第二十八章抗心绞痛药.ppt

第二十八章抗心绞痛药内容提要内容提要 1.概述概述2.硝酸酯类硝酸酯类硝酸甘油硝酸甘油硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯3.肾上腺素受体拮抗药肾上腺素受体拮抗药4.钙通道阻滞药钙通道阻滞药教学基本要求教学基本要求 1.掌握硝酸甘油治疗心绞痛的作用机掌握硝酸甘油治疗心绞痛的作用机 制、临床应用、不良反应及注意事项。制、临床应用、不良反应及注意事项。2.熟悉熟悉肾上腺素受体拮抗药、钙通道阻肾上腺素受体拮抗药、钙通道阻 滞药抗心绞痛的作用、临床应用、不良滞药抗心绞痛的作用、临床应用、不良 反应。反应。3.了解影响心肌耗氧量及供氧量的因素。了解影响心肌耗氧量及供氧量的因素。心绞痛分类稳定型：与冠状动脉内斑块形成有关。不稳定型：由冠状动脉内斑块破溃、血小板聚集、血栓形成引起。变异型：由冠状动脉痉挛引起。一、心绞痛（一、心绞痛（angina pectoris）二、心绞痛分类二、心绞痛分类 劳累性心绞痛（劳累性心绞痛（angina of effort)自发性心绞痛自发性心绞痛（angina pectoris at rest）混合性心绞痛混合性心绞痛（mixed pattern of angina）三、三、决定心肌耗氧量的主要因素决定心肌耗氧量的主要因素 心室壁张力心室壁张力(ventricular wall tension)心率（心率（heart rate）心室收缩力（心室收缩力（ventricular contractility）第一节第一节 概述概述+第一节第一节 概述概述图图28-128-1 影响心肌耗氧量及供氧量的因素影响心肌耗氧量及供氧量的因素 心肌收缩力心肌收缩力心率心率心室壁张力心室壁张力心室后负荷心室后负荷心室前负荷心室前负荷 心肌耗氧心肌耗氧正常正常心绞痛心绞痛心肌供氧心肌供氧动静脉氧分压差动静脉氧分压差心肌组织血心肌组织血流分布状态流分布状态冠状血管阻力冠状血管阻力主动脉压力主动脉压力冠脉血流冠脉血流硝酸酯类；受体阻断剂（第二节，已讲）；钙通道阻滞剂。第二节第二节 硝酸酯类硝酸酯类 本类药物均有硝酸多元酯结构，脂溶性高，分子本类药物均有硝酸多元酯结构，脂溶性高，分子中的中的-O-NO2是发挥疗效的关键结构。本类药物中以是发挥疗效的关键结构。本类药物中以硝酸甘油最常用。硝酸甘油最常用。硝酸甘油硝酸甘油 戊四硝酯戊四硝酯 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯适用于各种类型心绞痛。第二节第二节 硝酸酯类硝酸酯类硝酸甘油硝酸甘油 硝酸甘油（硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯类的代表药，）是硝酸酯类的代表药，是防治心绞痛最常用的药物。是防治心绞痛最常用的药物。【体内过程体内过程】首关效应显著首关效应显著,口服生物利用度仅为口服生物利用度仅为8;舌下含舌下含 服极易吸收，血药浓度很快达峰值，含服后服极易吸收，血药浓度很快达峰值，含服后1 2min即可起效，疗效持续即可起效，疗效持续2030min，t1/2为为 24min。一、药理作用与临床评价（一）作用特点硝酸酯类进入平滑肌细胞分解为一氧化氮（NO）活化血管平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶，产生环鸟核苷单磷酸使钙离子从细胞释放而松弛平滑肌。硝酸甘油的作用机制第二节第二节 硝酸酯类硝酸酯类【药理作用药理作用】松弛平滑肌松弛平滑肌,对血管平滑肌的作用最显著。对血管平滑肌的作用最显著。1降低心肌耗氧量。降低心肌耗氧量。2扩张冠状动脉和侧支循环，增加缺血扩张冠状动脉和侧支循环，增加缺血区尤其是区尤其是心内膜下心内膜下血液灌注。血液灌注。3降低左室充盈压和肺内血管压力，增降低左室充盈压和肺内血管压力，增加加CO。