第六章孕期用药与优生.ppt

第六章孕期用第六章孕期用药与与优生生教学基本要求：教学基本要求：v1.了解不同药物对胎儿发育的影响；v2.掌握孕妇用药的基本原则。v教学安排：教学安排：2课时课时第一节 概 述v孕期用药问题60年代前考虑较少，认为胎盘是保护胎儿的“天然屏障”，有毒的、无毒的药物都不会通过胎盘危及胎儿，因此选择药物不考虑对胎儿的影响。第一节 概 述v上世纪60年代，德国出生了数以千计的畸形婴儿，这种畸形儿上肢、下肢和面部呈海豹短肢畸形。v调查表明，这些孕妇曾在怀孕早期服用过反应停。v此后，陆续报道了其它药物使胎儿致畸现象。从此，推翻了胎盘是天然屏障的假说，孕期用药的问题逐渐得到重视。v为了优生优肓，在妊娠期合理用药已日益受到重视。妊娠期如何选择药物，已成为临床医师关注问题。v孕期用药要特别注意的是：几乎所有药物都能通过胎盘到达胎儿，胎盘只作为通过时间快慢的屏障，孕期用药等于母婴同时治疗。v由于胎儿处于生长发肓期，其生理特点不同于成人，如果用药不当，对胎儿造成不良影响，包括致死、致畸，胎儿脏器损伤，或功能障碍。第一节 概 述v孕妇用药应选择安全、有效、适量的药物，不可滥用，也不能需时不用。有些孕妇一概拒用任何药物，孕期有疾病不仅影响孕妇本身健康，也可直接或间接影响胎儿。v临床医生按病情需要，病情严重程度和妊娠月份，慎重地选择对胎儿没有影响或影响极小的药物，才能使孕妇安全渡过妊娠期和分娩期。第二节 药物对胎儿影响的主要因素v一、孕妇的药物代谢 v（一）药物的吸收：v1、胃肠道功能的改变与药物吸收 妊娠期由于大量的雌激素、孕激素的影响，胃酸和胃蛋白酶分泌量减少，胃肠蠕动减慢，药物在小肠停留时间较长，吸收较完善。但对弱酸性药物吸收减少。（一）药物的吸收v2、肺功能改变与药吸收：气态物质，均能通过单纯扩散经肺泡吸收。妊娠期，由于生理性过度换气，使吸入性药物吸收加快。v3、皮肤和黏膜：孕妇皮肤血流显著增加，一些贴片、油膏、洗剂等经皮肤吸收的药物，吸收加快。孕期鼻粘膜充血毛细血管血流量增加滴鼻药物较易吸收。v4、硬膜外腔：妊娠期孕妇硬膜外腔有更多的血管形成，硬膜外腔注射药物能加快吸收。vv（二）药物代谢（二）药物代谢v主要器官是肝脏 第一步是氧化、还原和水解 第二步为结合。vv（三）药物的排泄（三）药物的排泄 v主要器官是肾脏。v妊娠足月时，肾血流量及肾小球过滤率较非孕妇分别增加35%和50%，药物的清除也相应增加。v肝肠循环：肝细胞中，葡萄糖与药物结合，排入胆汁，到小肠被水解，游离药物被重吸收，再经门静脉流入肝脏。二、胎盘的药物转运及代谢v（一）胎盘的药物转运 v胎盘对物质通过有一定阻力，使一些物质通过快，一些物质通过慢。v胎盘对药物转运的方式：v1、扩散作用：物质分子从高浓度向低浓度转运（水、电解质、气体及分子量小于1000药物、葡萄糖）。v2、主动运输：物质从低浓度向高浓度的转运（氨基酸、水溶性维生素、电介质K+、Na+、免疫球蛋白）。v3、胞饮作用：物质吸附在质膜上，然后通过膜的内折而转移到细胞内的摄取物质及液体的过程（大分子蛋白质、病毒、抗体）。v4、膜孔转运：膜孔直径1nm（分子量100的药物）。