2型糖尿病的药物治疗-梁干雄.ppt

2 2 2 2型糖尿病的合理用药型糖尿病的合理用药型糖尿病的合理用药型糖尿病的合理用药中山市人民医院内分泌科中山市人民医院内分泌科中山市人民医院内分泌科中山市人民医院内分泌科梁干雄梁干雄梁干雄梁干雄2015.032015.032015.032015.03胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少胰岛素作用异常胰岛素作用异常肝糖输出增加肝糖输出增加2 2型糖尿病发病机制型糖尿病发病机制+外周组织对葡外周组织对葡萄糖利用异常萄糖利用异常InsulinGlucoseNormalIGT/diabetesTimeAdapted from Grodsky GM.Diabetes 1989;38:6738胰岛素的两相分泌胰岛素的两相分泌5001530456090120150180 min100150200250口服口服100g100g葡萄糖葡萄糖时间时间血浆血浆胰岛胰岛素浓素浓度度uu /ml/ml2 2型糖尿病肥胖者型糖尿病肥胖者正常人正常人1 1型糖尿病型糖尿病非糖尿病肥胖者非糖尿病肥胖者放放射射免免疫疫法法测测定定近期目标近期目标近期目标近期目标远期目标远期目标远期目标远期目标控制糖尿病，防止出现急性代谢并发症控制糖尿病，防止出现急性代谢并发症控制糖尿病，防止出现急性代谢并发症控制糖尿病，防止出现急性代谢并发症预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量糖尿病控制目标糖尿病控制目标主要降糖药物主要降糖药物磺脲类磺脲类n n第一代第一代:氯磺丙脲；甲苯磺丁脲氯磺丙脲；甲苯磺丁脲 n n第二代第二代:优降糖优降糖,达美康达美康 美吡达美吡达,糖适平糖适平n n第三代第三代 亚莫利亚莫利达美康缓释片达美康缓释片，格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片列奈类氯茴苯酸类列奈类氯茴苯酸类n n列奈类：瑞格列奈列奈类：瑞格列奈n n氯茴苯酸类：那格列奈氯茴苯酸类：那格列奈双胍类双胍类n n二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类n n罗格列酮罗格列酮,吡格列酮吡格列酮-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂n n阿卡波糖阿卡波糖 ；伏格列波糖伏格列波糖胰岛素胰岛素n n常规短效常规短效：诺和灵、优泌灵诺和灵、优泌灵n n中长效中长效类似物类似物n n超短效超短效：诺和锐、优泌乐诺和锐、优泌乐 长效长效：来得时、诺和平来得时、诺和平肠促胰岛素类肠促胰岛素类 Mimetic:Mimetic:ExenatideExenatide（ByettaByetta ）n nAnalog:Analog:Liraglutide(PHASELiraglutide(PHASE III)III)n n(DPP(DPP二肽基肽酶二肽基肽酶)-IV)-IV 抑制剂抑制剂 :SitagliptinSitagliptin;VildagliptinVildagliptin餐后血糖餐后血糖餐后血糖餐后血糖InsulinAmylinIncretinsGLP-1GIPDPP ivGIP：葡萄糖依赖促胰岛素样多肽GLP-1：胰升糖素样肽-1糖异生糖输出糖吸收组织利用组织利用葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖二甲双胍磺脲类/列奈类格列齐特/格列美脲瑞格列奈，那格列奈噻唑烷二酮罗格列酮罗格列酮吡格列酮吡格列酮食欲调节降糖药物主要治疗靶点降糖药物主要治疗靶点Data from Henry.Endocrinol Metab Clin.1997;26:553-573-Gitlin,et al.Ann Intern Med.