4轻微的抗血小板聚集作用。轻微的抗血小板聚集作用。常用：硝酸甘油、硝酸异山梨酯以及5-单硝酸异山梨酯。1.硝酸甘油起效最快，23min起效，5min达最大效应。作用持续时间最短约2030min，半衰期仅为数分钟。舌下含服吸收迅速完全2.硝酸异山梨酯中效。口服起效时间1540min，持续时间26h。3.5-单硝酸异山梨酯3060min起效，作用持续36；缓释片6090min起效，作用持续约12h。在胃肠道吸收完全，无肝脏首关效应，生物利用度近100%。4.亚硝酸异戊酯起效快，大约12min，维持时间短用于急性发作。【如何选择？】1.硝酸甘油舌下含服心绞痛急性发作的首选，疼痛约在12min消失；硝酸异山梨酯舌下含服亦可。而舌下喷雾起效更快，几乎与静脉注射相近，但不能给予较大剂量（不良反应）。发作频繁者静脉给药。持续时间不应超过48h，以免出现耐药。2.硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯预防缺血发生。缓解期缓释或长效制剂，如单硝酸异山梨酯、硝酸甘油皮肤贴片。长期抗缺血治疗联合应用受体阻断剂或钙通道阻滞剂。（二）典型不良反应舒张血管1.搏动性头痛；2.面部潮红或有烧灼感；3.血压下降、晕厥-反射性心率加快；4.血硝酸盐水平升高。（三）禁忌证（1）急性下壁伴右室心肌梗死注：一般心肌梗死是适应症！（2）严重低血压（收缩压90mmHg）。（3）肥厚性梗阻型心肌病、限制性心肌病。重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄。心脏压塞或缩窄性心包炎。（4）已使用5型磷酸二酯酶抑制剂药（西地那非等）。（5）颅内压增高。（四）药物相互作用1.与抗高血压药或扩张血管药合用体位性降压作用增强。禁止联合应用西地那非等5型磷酸二酯酶抑制剂严重低血压。2.与拟交感神经药（去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素或麻黄碱）合用降低本类药的抗心绞痛效应。3.增强三环类抗抑郁药的低血压和抗胆碱效应。二、用药监护（一）合理使用各种剂型硝酸甘油常用片剂供舌下含服；气雾剂舌下喷雾。静脉滴注起效快。长时间预防硝酸甘油软膏剂定量涂擦皮肤；透皮贴剂贴敷于皮肤。+第二节第二节 硝酸酯类硝酸酯类图图28-3 28-3 血管平滑肌舒缩的调节及硝酸酯类和钙通血管平滑肌舒缩的调节及硝酸酯类和钙通道阻滞药作用机制示意图道阻滞药作用机制示意图Ca2+Ca2+通道 细胞内Ca2+钙调蛋白Ca2+-钙调蛋白复合物MLCKMLCK*+MLCMLC-PO4肌动蛋白平滑肌收缩-Ca2+通道阻滞药ATPcAMPMLCK-(PO4)2硝酸酯类、亚硝酸酯类、血管内皮细胞NO2 R激动剂谷胱甘肽转移酶+鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶*活化GTPcGMPGMPPDE细胞内Ca2+释放、细胞外Ca2+内流细胞内Ca2+减少MLC血管平滑肌舒张+_+第二节第二节 硝酸酯类硝酸酯类【临床应用临床应用】1.各种类型心绞痛。各种类型心绞痛。2.心力衰竭。心力衰竭。3.急性呼吸衰竭及肺动脉高压。急性呼吸衰竭及肺动脉高压。【不良反应及注意事项不良反应及注意事项】1.血管舒张作用所致的不良反应。血管舒张作用所致的不良反应。2.耐受性。耐受性。3.高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症。第三节第三节 肾上腺素受体拮抗药肾上腺素受体拮抗药【抗心绞痛作用抗心绞痛作用】1.降低心肌耗氧量。降低心肌耗氧量。2.改善心肌缺血区供血。改善心肌缺血区供血。3.其他其他促进氧合血红蛋白解离。促进氧合血红蛋白解离。促进葡萄糖的摄取和利用。促进葡萄糖的摄取和利用。减少心肌游离脂肪酸含量。减少心肌游离脂肪酸含量。