v（二）药物在胎盘中转运的影响因素v1、药物的脂溶性；v2、分子的大小；v3、药物离子化程度；v4、药物与蛋白结合能力；v5、胎盘血流量；v6、妊娠不同阶段胎盘绒毛上皮与血管内皮细胞组成的生物膜厚薄。（三）胎盘的药物代谢v胎盘含有多种酶，对进入胎盘的物质可以进行氧化、还原、水解和结合，对药物具有一定的转运能力。v胎盘中的酶具有降解和合成药物作用，所以有些药物通过胎盘后活性增加，有些活性下降。三、胎儿的药动学特点v（一）药物的吸收（一）药物的吸收 v胎盘直接转运：药物胎盘胎儿 v皮肤吸收：药物羊膜羊水皮肤吸收 v肝肠循环：肝细胞葡萄糖与药物结合，排入胆汁，到小肠被水解，游离药物被重吸收。v肠道循环：羊水中药物吞饮羊水胃肠吸收（二）药物的分布v正常孕期，血浆容积增加50%，体重平均增长1020Kg，药物吸收后稀释度增加，如果没有其它药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非孕妇女。v肝脏：药物进入胎体后，60%-80%经血流入胎儿肝脏。v脑：胎儿血脑屏障功能不完善，药物经血脑屏障流入神经中枢。vv（三）药物的代谢v药物代谢的主要器官是肝脏，胎儿肝脏解毒能力低下。vv（四）药物的排泄 v孕期肾血流量增加25%50%，肾小球滤过率增加60%，因此，从肾排出药物增加。v一些药物经代谢后，形成极性大、脂溶性低的代谢物，不易通过胎盘转运到母体血液中，易引起药物和代谢物的积累。四、药物对胎儿产生不良影响的因素v因素：药物的药理作用、毒性和理化性质。v（一）药物的性质 分子量小、不带电荷、脂溶性高分子量小、不带电荷、脂溶性高的药物容易通过胎盘转运到胎儿 分子量大、离子化程度愈高（解离度高）、脂溶分子量大、离子化程度愈高（解离度高）、脂溶性低性低的药物不易通过胎盘。（二）药物的剂量及给药途径v药物剂量：药物剂量越大，毒性越大，一些药物常规剂量使用无害，但超量使用则有害，如青霉素。小剂量药物只造成胚胎暂时损害，大剂量药物可致胚胎死亡。v加重药物毒性行为：一是用药的持续时间过长，二是重复使用同一种药物，易致药物积蓄，加重对胎儿的毒害作用。v药物途径：大部分药物口服肠道吸收门静脉肝脏，解毒，毒性作用减小，如静脉给药则可直接到达胎盘。（三）用药时的胎龄v胚胎发育的不同时期对药物的敏感性是不同的。v胚前期胚前期（妊娠2周之内）：细胞具有潜在的多向性，胎盘循环尚未建立，此期用药对胚胎的影响呈“全或无”效应。v胚胎期胚胎期（妊娠8周之内）：各个器官迅速发育，大多数细胞处于分裂过程，对毒性物质的影响极为脆弱。药物毒性或病毒感染往往破坏刚生成不久的细胞，使开始生长的器官发育停滞而致畸形。v胎儿期胎儿期（妊娠12周后）：多数器官已分化完成，功能逐渐完善，药物不引起明显的畸形，只影响生长发育过程，导致功能缺陷及发育迟缓。各种畸形发生时间与胎龄关系第四节 药物对胎儿危险性分类v1979年美国食品药品管理局（FDA）根据动物实验和临床实践经验对于妊娠期用药分为A、B、C、D、X五类。vA类：孕早期用药，经临床对照观察未见对胎儿有损害，其危险性相对低。如多种维生素。vB 类：动物试验中未见对胎仔有危害，但尚缺乏临床对照观察资料，或动物实验中观察到对胎仔有损害，但临床对照观察未能证实。