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房颤患者合并冠心病抗栓治疗2直接凝血酶抑制剂达比加群达比加群为直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用。适应证：预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞左心室射血分数 40%伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 2级年龄 75岁年龄 65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压3房颤合并冠心病抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病的抗栓治疗指南推荐RE-DUAL PCI研究简介总结4房颤合并冠心病患者的流行病学数据PublicationResultZoni-Berisso M,et al.Clin Epidemiol.2014;16:213-220房颤患者中，合并冠心病的比例为14%-32%Akao M,et al.J Cardiol.2013;61:260-266房颤患者中，合并冠心病和心肌梗死的比例分别为15.0%和6.4%Chiang CE,et al.Circ Arrhythm Electrophysiol.2012;5:632-639阵发性、持续性和永久性房颤患者中，合并冠心病的比例分别为30.0%、32.9%和34.3%Lopes RD,et al.Heart.2008;94:867-973STEMI和NSTE-ACS患者中，合并房颤的比例为7.5%Rathore SS,et al.Circulation.2000;101(9):969-974急性心肌梗死患者中，合并房颤的比例为22.1%临床上，房颤与冠心病存在紧密的相关性5在4年的随访过程中，房颤患者的的主要复合终点（包括全因死亡率、心肌梗塞、卒中和出血）风险均明显高于非房颤患者房颤对冠心病患者的预后造成严重不良影响 房颤患者房颤患者 非房颤患者非房颤患者 Pilgrim T,Kalesan B,Zanchin T,et al.EuroIntervention.2013;8(9):1061-71.6中国房颤伴冠心病患者抗栓治疗现状Gao F,et al.Circ J.2010;74:701-708持续服用至持续服用至12个月的患者比例（个月的患者比例（%）三联抗栓治疗三联抗栓治疗(64/142)(64/142)双联抗血小板双联抗血小板(340/355)(340/355)华法林华法林+抗血小板单药抗血小板单药(116/125)(116/125)2005年1月至2008年8月在北京安贞医院接受PCI置入DES的房颤患者622例，分析患者出院时使用抗栓药物的情况以及12个月时的患者依从性。7房颤合并冠心病抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病的抗栓治疗指南推荐RE-DUAL PCI研究简介总结8血栓形成与抗栓治疗高流速白血栓“动脉血栓”低流速红血栓“静脉血栓”ACS 冠脉血栓AF 心房血栓抗血小板+抗凝抗凝9抗凝与抗血小板治疗的靶点抗凝治疗抗凝治疗抗血小板治疗抗血小板治疗氯吡咯雷氯吡咯雷替格瑞洛替格瑞洛普拉格雷普拉格雷GP b/aGP b/a抑制剂抑制剂间接间接Xa因子抑制剂因子抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素ATAT直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂达比加群达比加群组织因子组织因子血浆凝血级联反应血浆凝血级联反应促凝血酶原促凝血酶原促凝血酶促凝血酶Xa凝血酶凝血酶a纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白胶原胶原阿司匹林阿司匹林血栓素血栓素A2ADPGP b/a构象激活构象激活血小板聚集血小板聚集血栓血栓直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班ATAT华法林华法林II,VII,II,VII,IX,XIX,X10心梗患者*中，华法林单药或联合ASA较ASA单药显著降低血栓栓塞事件风险Hurlen M,et al.Warfarin,aspirin,or both after myocardial infarction.N Engl J Med.2002;347:96974.