第三节第三节 肾上腺素受体拮抗药肾上腺素受体拮抗药【临床应用临床应用】用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛心绞痛。对伴有心律失常及高血压者尤为适用对伴有心律失常及高血压者尤为适用。降低近期有心肌梗死者心绞痛的发病率和降低近期有心肌梗死者心绞痛的发病率和死亡率死亡率。药物药物:普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等。阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等。第三节第三节 肾上腺素受体拮抗药肾上腺素受体拮抗药受体拮抗药和硝酸酯类合用受体拮抗药和硝酸酯类合用:协同降低耗氧量协同降低耗氧量；受体拮抗药能对抗硝酸酯类所引起的反射性受体拮抗药能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快和心肌收缩力增强心率加快和心肌收缩力增强；硝酸酯类可缩小硝酸酯类可缩小受体拮抗药所致的心室容积受体拮抗药所致的心室容积增大和心室射血时间延长增大和心室射血时间延长；合用时用量减少，副作用也减少。合用时用量减少，副作用也减少。第三节第三节 肾上腺素受体拮抗药肾上腺素受体拮抗药【注意事项注意事项】1.应从小量开始逐渐增加剂量。应从小量开始逐渐增加剂量。2.停用停用受体拮抗药时应逐渐减量。受体拮抗药时应逐渐减量。3.变异型心绞痛不宜应用。变异型心绞痛不宜应用。4.心功能不全、支气管哮喘、哮喘既心功能不全、支气管哮喘、哮喘既 往史及心动过缓者不宜应用。往史及心动过缓者不宜应用。5.血脂异常者禁用。血脂异常者禁用。第四节第四节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药钙通道阻滞药是临床用于预防和治疗钙通道阻滞药是临床用于预防和治疗心绞痛的常用药，特别是对变异型心绞痛心绞痛的常用药，特别是对变异型心绞痛疗效最佳。疗效最佳。【抗心绞痛作用及机制抗心绞痛作用及机制】1降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 2舒张冠状血管舒张冠状血管 3保护缺血心肌细胞保护缺血心肌细胞 4抑制血小板聚集抑制血小板聚集 变异型心绞痛首选解除冠状动脉痉挛。2.非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪和桂利嗪主要作用于脑细胞和脑血管，解除脑血管痉挛。一、药理作用与临床评价（一）作用特点“开源节流”。1.阻滞细胞膜钙通道，抑制平滑肌Ca2+进入血管平滑肌细胞内松弛血管平滑肌改善心肌供血；2.降低心肌收缩力降低心肌氧耗。【CCB临床应用】1.变异型心绞痛最有效。伴有哮喘和阻塞性肺疾病患者更为适用扩张支气管平滑肌。2.稳定型和不稳定型心绞痛也有效。3.高血压。4.外周血管痉挛性疾病雷诺综合征等1.CCB具有很强的血管选择性硝苯地平、氨氯地平、非洛地平和拉西地平冠心病和高血压。尼莫地平缺血性脑血管病、脑血管痉挛、偏头痛。2.抗高血压药对预防脑卒中的强度CCB利尿剂ACEIARB受体阻断剂。（二）CCB典型不良反应1.心脏抑制严重：心脏停搏、心动过缓、房室传导阻滞和心力衰竭；2.过度的扩血管低血压、面部潮红、头痛、下肢及踝部水肿（明显）；3.反射性交感神经兴奋心功能不全。4.牙龈增生。【重点强调CCB导致的水肿】表现水肿特点晨轻午重，多见于踝关节、下肢、足部或小腿。处理应用利尿剂（氢氯噻嗪、呋塞米）；或联合应用ACEI。（三）禁忌证 （1）急性心肌梗死发作4周内（斑块可能会脱落）。（2）严重主动脉狭窄、严重低血压、心源性休克患者。（3）窦房结功能减退和房室传导阻滞者。二、用药监护（一）选择长效或缓释制剂平稳地控制血压尤其对老年人收缩压和舒张压均较高者，或脉压差较大者，应选用CCB。