孕妇慎用。如青霉素类。vC类：动物试验中观察到对胎仔有损害，但尚缺乏临床对照观察资料，或动物实验和临床对照观察资料皆缺。vD类：已有一定临床资料说明药物对胎儿有损害，但临床非常需要，又无替代药物，此时可权衡其危害性和临床适应症的严重程度做出决定。vX类：对动物和人类都有明显的致畸作用，禁忌使用。常用药物的分类等级v1.抗感染药物 vB类：青霉素类、头孢菌素类、红霉素、林可霉素、克林霉素、两性霉素、制霉菌素、克霉唑、多粘菌素、乙胺丁醇、咪康唑。vB/C类：甲硝唑。vC类：氯霉素、庆大霉素、妥布霉素、竹桃霉素、万古霉素、呋喃唑酮、异烟肼(jng)、利福平、阿糖腺苷、伯氨喹(ku)。vB/D类：磺胺类药物。vD类：链霉素、卡那霉素、四环素、土霉素、氯喹、卡巴胂(shn)。v2.降压镇静药 B类：肼屈嗪、苯巴比妥。B/D类：哌替啶。C类：甲基多巴、卡托普利。D类：地西泮、甲丙氨酯、氯氮草、二氮嗪、利血平、硝普钠。v3.解热镇静药物 B类：非那西丁、对乙酰氨基酚。B/D类：吲哚美辛、布洛芬、可待因、吗啡。C/D类：阿司匹林、水杨酸钠。v4.利尿药物 C类：呋塞米、乙酰唑胺、甘露醇。D类：氯噻嗪类、依他尼酸。v5.激素类 B类：胰岛素、降钙素、泼尼松。C类：倍他米松、地塞米松。D类：黄体酮、炔(qu)诺酮、雌二醇、雄激素、氯磺丙脲、甲苯磺丁胺、可的松。X类：己烯雌酚。v6抗癌药物 D类：环磷酰胺、美法仑、噻替哌、阿霉素、长春新碱、顺铂、氮芥、氟尿嘧啶。X类：氨甲蝶呤。v7抗组胺药 B类：西咪替丁、塞庚啶、苯海拉明、美克洛嗪。C类：异丙嗪、布可利嗪。第五节 常用药物对胎儿的影响一、抗生素v青霉素类、头孢霉素类药物大多属B类，是孕妇感染首选的抗生素。v红霉素、阿奇霉素、林可霉素等药物属B类，对人体毒性小，对胎儿无致畸作用，孕妇可安全使用。v青霉素制剂如哌拉西林、美洛西林等由于对胎儿安全性的研究不充分，故应于特殊情况下才使用。v含甲基硫四唑侧链的头孢菌素类妊娠期应慎用。v无味红霉素可导致肝内胆汁瘀积和肝脏受损，是妊娠期禁忌的药物。罗红霉素、麦迪霉素、交沙霉素等尚缺乏分类资料，应慎用。v庆大霉素、卡那霉素、链霉素为C 或D 类，为听神经毒性及肾损害。孕期避免应用。v喹诺酮类如诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等均属C类，在动物实验中发现可引起软骨坏死。孕期避免应用。二、抗病毒药v无环鸟苷（C类）：是抗疱疹病毒药物，包括单纯疱疹、带状疱疹及巨细胞病毒。尚无早期妊娠用药的报道，妊娠中、晚期用药报道无不良影响，但不用于治疗一般的粘膜皮肤疱疹，仅用于威胁生命的全身弥漫性感染。v阿糖腺苷（C类）：对孕妇用药后的影响研究较少。v利巴韦林（X类）：是目前常用的广谱抗病毒药物，有致畸作用，孕期禁用。v金刚烷胺（C类）：可致畸，孕期一般不用。三、抗过敏药v安其敏、苯海拉明均属C类在妊娠早期可导致胎儿肢体缺损、腭裂或新生儿黄疸、呼吸抑制，孕期避免使用。v氯苯那敏为B类，孕期可选用。四、解热镇痛药v非那西丁属X类，孕早期大剂量应用对胚胎有致畸影响，可致神经系统、骨骼和内脏畸形。v阿斯匹林为C类，但如晚期大量使用，则为D 类，引起肝功受损、凝血因子缺乏及颅内出血。