多中心、随机试验共纳入3630例心肌梗死后患者，随机分组，1216例接受华法林单药（目标INR 2.8-4.2），1206例接受阿司匹林（160 mg）治疗，1208例接受阿司匹林（75 mg）联合华法林治疗（目标 INR 2.0-2.5），评价三种方案二级预防的疗效和安全性。(241/1206)(203/1216)(181/1208)*主要终点为由死亡、非致命性梗死复发和血栓栓塞性脑卒中组成的复合终点。19%19%P=0.03P=0.0329%29%P=0.001P=0.001*非房颤非房颤11低中危出血风险的ACS患者*华法林的心血管获益大于其出血风险Rothberg MB,et al.Ann Intern Med.2005;143:241-250.对2004年前发表的在ACS患者中比较阿司匹林+华法林和阿司匹林单药治疗的RCT急性荟萃分析，以评价在阿司匹林基础上添加华法林的风险和获益。对于出血低或中度风险的对于出血低或中度风险的ACSACS患者，华法林的心患者，华法林的心血管获益大于其引发的出血风险。血管获益大于其引发的出血风险。华法林的出血风险华法林的出血风险阿司匹林单药的阿司匹林单药的MIMI风险风险低（低（4%4%）中（中（8%8%）高（高（19%19%）低（低（1%1%）中（中（7%7%）高（高（30%30%）引起的出血事件引起的出血事件避免的避免的MIMI事件事件避免的卒中事件避免的卒中事件*非房颤非房颤12ACTIVE-W研究显示，对于房颤患者*，华法林降低脑卒中风险显著优于双联抗血小板治疗ACTIVE Investigators.Lancet 2006;151:190312双联抗血小板治疗双联抗血小板治疗华法林华法林主要终点：主要终点：卒中,非中枢神经系统全身性栓塞,心梗,或血管性死亡Relative Risk 1.44,P=0.0003*非冠心病非冠心病13WOEST研究比较了华法林+单个抗血小板药物和三联抗栓治疗的疗效与安全性Dewilde WJ,et al.Lancet.2013;381:1107-1115多中心（比利时和荷兰多中心（比利时和荷兰1515个中心）、开放、随机对照研究个中心）、开放、随机对照研究573例患者：l长期抗凝治疗适应症长期抗凝治疗适应症l严重冠脉疾病需行PCIl18-80岁284例接受双联治疗l氯吡格雷预治疗5天，PCI前24小时负荷剂量300mg，或4小时前600mg；l华法林（INR 2.0）289例接受三联治疗l氯吡格雷预治疗5天，PCI前24小时负荷剂量300mg，或4小时前600mg；l阿司匹林80-100mg，无治疗史患者给予320mg负荷剂量；l华法林（INR 2.0）279例纳入ITT分析284例纳入ITT分析主要终点为PCI后1年内的出血发生率，次要复合终点包括死亡、心肌梗死、卒中、靶血管血运重建以及支架内血栓。两组的中位随访时间均为365天，双联治疗组的平均随访时间为358天，三联治疗组为351天。14WOEST研究显示：三联治疗组的出血事件发生率显著升高，但血栓事件也未减少Dewilde WJ,et al.Lancet.2013;381:1107-1115三联治疗组华法林+氯吡格雷患者数患者数三联治疗组双联治疗组累积发生率（%）时间（天）出血事件三联治疗组华法林+氯吡格雷患者数患者数三联治疗组三联治疗组双联治疗组双联治疗组累积发生率（%）时间（天）血栓栓塞事件15WOEST研究的结论与局限性Dewilde WJ,et al.Lancet.2013;381:1107-1115在长期抗凝且行PCI治疗的患者中，与阿司匹林+氯吡格雷联合华法林治疗相比，氯吡格雷单药联合华法林可在不增加血栓事件的基础上，显著降低出血事件发生率。局限性开放设计，有可能产生偏倚研究旨在评价双联治疗在主要出血终点方面的优效性，并不是为评价次要血栓事件终点的非劣效性而设计的在双联治疗组中，未使用安慰剂代替阿司匹林未收集华法林的TTR信息16一项队列研究显示，双联抗血栓治疗较三联治疗降低出血风险，且不增加血栓栓塞风险VKA+抗血小板单药早期出血事件（早期出血事件（0-890-89天）天）晚期出血事件（晚期出血事件（90-36090-360天）天）全部出血事件全部出血事件血管性死亡、血管性死亡、MIMI和缺血性卒中和缺血性卒中1.411.41（1.10-1.10-1.811.81）1.151.15（0.95-0.95-1.401.40）三联治疗风险比（风险比（95%CI)95%CI)风险比风险比丹麦国家队列研究：在房颤且因MI和/或PCI住院的患者中，评价双联抗血栓（VKA+抗血小板单药）和三联抗血栓（VKA+双联抗血小板药物）治疗的出血发生率。于2000年至2009年间共纳入11,480例患者，其中接受VKA+抗血小板单药治疗的患者1837例，接受VKA+双联抗血小板药物治疗的患者1495例。