（二）注意停药反应逐渐减剂量。（三）提倡有益的联合用药（1）联合应用受体阻断剂和长效硝酸酯类 抗心绞痛的首选。（2）CCB可引起心动过速，增加心肌氧耗，与受体阻断剂合用可以有效预防反射性心动过速发生。第四节第四节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药【临床应用临床应用】钙通道阻滞药用于治疗各型心绞痛钙通道阻滞药用于治疗各型心绞痛。与与受体拮抗药相比有如下优点：受体拮抗药相比有如下优点：变异型心绞痛是最佳适应证；变异型心绞痛是最佳适应证；适于心肌缺血伴支气管哮喘者；适于心肌缺血伴支气管哮喘者；较少诱发心衰；较少诱发心衰；适于心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病者。适于心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病者。第四节第四节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药药物药物:硝苯地平（硝苯地平（nifedipine）维拉帕米（维拉帕米（verapamil）地尔硫卓（地尔硫卓（diltiazem）哌克昔林（哌克昔林（perhexiline）普尼拉明（普尼拉明（prenylamine）第四节第四节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 硝苯地平与硝苯地平与受体拮抗药合用受体拮抗药合用:二者合用对降低心肌耗氧量起协同作用，二者合用对降低心肌耗氧量起协同作用，受体拮抗药可消除钙通道阻滞药引起的反射性受体拮抗药可消除钙通道阻滞药引起的反射性心动过速，钙通道阻滞药可抵消心动过速，钙通道阻滞药可抵消受体拮抗药收受体拮抗药收缩血管作用。临床证明对心绞痛伴高血压及运动缩血管作用。临床证明对心绞痛伴高血压及运动时心率显著加快者最适宜。时心率显著加快者最适宜。第五节第五节 其他抗心绞痛药物其他抗心绞痛药物 卡维地洛卡维地洛卡维地洛（卡维地洛（carvedilol）1、2和和受体阻断药，受体阻断药，又具有一定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心功又具有一定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心功能不全和高血压的治疗。能不全和高血压的治疗。吗多明吗多明吗多明（吗多明（molsidomine）代谢产物作为）代谢产物作为NO的供的供体，释放体，释放NO，发挥与硝酸酯类相似的作用。舌下含，发挥与硝酸酯类相似的作用。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好。盈压者疗效较好。第五节第五节 其他抗心绞痛药物其他抗心绞痛药物尼可地尔尼可地尔尼可地尔（尼可地尔（nicorandil）是）是K+通道激活剂，既有通道激活剂，既有激活血管平滑肌细胞膜激活血管平滑肌细胞膜K+通道，促进通道，促进K+外流，使细外流，使细胞膜超极化，抑制胞膜超极化，抑制Ca2+内流作用，还有释放内流作用，还有释放NO，增，增加血管平滑肌细胞内加血管平滑肌细胞内cGMP生成的作用。使冠脉血生成的作用。使冠脉血管扩张，减轻管扩张，减轻Ca2+超载对缺血心肌细胞的损害。主超载对缺血心肌细胞的损害。主要适用于变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，且不要适用于变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，且不易产生耐受性。同类药还有吡那地尔（易产生耐受性。同类药还有吡那地尔（pinacidil）和克罗卡林（和克罗卡林（cromakalim）。）。谢谢！