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,et al.Ann Intern Med.1998;129:38-41Medical Management of Type 2 Diabetes.4th ed.Alexandria,Va:American Diabetes Association;1998:1-139-Fonseca,et al.J Clin Endocrinol Metab.1998;83:3169-3176Data from Bell&Hadden.Endocrinol Metab Clin.1997;26:523-537-De Fronzo,et al.N Engl J Med.1995;333:541-549-Bailey&Turner.N Engl J Med.1996;334:574-579Medical Management of Type 2 Diabetes.4th ed.Alexandria,Va:American Diabetes Association;1998:1-139-Goldberg,et al.Diabetes Care 21:1897-1903降低降低 HbA1c 改善改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗 促进促进胰岛素分泌胰岛素分泌 1.5%to 2%磺脲类磺脲类 0/+1.5%to 2%双胍双胍类类+00.9 to 1.7%格列奈格列奈类类 0+0.5%to 1.3%噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类+0 0.5%to 1%-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂 0 0药物选择：药理效应药物选择：药理效应单药治疗的效果单药治疗的效果 (decrease in HbA1c%)-3-2.5-2-1.5-1-0.50InsulinSUTZDGLP.1analoguesDPP.4inhAcarboseMet目标是降低 餐后血糖目标是降低 基础血糖DIABETES CARE.2006;29(8):1964单个干预措施的优缺点单个干预措施的优缺点干预措施干预措施干预措施干预措施优点优点优点优点缺点缺点缺点缺点 胰岛素胰岛素无剂量限制，便宜，改善血脂谱注射，监测，低血糖，体重增加 ExenatideExenatide（GLP-1)GLP-1)降低体重注射，较多胃肠道副作用，昂贵，应用经验少普兰林肽普兰林肽 （pramlintidepramlintide)降低体重注射，一天3次，较多胃肠道副作用，昂贵，应用经验少DIABETES CARE.2006;29(8):1964单个干预措施的优缺点单个干预措施的优缺点众多荟萃分析显示二甲双胍有良好的疗效和安全性。众多荟萃分析显示二甲双胍有良好的疗效和安全性。众多荟萃分析显示二甲双胍有良好的疗效和安全性。众多荟萃分析显示二甲双胍有良好的疗效和安全性。被全球普遍接受为被全球普遍接受为被全球普遍接受为被全球普遍接受为T2DMT2DMT2DMT2DM的一线用药的一线用药的一线用药的一线用药二甲双胍是目前全世界主要使用的双胍类药物，上市已二甲双胍是目前全世界主要使用的双胍类药物，上市已二甲双胍是目前全世界主要使用的双胍类药物，上市已二甲双胍是目前全世界主要使用的双胍类药物，上市已50505050多年多年多年多年由于其作用强，不引起低血糖，不增加体重等优点，由于其作用强，不引起低血糖，不增加体重等优点，由于其作用强，不引起低血糖，不增加体重等优点，由于其作用强，不引起低血糖，不增加体重等优点，成为成为成为成为2 2 2 2型糖尿病的主要用药型糖尿病的主要用药型糖尿病的主要用药型糖尿病的主要用药在在在在UKPDSUKPDSUKPDSUKPDS研究中肥胖亚组使用二甲双胍后糖尿病大血管病研究中肥胖亚组使用二甲双胍后糖尿病大血管病研究中肥胖亚组使用二甲双胍后糖尿病大血管病研究中肥胖亚组使用二甲双胍后糖尿病大血管病变有改善，可惜的是强化组使用二甲双胍的人数仅有变有改善，可惜的是强化组使用二甲双胍的人数仅有变有改善，可惜的是强化组使用二甲双胍的人数仅有变有改善，可惜的是强化组使用二甲双胍的人数仅有342342342342例，说服力不够强，结果有待证实例，说服力不够强，结果有待证实例，说服力不够强，结果有待证实例，说服力不够强，结果有待证实DPPDPP研究显示二甲双胍在预防研究显示二甲双胍在预防研究显示二甲双胍在预防研究显示二甲双胍在预防IGTIGT发展为糖尿病方面有作用发展为糖尿病方面有作用发展为糖尿病方面有作用发展为糖尿病方面有作用双胍类双胍类双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制胰 岛 素 分 泌 