Lamberts M,et al.Circulation.2012;126:1185-11931.47(1.04-1.47(1.04-2.08)2.08)1.36(0.95-1.36(0.95-1.95)1.95)17另一项荟萃分析显示，三联治疗较非三联治疗显著降低卒中风险，而心梗风险相当卒中卒中Int J Cardiol.2011;148:96101心梗心梗18 然而全因死亡率相当，主要是由于三联治疗的大出血增加，抵消了卒中的获益Int J Cardiol.2011;148:96101全因死亡率全因死亡率大出血大出血19在稳定性冠心病合并房颤的患者中，华法林治疗基础上加入抗血小板药物不降低冠心病事件或者血栓栓塞的再发心梗/冠心病死亡的风险血栓栓塞的风险华法林+阿司匹林（HR 1.120.94-1.34）或者华法林+氯吡格雷（HR 1.530.93-2.52）的心梗/冠心病死亡风险与华法林单药治疗的风险相当。Antiplatelet Lamberts M,Gislason GH,Lip GY,et al.Antiplatelet Therapy for Stable Coronary Artery Disease in Atrial Fibrillation Patients on Oral Anticoagulant:A Nationwide Cohort Study.Circulation.2014 Jan 27.20然而，华法林治疗基础上加入抗血小板药物，出血风险显著增高大出血风险华法林治疗的基础上增加阿司匹林（HR 1.501.23-1.82）或者氯吡格雷（HR 1.841.11-3.06）出血风险增加。Antiplatelet Lamberts M,Gislason GH,Lip GY,et al.Antiplatelet Therapy for Stable Coronary Artery Disease in Atrial Fibrillation Patients on Oral Anticoagulant:A Nationwide Cohort Study.Circulation.2014 Jan 27.212009年起，新型口服抗凝药物开始用于心血管患者AFACS（对照组均为安慰剂）发表年发表年研究名称样本量对照组发表年发表年研究名称样本量结果达比加群20092009RE-LY18 113华法林20112011RE-DEEM*1 861无明确获益未进行III期研究利伐沙班20112011ROCKET-AF14 264华法林20092009ATLAS ACSTIMI46*3 462三联疗效终点显著降低16%，但显著增加大出血和颅内出血20122012ATLAS ACS2-TIMI 5115 526阿哌沙班20112011ARISTOTLE18 201华法林20092009APPRAISE*1 715三联疗效终点相当，但大出血显著增加20112011AVERROES5 599阿司匹林20112011APPRAISE27 392*为II期研究J Am Coll Cardiol 2012;59:14132522ATLAS ACS2-TIMI 51显示利伐沙班可降低ACS患者的血栓风险，但增加了出血风险与标准治疗相比，加用利伐沙班显著降低心血管因死亡+心梗+卒中的联合终点；N Engl J Med 2011November 13(10.1056/NEJMoa1112277)安慰剂利伐沙班2.5mg bid利伐沙班5mg bid非CABG相关大出血0.6%1.8%(p0.001)2.4%(p0.001)颅内出血0.2%0.4%0.7%致死性出血0.2%0.1%0.4%但利伐沙班显著增加了非CABG相关大出血和颅内出血*非房颤非房颤23RE-LY研究联用抗血小板治疗亚组分析 BID=一日两次;BP=血压;HR=风险率;CI=可信区间;TIA=短暂性缺血发作Circulation.2013;127:634-640.所有治疗组中合并治疗均增加大出血发生率，但达比加群110mg的大出血风险最低达比加群110 mg BID达比加群 150 mg BID华法林年发生率,%无抗血小板药物2.22.62.8加入抗血小板药物3.94.44.8HR(95%CI)1.5(1.21.9)1.6(1.32.0)1.7(1.32.0)调整年龄,性别,华法林用药史,收缩压,冠状动脉疾病,心衰,高血压,糖尿病,既往TIA,肌酐清除率,他汀类药物应用;结果不受抗血小板药物使用时限(50%或50%的试验期限)或抗血小板药物使用数量的影响24RE-LY研究联用双联抗血小板的分析:抗凝治疗大出血风险增加，但达比加群风险低于华法林达比加群110 mg BID达比加群 150 mg BID华法林阿司匹林+氯吡格雷年发生率(%)4.724.665.21与华法林相比 