【PPT】半合成青霉素类.ppt

青霉素一、一、青霉素青霉素及 半合成青霉素类半合成青霉素类青霉素类青霉素类、2-烯烯（重点）（重点）青霉烯类青霉烯类O代代S氧青霉烷类氧青霉烷类C代代S碳青霉烯类碳青霉烯类sosc3 （一）天然青霉素（一）天然青霉素（247页）青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素的总称。天然青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素的总称。天然青霉素主要有青霉素主要有五种五种，临床常用的是青霉素，临床常用的是青霉素G G和青霉素和青霉素V V。名名称称作用特点作用特点药动学特点药动学特点青霉素青霉素G强强抗抗G（+）菌菌、毒性低；、毒性低；不稳定不稳定、口服效差口服效差易耐药易耐药、易过敏易过敏吸收少吸收少青霉素青霉素V同上。作用较弱同上。作用较弱耐酸耐酸，口服口服吸收好吸收好血有效浓度维持时间长。血有效浓度维持时间长。青霉素青霉素X同上同上吸收好吸收好、血药浓度较高、血药浓度较高青霉素青霉素N对对G（-）菌作用较强菌作用较强口服吸收差口服吸收差4 名名 称称 取取 代代 基基（多为苄基的衍生物多为苄基的衍生物）构构 效效 特特 点点G 苄基，苄基，G（+）强效强效（窄谱）V-碳碳-吸电子基吸电子基耐酸耐酸青青（可口服）霉霉N极性基团（氨基）极性基团（氨基）广谱广谱素素（G（-）菌）X对对-羟基（酚甲基）羟基（酚甲基）高血浓高血浓度度 （口服吸收好）三苯甲基三苯甲基大位阻基团大位阻基团耐酶耐酶（半合成（半合成）（二苯苄基）（抗耐药）oHOHOOCNH2CO-NH-5 1.天然青霉素天然青霉素青霉素青霉素G G作用特点：作用特点：杀菌力杀菌力强强，毒性，毒性低低。窄谱窄谱、耐药耐药性性。有。有过敏过敏反应。反应。例例如如：过敏性休克发生率约为过敏性休克发生率约为0.4万万4万，万，死亡死亡率约为率约为0.1万。万。耐耐药药性：性：细菌酶促青霉素分解失效细菌酶促青霉素分解失效等。等。（参见242页）作用机制：作用机制：抑制细菌细胞壁的合成。抑制细菌细胞壁的合成。靶点靶点：粘肽转肽酶。：粘肽转肽酶。细菌细胞壁细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损，具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损，则细菌便膨胀、变形、破裂、自溶而死亡。则细菌便膨胀、变形、破裂、自溶而死亡。细菌细胞壁的生物合成细菌细胞壁的生物合成分为三个阶段：分为三个阶段：胞浆内粘肽前体（胞浆内粘肽前体（N-乙酰胞壁酸）的形成、乙酰胞壁酸）的形成、胞浆膜粘肽的合成、胞浆膜粘肽的合成、胞浆外粘肽的交联。胞浆外粘肽的交联。该类药物能抑制转肽酶的转肽作用，对粘肽的交联该类药物能抑制转肽酶的转肽作用，对粘肽的交联过程具有阻断作用，使细胞产生缺损，导致细菌死亡。过程具有阻断作用，使细胞产生缺损，导致细菌死亡。6 结构特征：结构特征：母核结构母核结构青酶烷酸青酶烷酸（双环结构）（-内酰胺环内酰胺环并并氢化噻唑环），氢化噻唑环），二环的张力都比较大，加之青霉素结构中二环的张力都比较大，加之青霉素结构中-内内酰胺环中羰基与酰胺环中羰基与氮原子上的孤对电子不能形成共扼氮原子上的孤对电子不能形成共扼（呈半开书状）（呈半开书状），其稳定性，其稳定性极差，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使极差，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，内酰胺环破裂，导致青霉素失效并产生致敏物。导致青霉素失效并产生致敏物。官官能能团团2-羧基羧基及及双酰胺结构双酰胺结构（-内酰胺环内酰胺环和和6-酰胺链）酰胺链）。立体结构立体结构手性碳（手性碳（2S，5R，6R）、）、环不共平面。环不共平面。理化性质：理化性质：呈呈酸性酸性（pKa2.652.7)，不溶于水。不溶于水。临床用其钠盐或钾盐，以增强其水溶性。临床用其钠盐或钾盐，以增强其水溶性。