液的稳定性被测溶液的稳定性 样品的提取次数、时间。样品的提取次数、时间。薄薄薄薄层层层层色色色色谱谱谱谱法法法法：不不不不同同同同品品品品牌牌牌牌的的的的薄薄薄薄层层层层板板板板，点点点点样样样样方方方方式式式式，薄薄薄薄层层层层展展展展开时温度及相对湿度的变化开时温度及相对湿度的变化开时温度及相对湿度的变化开时温度及相对湿度的变化 液液液液相相相相色色色色谱谱谱谱法法法法：流流流流动动动动相相相相的的的的组组组组成成成成和和和和pHpH值值值值,色色色色谱谱谱谱柱柱柱柱，柱柱柱柱温温温温，流速等。流速等。流速等。流速等。气相色谱法：色谱柱、固定相，不同类型的担体，柱气相色谱法：色谱柱、固定相，不同类型的担体，柱气相色谱法：色谱柱、固定相，不同类型的担体，柱气相色谱法：色谱柱、固定相，不同类型的担体，柱温，进样口和检测器温度等。温，进样口和检测器温度等。温，进样口和检测器温度等。温，进样口和检测器温度等。第二十四页，本课件共有31页第二十五页，本课件共有31页三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容（九）系统适用性试验（九）系统适用性试验 是对整个系统进行评估的指标。是对整个系统进行评估的指标。n n拖尾因子拖尾因子:主峰的拖尾因子要求在主峰的拖尾因子要求在0.80.81.51.5之之间间;n n重复性重复性:n n分离度分离度:相邻峰之间分离度大于相邻峰之间分离度大于1.51.5n n理论塔板数理论塔板数:根据组分、色谱柱和相对保留根据组分、色谱柱和相对保留时间不同而不同时间不同而不同n n检测限度检测限度:应低于相关物质的忽略限度应低于相关物质的忽略限度;n n定量限度定量限度:应等于或小于相关物质的忽略限应等于或小于相关物质的忽略限度。度。第二十六页，本课件共有31页四、方法再验证四、方法再验证 原料药合成工艺改变、制剂处方原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法改变、分析方法n n再验证原则：再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验根据改变的程度进行相应的再验证。证。第二十七页，本课件共有31页五、方法验证的评价五、方法验证的评价（一）有关方法验证评价的一般考虑（一）有关方法验证评价的一般考虑 系统、合理、规范严谨系统、合理、规范严谨 （二）方法验证的整体性和系统性（二）方法验证的整体性和系统性 鉴别鉴别-两种两种第二十八页，本课件共有31页第二十九页，本课件共有31页关于定量测定存在的问题关于定量测定存在的问题:1.验证的内容不全面验证的内容不全面,忽视部分验证内容忽视部分验证内容,如耐用性、样品溶液稳定性等分析方法验证资料。2.2.准确度的实验内容不规范，未按要求在规定的范围内，准确度的实验内容不规范，未按要求在规定的范围内，设计设计3 3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品份供试品溶液进行测定。溶液进行测定。3.3.未能按四位有效数字字提供准确度测定结果未能按四位有效数字字提供准确度测定结果,测定结果计算不规范。4.4.样品的测定浓度不在验证的范围之内。5.样品溶出量或释放量的测定，通常采用含量测定方法，但有时也不完全一致。当不一致时，未重新提供溶出量或释放量测定方法的验证资料。第三十页，本课件共有31页感感谢谢大大家家观观看看第三十一页，本课件共有31页