RR(95%CI)0.77(0.501.21)0.81(0.521.26)未使用阿司匹林+氯吡格雷年发生率(%)2.773.243.48与华法林相比 RR(95%CI)0.81(0.610.94)0.95(0.821.10)P值(交互)0.87270.5167BID=一日两次Eikelboom JW et al.Circulation 2011;123:236372l联用抗血小板药物增加大出血风险，在达比加群110mg组，150mg组和华法林组都观察到相似的效应25房颤合并冠心病抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病的抗栓治疗指南推荐RE-DUAL PCI研究简介总结26心房颤动：目前的认识和治疗建议2012对于冠心病接受PCI的房颤患者，仅进行双联抗血小板治疗可增加死亡率和主要心血管不良事件。房颤患者PCI术后短期内华法林、阿司匹林(75-100 mg)、氯吡格雷(75 mg)联合应用其安全性是可以接受的。三联抗凝和抗血小板药物(华法林、阿司匹林和氯吡格雷)联合应用30d内的严重出血发生率为2.64.6，而延长至12个月时则增加至7.410.3。对植入金属裸支架患者三药联用至少1个月，植入西罗莫司支架者要联合应用至少3个月，紫杉醇支架联合应用至少6个月。对于房颤伴冠心病需要接受PCI治疗的患者，应尽量避免应用药物洗脱支架减少三联抗栓治疗的疗程。此后，华法林联合一种抗血小板药物(氯吡格雷或阿司匹林，若服用阿司匹林，需联合应用抑酸药物)治疗至1年，1年以后若无冠状动脉事件可长期单用华法林治疗。联合抗栓治疗过程中应增加INR监测频度，同时适当降低INR的目标范围(1.62.5)。中华心律失常学杂志2012年8月第16卷第4期272014 AHA/ACC/HRS 心房颤动管理指南January CT,et al.J Am Coll Cardiol.2014 May 28.pii:S0735-1097(14)01740-9.ACS：急性冠脉综合症；PCI：冠状动脉介入治疗282013 EHRA 非瓣膜病AF患者服用新型口服抗凝药临床实践指南服用NOAC的AF患者并发ACS近期（1年）ACS 并发AF稳定型CAD（ACS病程1年，择期裸金属支架1个月，药物洗脱支架6个月）并发AFHeidbuchel H,et al.Europace(2013)15,62565129服用NOAC的AF患者并发ACS如何处理：急性期立即起始DAPT(除高出血风险患者)STEMI患者：强烈建议PCINSTEMI患者：延迟冠状动脉造影术至NOAC药效消退重启NOAC需考虑出血和血栓风险从而调整剂量暂停药物NOAC抗凝作用逐渐减弱时，起始注射用抗凝药物PCI：挠动脉路径，单纯扩张，金属裸支架，肠外抗凝治疗，比伐卢定，避免GPIIb/IIIa受体拮抗剂正在服用NOACs的AF患者并发ACS时，应按如下建议处理Heidbuchel H,et al.Europace(2013)15,625651避免NOAC与新型抗血小板药物(普拉格雷和替卡格雷)联用30近期(1年)ACS并发AF如何处理低或中危动脉粥样硬化风险患者，ACS后1-3月后VKA单药治疗，特别是出血风险升高时(HAS-BLED3)在高风险的动脉粥样硬化患者中，联合抗血小板药物，尤其是在出血风险可以接受时(HAS-BLED3)低卒中风险但高动脉粥样硬化动脉粥样硬化风险的患者推荐双联抗血小板治疗如需起始起始达比加群，低剂量(110mg Bid)与低剂量的阿司匹林或氯吡格雷联合可作为首选无法无法评估超低剂量利伐沙班(2.5mg或5mg)联合DAPT用于房颤患者的疗效，故目前无法做出推荐Heidbuchel H,et al.Europace(2013)15,62565131稳定型CAD并发AF如何处理单纯抗凝治疗适用于多数单纯抗凝治疗适用于多数AF合并稳定型合并稳定型CAD患者患者AF合并稳定型CAD患者，NOAC可作为VKA的替代药物，安全有效选择NOAC时无特殊推荐如需起始达比加群治疗，低剂量(110mg bid)达比加群联合低剂量的阿司匹林是合理的选择Heidbuchel H,et al.Europace(2013)15,625651322013 房颤患者行PCI术的抗栓推荐与支架类型l需要考虑患者卒中（CHA2DS2-VASc评分）、出血（HAS-BLED评分）、冠脉/支架血栓的综合平衡，使用时应基于以下原则：房颤患者需进行PCI时，应尽可能选择金属裸支架，以减少对三联抗血栓治疗的需求。药物洗脱支架仅在某些特定的临床和或解剖情况下、预期比金属裸支架具有显著优势时选用（如长病变、小血管、糖尿病等）。房颤合并ACS或择期PCI术后应进行一定时间的三联抗栓治疗。