（钠盐的刺激性较钾盐小）。室温下其室温下其水溶液不稳定水溶液不稳定，-内酰胺易开环、内酰胺易开环、分解。分解。（分解产物参见244页）（失效失效）化学结构、立体结构化学结构、立体结构7青霉素的缺点青霉素的缺点对对酸性水溶液不稳定酸性水溶液不稳定，只能注射给药，只能注射给药，不能口服不能口服。对对碱性水溶液不稳定碱性水溶液不稳定（成盐反应须十分小心进行）（成盐反应须十分小心进行），须做成须做成粉针剂粉针剂。抗菌谱较窄抗菌谱较窄，对，对革兰阴性菌的疗效差革兰阴性菌的疗效差。在使用过程中，细菌易产生在使用过程中，细菌易产生耐药性。耐药性。有严重的有严重的过敏过敏性反应性反应（休克）。休克）。为了克服青霉素的诸多缺点，自为了克服青霉素的诸多缺点，自20世纪世纪50年代开始，人们年代开始，人们对青霉素进行结构修饰。成功地解决了青霉素的不耐酸、不耐酶对青霉素进行结构修饰。成功地解决了青霉素的不耐酸、不耐酶和抗菌谱窄的问题，在和抗菌谱窄的问题，在口服、广谱、耐酶口服、广谱、耐酶等等半合成青霉素半合成青霉素研究上研究上取得重大进展。取得重大进展。8 2 2、半合成青霉素、半合成青霉素 耐酸青霉素耐酸青霉素：侧链具有吸电子侧链具有吸电子基团，具有基团，具有耐酸耐酸活性活性可可口服口服侧链侧链C-取代基取代基药物名称药物名称H青霉素青霉素VCH3非奈西林非奈西林CH2CH3丙匹西林丙匹西林上述耐酸青霉素，酰胺侧链的上述耐酸青霉素，酰胺侧链的-碳上都具有吸电子基，碳上都具有吸电子基，由于吸电子基（氧原子）的诱导效应，阻碍了电子转移，由于吸电子基（氧原子）的诱导效应，阻碍了电子转移，不易开环、分解，故对酸稳定（口服青霉素）。不易开环、分解，故对酸稳定（口服青霉素）。COR解决三大问题：解决三大问题：不耐酸、不耐酶、窄谱过敏。不耐酸、不耐酶、窄谱过敏。9 耐酶青霉素耐酶青霉素：在侧链酰胺上引入在侧链酰胺上引入体积较大的基团体积较大的基团，降低了与酶活性中心的，降低了与酶活性中心的适应性，干扰细菌产生的适应性，干扰细菌产生的-内酰胺酶与药物的作用。内酰胺酶与药物的作用。甲氧苯青霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶，可用于耐药甲氧苯青霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶，可用于耐药金葡萄引起的感染。前者口服吸收差，须注射给药；后者耐酸可金葡萄引起的感染。前者口服吸收差，须注射给药；后者耐酸可口服。异丙萘青霉素，对口服。异丙萘青霉素，对-内酰胺酶比乙氧萘青霉素更稳定，作内酰胺酶比乙氧萘青霉素更稳定，作用持久，并可抑制某些革兰阴性菌。用持久，并可抑制某些革兰阴性菌。苯甲异恶唑类苯甲异恶唑类不仅不仅耐酶耐酶，还能，还能耐酸耐酸，抗菌活性也增，抗菌活性也增强强。侧链取代基侧链取代基药物名称药物名称苯唑西林苯唑西林（248页）奈夫西林奈夫西林异丙西林异丙西林甲氧西林甲氧西林(249页）10 广谱青霉素广谱青霉素：青霉素青霉素N（NH2-侧链）侧链）对革兰阳性菌的作用远低于青霉素，对革兰阳性菌的作用远低于青霉素，对对革兰阴性菌的效用则优于青霉素革兰阴性菌的效用则优于青霉素，进一步研究发现：，进一步研究发现：侧链氨基侧链氨基是是抗抗G（-）菌的重要基团。菌的重要基团。在青霉素在青霉素G侧链羧基的侧链羧基的位引入位引入氨基（氨基（氨苄西林），改变了子的氨苄西林），改变了子的极性，使其更容易透过细菌细胞膜，扩大了抗菌谱，（极性，使其更容易透过细菌细胞膜，扩大了抗菌谱，（广谱广谱）。于是合成大量的广谱半合成青霉素（氨苄西林的衍生物：。于是合成大量的广谱半合成青霉素（氨苄西林的衍生物：参见参见252页）。）。用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄西林或磺苄用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄西林或磺苄西林，其对绿脓杆菌和变形杆菌有较强的作用。西林，其对绿脓杆菌和变形杆菌有较强的作用。代表药物代表药物：氨苄西林，阿莫西林、苯唑西林。：氨苄西林，阿莫西林、苯唑西林。