v布洛芬、扑热息痛为B类，副作用小，安全性高，目前报道孕妇使用解热镇痛药宜选用扑热息痛。v麻醉性止痛剂：不论即刻的短时应用或长时应用，均可迅速经过胎盘影响胎儿。五、镇静安定药v长期服用氯丙嗪（C类）可致胎儿视网膜病变v氟哌啶醇（C类）可致胎儿四肢畸形v眠尔通、地西泮和利眠宁均属D类，可致胎儿畸形。v镇静药常用于治疗恶心、呕吐。分子量小又为脂溶性，能很快通过胎盘，由于胎儿排泄功能较差，药物积聚在心脏较多，可引起胎儿心率减少，高胆红素血症，肌张力减低，低体温等。六、抗癫痫药v几乎所有的抗癫痫药物都能很容易地通过胎盘，孕妇应用抗癫痫药物可增加胎儿畸形发生率。v苯妥英钠、去氧巴比妥、苯巴比妥均属D类，孕早期可致心血管畸形、唇腭裂、骨骼和外生殖器发育异常，孕晚期造成新生儿窒息。v苯妥英纳综合症：母体在妊娠早期服用苯妥英钠，引起胎儿畸形。表型特点：腭裂，四肢短小，肾畸形及脑积水，鞍鼻等畸形。v鉴于癫痫频繁发作对孕母及胎儿均能造成严重后果，若为控制、缓解病情，应用苯妥英钠还是利多弊少。七、抗糖尿病药v甲磺丁脲和氯磺丙脲属C类能引起死胎、新生儿死亡或多发性畸形和兔唇。v胰岛素(B类)也可引起胎儿畸形。但孕妇患糖尿病时疾病本身也可造成胎儿畸形，故该类药物是否引起畸形，尚待证实。妊娠时糖尿病须用胰岛素控制，否则易出现各种危害。v磺脲类降糖药可刺激内源性胰岛素的产生与释放，妊娠末期应用可增加新生儿低血糖的危险性，妊娠时不用。八、抗甲状腺药v甲状腺素穿过胎盘的量较少，对母婴无其它不良影响；v丙硫氧嘧啶、他巴唑、卡比马唑均属D 类，可影响胎儿甲状腺功能，导致死胎、先天性甲状腺功能低下或影响胎儿脑和骨的发育。v孕妇长期应用碘化物（含碘化物的祛痰药），可致胎儿先天性甲状腺肿，并合并甲状腺功能低下及智力低下，避免长期使用此类祛痰药。v放射性同位素碘可穿过胎盘集中到胎儿的甲状腺上，大量抑制功能，小量致甲状腺癌，妊娠期禁用此药。九、激素类药物v雌激素：雌激素往往作为保胎药用于孕妇。早期服用雌激素，会男胎女性化、内脏畸形、脑积水、眼耳发育不全、四肢缺损或短肢；娩期服用雌激素，出现女婴在青春发育期可发生阴道癌、宫颈癌等。v黄体酮（孕激素）：可造成女婴男性化，男婴尿道下裂。v在早期妊娠时应用己烯雌酚，小儿长大至青春期后可能发生生殖器多发性疾病或畸形。v雄激素：雄激素中的睾丸酮可使女性胎儿的外生殖器男性化。v口服避孕药口服避孕药可致胎儿生殖器官畸形。早孕期服大量避孕药可致多器官畸形及染色体畸变。v肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素在妊娠14周以前，如果大剂量或持续应用肾上腺皮质激素，可引起死胎、早产、兔唇、腭裂、无脑儿等畸形。v糖皮质激素：在妊娠14周内大剂量应用，可引起死产、早产和颚裂。此类药物有地塞米松、倍他米松、倍氯米松、可的松及强的松等均为C类。十、维生素v孕期服用维生素A过量可致骨骼发育异常、唇腭裂或先天性白内障，属X类。v维生素D过量引起新生儿高血钙、智力障碍，维生素K过量引起新生儿高胆红素血症，均属C 类。v目前认为维生素中叶酸、VE、VC、VB1、B2及B6是属于最安全的A类药物。