置入金属裸支架4周或置入药物洗脱支架后3或6个月内（莫司类支架三联用药3个月，紫杉醇类支架三联用药6个月）；此后可停用一种抗血小板药物治疗直至满1年；1年后可停用抗血小板药物单用达比加群酯治疗，高危的血栓栓塞者也可合用一种抗血小板药。三联抗栓治疗时，应使用小剂量达比加群酯110mg。三联抗栓治疗时，可联合使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂以减少消化道不适或出血。Ruiz-Nodar JM,Marn F,Lip GY.Antithrombotic management and type of stent in atrial fibrillation patients undergoing percutaneous coronary intervention.Rev Esp Cardiol,2013;66(1):12-16.达比加群酯中国临床应用建议对PCI术后患者服用达比加群酯的建议当房颤患者当房颤患者发生发生ACSACS时或时或接受接受PCIPCI术后，常需要三联抗栓术后，常需要三联抗栓治疗。治疗。综合综合评估患者卒中（评估患者卒中（CHACHA2 2DSDS2 2-VASc-VASc评分）、出血（评分）、出血（HAS-BLEDHAS-BLED评评分）、冠脉分）、冠脉/支架血栓的支架血栓的风险：风险：房颤患者需进行PCI时，应尽可能选择金属裸金属裸支架支架。药物洗脱支架仅在某些特定的临床和或解剖情况下、预期比金属裸支架具有显著优势时选用（如长病变、小血管、糖尿病等）；三联抗栓治疗时，应使用达比加群酯110mg 三联抗栓时需联合质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂中华心血管病杂志2014年3月第42卷第3期33置入金属裸支架4周或置入药物洗脱支架后3或6个月此后可停用一种抗血小板药物治疗直至满1年 1年后可停用抗血小板药物单用达比加群酯治疗，高危的血栓栓塞者也可合用一种抗血小板药。中华心血管病杂志2014年3月第42卷第3期达比加群酯中国临床应用建议对PCI术后患者服用达比加群酯的建议三联抗栓治疗（双联抗血小板加用达比加群酯）：3435房颤合并冠心病抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病的抗栓治疗指南推荐RE-DUAL PCI研究简介总结36RE-DUAL PCI 研究目的在已接受PCI和置入支架(择期或因ACS）、且PCI前无抗凝药治疗史或使用华法林/其他VKA治疗的AF患者中，检验以下2种疗效和安全性的复合假设：达比加群达比加群110 110 mg bid+mg bid+一种一种 P2Y P2Y1212抑制剂抑制剂*:复合血栓事件发生率不劣于不劣于 且且临床相关出血发生率不劣于不劣于 三联抗血栓治疗(华法林+P2Y12抑制剂+阿司匹林)达比加群达比加群150 150 mg bid+mg bid+一种一种 P2Y P2Y1212抑制剂抑制剂*:*:复合血栓事件发生率不劣于不劣于 且且临床相关出血发生率不劣于不劣于 三联抗血栓治疗(华法林+P2Y12抑制剂+阿司匹林)37RE-DUAL PCI 研究设计入组阶段*RPCI后072 小时(分层随机)80岁岁:达比加群 150 mg 或 110 mg BID+P2Y12抑制剂 双联抗栓治疗 vs 华法林(INR 2.03.0)+P2Y12 抑制剂+阿司匹林 三联抗栓治疗 美国美国80 岁的患者岁的患者:达比加群 150 mg 或110 mg BID+P2Y12 抑制剂 双联抗栓治疗 vs 华法林(INR 2.03.0)+P2Y12 抑制剂+阿司匹林三联抗栓治疗除美国外除美国外 80 的患者的患者:达比加群 110 mg BID+P2Y12 抑制剂 双联抗栓治疗 vs华法林(INR 2.03.0)+P2Y12 抑制剂+阿司匹林三联抗栓治疗达比加群 150 mg BID+P2Y12 抑制剂达比加群 110 mg BID+P2Y12 抑制剂华法林(INR 2.03.0)+P2Y12 抑制剂+阿司匹林分别在入组后第1、3、6、9、12、15、18、24、30个月或研究结束时进行随访每组2840例1 EP38房颤合并冠心病抗凝治疗与抗血小板治疗房颤合并冠心病的抗栓治疗指南推荐RE-DUAL PCI研究简介总结39总结1.1.房颤与冠心病存在紧密的相关性，房颤合并冠心病患者的抗栓治疗是临床亟待解决的问题。2.2.抗凝合并抗血小板治疗可降低血栓风险，但可能增加出血，应平衡疗效与安全性，针对患者特点进行个体化治疗。3.3.新型口服抗凝药物可作为华法林的有效替代应用于房颤合并冠心病患者，并获得权威指南的一致推荐。4.4.新的临床研究将为此类患者的抗栓治疗提供更多证据。谢谢观赏谢谢观赏