减 少减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994中位试验后随访8.8年后 终点 19972007任何糖尿病相关终点RRR:32%21%P:0.0023 0.013 微血管疾病RRR:29%16%P:0.190.31心肌梗死RRR:39%33%P:0.0100.005全因死亡RRR:36%27%P:0.0110.002RRR=相对风险下降UKPDS 80.N Eng J Med 2008;359:早期血糖控制的后续效应早期血糖控制的后续效应二甲双胍强化治疗二甲双胍强化治疗ADVANCEADVANCEADVANCEADVANCE研究中强化降糖组以研究中强化降糖组以研究中强化降糖组以研究中强化降糖组以格列齐特格列齐特格列齐特格列齐特缓释片作为基缓释片作为基缓释片作为基缓释片作为基础用药，结果显示该组的糖尿病肾病的发生或恶化明础用药，结果显示该组的糖尿病肾病的发生或恶化明础用药，结果显示该组的糖尿病肾病的发生或恶化明础用药，结果显示该组的糖尿病肾病的发生或恶化明显低于对照组。显低于对照组。显低于对照组。显低于对照组。是目前品种最多的一类是目前品种最多的一类是目前品种最多的一类是目前品种最多的一类OADOADOADOAD，上市，上市，上市，上市50505050多年，降糖作用强，多年，降糖作用强，多年，降糖作用强，多年，降糖作用强，最大的副作用是低血糖和增加体重。最大的副作用是低血糖和增加体重。最大的副作用是低血糖和增加体重。最大的副作用是低血糖和增加体重。具有大型循证医学证据的品种有格列本脲，氯磺丙脲具有大型循证医学证据的品种有格列本脲，氯磺丙脲具有大型循证医学证据的品种有格列本脲，氯磺丙脲具有大型循证医学证据的品种有格列本脲，氯磺丙脲和格列齐特。和格列齐特。和格列齐特。和格列齐特。(格列本脲和氯磺丙脲低血糖多）格列本脲和氯磺丙脲低血糖多）格列本脲和氯磺丙脲低血糖多）格列本脲和氯磺丙脲低血糖多）UKPDSUKPDSUKPDSUKPDS研究强化降糖治疗组用格列本脲或氯磺丙脲后研究强化降糖治疗组用格列本脲或氯磺丙脲后研究强化降糖治疗组用格列本脲或氯磺丙脲后研究强化降糖治疗组用格列本脲或氯磺丙脲后HbA1CHbA1CHbA1CHbA1C水平低于对照组，其微血管并发症也明显降低。水平低于对照组，其微血管并发症也明显降低。水平低于对照组，其微血管并发症也明显降低。水平低于对照组，其微血管并发症也明显降低。后续观察显示有后遗作用。后续观察显示有后遗作用。后续观察显示有后遗作用。后续观察显示有后遗作用。磺脲类药物磺脲类药物010302高亲和性高亲和性高亲和性高亲和性高选择性高选择性高选择性高选择性高可逆性高可逆性高可逆性高可逆性 低血糖事件低血糖事件 体重增加体重增加 心血管风险心血管风险避免第一代磺脲类避免第一代磺脲类药物的不足之处：药物的不足之处：新一代磺脲类药物特点新一代磺脲类药物特点活性成分的释放最符合人体活性成分的释放最符合人体活性成分的释放最符合人体活性成分的释放最符合人体24242424h h h h血糖昼夜变化谱血糖昼夜变化谱血糖昼夜变化谱血糖昼夜变化谱 白天血药浓度较高有效控制三餐血糖，夜间相对较低避免低血糖白天血药浓度较高有效控制三餐血糖，夜间相对较低避免低血糖避免过度刺激胰岛素释放，避免体重增加避免过度刺激胰岛素释放，避免体重增加 Reaven GM.Diabetes.1988N=1007Francillard M.J Nutr Health Aging.2001 格列齐特血浆药物浓度(mg/L)0 01 12 20 04 4 8 812121616 18182424时间（小时）格列齐特格列齐特缓释片缓释片现有瑞格列奈和那格列奈二个品种，降糖作用弱于现有瑞格列奈和那格列奈二个品种，降糖作用弱于现有瑞格列奈和那格列奈二个品种，降糖作用弱于现有瑞格列奈和那格列奈二个品种，降糖作用弱于SUSUSUSU类，类，类，类，但起效快，低血糖发生率低，也有增加体重的作用但起效快，低血糖发生率低，也有增加体重的作用但起效快，低血糖发生率低，也有增加体重的作用但起效快，低血糖发生率低，也有增加体重的作用至今无大型循证医学证据表明对糖尿病大血管至今无大型循证医学证据表明对糖尿病大血管至今无大型循证医学证据表明对糖尿病大血管至今无大型循证医学证据表明对糖尿病大血管或微血管病变有何作用或微血管病变有何作用或微血管病变有何作用或微血管病变有何作用NavigatorNavigatorNavigatorNavigator研究中使用了那格列奈，目的是评估其能研究中使用了那格列奈，目的是评估其能研究中使用了那格列奈，目的是评估其能研究中使用了那格列奈，目的是评估其能否预防否预防否预防否预防IGTIGTIGTIGT发展为糖尿病以及能否降低发展为糖尿病以及能否降低发展为糖尿病以及能否降低发展为糖尿病以及能否降低IGTIGTIGTIGT的大血管的大血管的大血管的大血管病变的风险（病变的风险（病变的风险（病变的风险（2010201020102010年结束）年结束）年结束）年结束）非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈药代动力学瑞格列奈药代动力学 服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 (mg/l)mg/l)25252020151510105 50 0300300400400有阿卡波糖和伏格列波糖有阿卡波糖和伏格列波糖有阿卡波糖和伏格列波糖有阿卡波糖和伏格列波糖主要降低餐后血糖，降糖作用较弱，但不主要降低餐后血糖，降糖作用较弱，但不主要降低餐后血糖，降糖作用较弱，但不主要降低餐后血糖，降糖作用较弱，但不引起低血糖，主要副作用是胃肠道反应引起低血糖，主要副作用是胃肠道反应引起低血糖，主要副作用是胃肠道反应引起低血糖，主要副作用是胃肠道反应目前尚无大型循证医学研究去观察对目前尚无大型循证医学研究去观察对目前尚无大型循证医学研究去观察对目前尚无大型循证医学研究去观察对2 2 2 2型糖尿病大、小血管病变的作用型糖尿病大、小血管病变的作用型糖尿病大、小血管病变的作用型糖尿病大、小血管病变的作用糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂ACEACE（A Acarbosecarbose C Cardiovascular ardiovascular E Evaluation)valuation)针对针对针对针对IGTIGT患者患者患者患者STOP-NIDDMSTOP-NIDDM研究显示研究显示研究显示研究显示阿卡波糖可预防阿卡波糖可预防阿卡波糖可预防阿卡波糖可预防IGTIGTIGTIGT发展为糖尿病发展为糖尿病发展为糖尿病发展为糖尿病-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-DREAMDREAMDREAMDREAM和和和和ACT-NOWACT-NOWACT-NOWACT-NOW研究显示噻唑烷二酮类研究显示噻唑烷二酮类研究显示噻唑烷二酮类研究显示噻唑烷二酮类在预防在预防在预防在预防IGTIGTIGTIGT发展为糖尿病方面的效果优于其他药物。发展为糖尿病方面的效果优于其他药物。发展为糖尿病方面的效果优于其他药物。发展为糖尿病方面的效果优于其他药物。有罗格列酮和吡格列酮二种。能改善胰岛素抵抗、增强胰岛素有罗格列酮和吡格列酮二种。能改善胰岛素抵抗、增强胰岛素有罗格列酮和吡格列酮二种。能改善胰岛素抵抗、增强胰岛素有罗格列酮和吡格列酮二种。能改善胰岛素抵抗、增强胰岛素敏感性，降糖作用较强，在持久控制血糖方面具有优势，主要敏感性，降糖作用较强，在持久控制血糖方面具有优势，主要敏感性，降糖作用较强，在持久控制血糖方面具有优势，主要敏感性，降糖作用较强，在持久控制血糖方面具有优势，主要副作用是增加心衰的潜在危险、增加体重和增加骨折发生率。副作用是增加心衰的潜在危险、增加体重和增加骨折发生率。副作用是增加心衰的潜在危险、增加体重和增加骨折发生率。副作用是增加心衰的潜在危险、增加体重和增加骨折发生率。ADOPTADOPTADOPTADOPT研究显示罗格列酮在长期控制研究显示罗格列酮在长期控制研究显示罗格列酮在长期控制研究显示罗格列酮在长期控制血糖方面优于二甲双胍和格列本脲血糖方面优于二甲双胍和格列本脲血糖方面优于二甲双胍和格列本脲血糖方面优于二甲双胍和格列本脲PROactivePROactivePROactivePROactive研究显示在心血管病变高危糖尿病人群研究显示在心血管病变高危糖尿病人群研究显示在心血管病变高危糖尿病人群研究显示在心血管病变高危糖尿病人群使用吡格列酮对预防大血管病变方面可能有作用使用吡格列酮对预防大血管病变方面可能有作用使用吡格列酮对预防大血管病变方面可能有作用使用吡格列酮对预防大血管病变方面可能有作用噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类http:/ 