十一、抗癌药v大多数的抗癌药物影响蛋白质及核酸的合成，导致无脑儿、脑积水、唇颚裂、肾及输尿管缺损、四肢及眼畸形。v有氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、噻替哌等药物均属X类。v更生霉素为C类，v环磷酰胺属D类。十二、心血管药v物血管加压药物均能减少子宫的血液循环，妊娠时最好少用。v心得安：近年来有些报告妊娠或分娩时应用后发生胎儿宫内生长迟缓，新生儿呼吸抑制，产程延长，新生儿低血糖及心率过缓症，建议凡是产母用过药者新生儿应加强监护。十三、氯噻(si)嗪(qn)利尿剂vFDA分类为C类。v本药有较强的利尿和排钠作用孕妇如果患有心脏病，适量应用本药利尿还是妥当的，孕高症患者，尤其是孕高综合征患者应慎用。十四、硫酸镁v导泻利胆，血压下降，抑制子宫收缩，消化系统的X射线造影剂。v镁离子穿过胎盘很快，胎儿排镁的速度较慢。v镁可抑制中枢神经系统及阻断神经肌肉结合点，v用药不过量则对胎儿无危害。十五、抗凝药v肝素：具有抗凝、抗栓和促纤溶，抗炎，调节细胞增殖，扩张血管与降压等作用。肝素分子大，负电荷强，不易通过胎盘。v香豆素衍生物：则可顺利通过胎盘，且不论妊娠早期或晚期使用对胎儿都能造成危害。v对必须用抗凝药的孕妇，在早孕及最后几周不用香豆素而改用肝素。十六、酒精v酒精可迅速通过胎盘进入胎儿体内，胎儿肝缺少酒精脱氢酶故排泄较慢，易于蓄积。v长期用酒精可引起“胎儿酒精综合征”，其特点是：小头、特殊面容、小眼裂、面部发育不全，出生前后生长迟缓及智力低下。v研究数据：儿童酒精中毒综合征在造成儿童智力落后的病因上位于21-三体型、神经管畸形之后的第三位孕妇大量饮酒，围产期婴儿死亡率增加7-10倍；孕妇大量饮酒，小儿出生后有58%的儿童智商低于85，19%低于70。第六节 孕妇用药安全与基本原则v一、孕妇用药安全 v1、药物具有二重性,用药恰当可以治疗疾病,用药不当可以带来危害。孕期用药的最低要求 是所用药物对孕妇无明显的不良反应,同时保证对胎儿无直接或间接的明显的不利影响。v2、孕期不同的时间用药产生的后果不同。胚胎期是药物对胎儿致畸最敏感的时期。v3、孕妇确需用药,在用药之前,医师要祥细询问其病史,认真进行体格检查,熟悉其病情,掌握所用药物的理化性质,体内代谢特点与转动方式,筛选出对母婴二方面都安全的药物。二、孕妇用药基本原则v1 用药应明确指征。既不能滥用,也不能有病不用,因为疾病本身对孕妇和胎儿会产生不良影响。v2 孕期可用可不用的药尽量不用。非病情必需,尽量避免孕早期用药。v3 用药应尽量用疗效肯定的老药,避免用尚未确定对胎儿有无不良影响的新药。v4 用药应尽量用最小有效量,最短有效疗程,避免大剂量,长疗程。坚持合理用药,病情控制后及时停药。v5 用药应尽量用一种药,避免联合用药,当两种以上的药物有相同或相似的疗效时,就考虑选用对胎儿无危害的药物。v6 用药前应注意药物说明书中提到“孕妇慎用”、“孕妇禁用”的药,尽量不用。v7 孕妇不要随便使用非处方药,一切药物应得到医师咨询后方可使用。v8 已肯定致畸的药物禁止使用。作 业v孕期用药的基本原则是什么？谢谢观赏！2020/11/547