0.13(0.22 0.05)%,P=0.002与格列本脲相比，罗格列酮 0.42(0.50 0.33)%,P 0.001预设的4年分析时间点Adapted from Kahn SE,et al.N Engl J Med 2006;355:24272443.ADOPTADOPT研究研究研究研究罗格列酮罗格列酮长期稳定控制长期稳定控制HbA1cHbA1cPRoactive:Pioglitazone was also beneficial PRoactive:Pioglitazone was also beneficial of preventing death,nonfatal MI and stroke of preventing death,nonfatal MI and stroke in case of serious heart failurein case of serious heart failure Erdmann,Charbonnel,Wilcox,Skene,Massi-Benedetti,Yates,Tan,Spanheimer,Standl,Dormandy,Diab Care(2007)30:2773-78-cells-cells Tessey Jose and Silvio E Inzucchi.Diabetes and Vascular Disease Research 2012;9(2):109-116DPP-4DPP-4抑制剂通过调控胰岛抑制剂通过调控胰岛、细胞改善血糖细胞改善血糖药物类别药物类别通用名通用名制造商制造商国外上市状态国外上市状态国内上市状态国内上市状态获得美国FDA批准获得欧盟EMA批准获得日本批准上市获得中国SFDA批准上市DPP-4抑制剂（口服）西格列汀Sitagliptin默沙东 2009.09维格列汀维格列汀VildagliptinVildagliptin诺华诺华-2011.082011.08沙格列汀沙格列汀SaxagliptinSaxagliptin施贵宝施贵宝 2011.112011.11阿格列汀阿格列汀AlogliptinAlogliptin武田武田-利拉列汀利拉列汀LinagliptinLinagliptin勃林格殷格勃林格殷格翰翰 2013.042013.04GLP-1r GLP-1r 激激动剂动剂艾塞那肽艾塞那肽exenatideexenatide礼来礼来 2009.052009.05GLP-1GLP-1类似类似物物利拉鲁肽利拉鲁肽liraglutideliraglutide诺和诺德诺和诺德 2011.032011.03基于肠促胰岛激素的药物治疗选择基于肠促胰岛激素的药物治疗选择 根据体重选择治疗方案根据体重选择治疗方案根据体重选择治疗方案根据体重选择治疗方案2 2型糖尿病治疗程序图型糖尿病治疗程序图饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素非非超超重重患患者者BMI 7.0%2 2型糖尿病治疗程序图型糖尿病治疗程序图饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+二甲双胍二甲双胍加用胰岛素加用胰岛素超超重重 肥肥胖胖患患者者3个月后HbA1c7.0%BMI24 加用以下药物中的一种或多种：加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、（两者之一）、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂3个月后HbA1c7.0%2 2型糖尿病治疗程序图型糖尿病治疗程序图2 2型糖尿病治疗程序图型糖尿病治疗程序图初发初发2 2型糖尿病胰岛素治疗前后型糖尿病胰岛素治疗前后C-PC-P水平的变化水平的变化HippocratesFather of medicine(460-377 BC)“Persons who are naturally fat are apt to die earlier than those who are slender”Hazardous waistGet rid of this balloon!长期生活方式干预的重要性长期生活方式干预的重要性 ！谢谢聆听！谢谢聆听！