252页 250页 248页11 3 3、青霉素水解示意图、青霉素水解示意图青青霉霉素素强酸强酸碱碱弱酸（弱酸（PH4）酶酶青青霉霉酸酸（A环环开）开）青青霉霉二二酸酸-CO2青霉醛酸青霉醛酸青霉胺青霉胺青青霉霉噻噻唑唑酸酸-CO2青青霉霉醛醛青青霉霉胺胺参考书：参考书：“药物化学药物化学”尤启东主编尤启东主编462页页12任何条件下首先断裂的键位（任何条件下首先断裂的键位（-内酰胺键）。内酰胺键）。任何条件下分解的最终产物是青霉胺和青霉醛。任何条件下分解的最终产物是青霉胺和青霉醛。稀酸条件下侧链羰基氧首先对稀酸条件下侧链羰基氧首先对-内酰胺环羰基碳作亲核进攻，内酰胺环羰基碳作亲核进攻，-内酰胺环破裂。侧链引入吸电子基可阻止环裂解。内酰胺环破裂。侧链引入吸电子基可阻止环裂解。开环的中间体自身聚合成高分子聚合物（内源性过敏原）。开环的中间体自身聚合成高分子聚合物（内源性过敏原）。C-X杂键断裂：杂键断裂：13青霉素的过敏原青霉素的过敏原青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种：青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种：外源性过敏原：外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；多肽类杂质；过敏原过敏原内源性过敏原：内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程可能来自于生产、贮存和使用过程中中-内酰胺环开环自身聚合后，内酰胺环开环自身聚合后，引入引入的青霉噻唑类等高聚物杂质，的青霉噻唑类等高聚物杂质，控制杂质含量就可以控制过敏反应的发生率控制杂质含量就可以控制过敏反应的发生率。14青霉素的过敏原青霉素的过敏原青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种：青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种：外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；多肽类杂质；过敏原过敏原内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程中中-内酰胺环开环自身聚合后，内酰胺环开环自身聚合后，引入引入的青霉噻唑类等高聚物杂质，的青霉噻唑类等高聚物杂质，控制杂质含量就可以控制过敏反应的发生率。控制杂质含量就可以控制过敏反应的发生率。15合成4.4.半合成青霉素的合成方法半合成青霉素的合成方法（1）中间体的制备中间体的制备青霉素酰化酶青霉素酰化酶偏碱偏碱青霉素青霉素G6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA）青霉素酰化酶青霉素酰化酶偏酸偏酸（2）各种侧链的制备（侧链羧酸的制备）各种侧链的制备（侧链羧酸的制备）（3）6-APA与侧链羧酸缩合成青霉素（与侧链羧酸缩合成青霉素（N-酰化）酰化）缩合方法：缩合方法：酰氯法：酰氯法：PH6.5-7.0，室温室温酸酐法酸酐法青霉素酰化酶青霉素酰化酶偏碱（偏碱（工艺简化、收率提高工艺简化、收率提高）165、青霉素的构效关系、青霉素的构效关系活性必需结构活性必需结构：青霉烷稠环、羧基：青霉烷稠环、羧基（酯化失活：前药）、（酯化失活：前药）、三个手性中心（三个手性中心（2S、5R、6R）6位侧链为主要改变部位：位侧链为主要改变部位：引入引入吸电子吸电子基团基团耐酸耐酸活性活性引入大引入大位阻位阻基团基团耐酶耐酶活性活性引引入入极极性性基团基团广谱广谱抗菌活性（抗菌活性（NH2）引入引入异恶唑异恶唑基团基团耐酶、耐酸、增效耐酶、耐酸、增效（249页）页）3位羧基成酯：位羧基成酯：制备制备前药前药、吸收完全、血药浓度高、吸收完全、血药浓度高苯环可用杂环、萘环等代替（增效、耐酶）苯环可用杂环、萘环等代替（增效、耐酶）例如：苯唑西林、奈夫西林例如：苯唑西林、奈夫西林侧链氨基酰化可进一步扩大抗菌谱侧链氨基酰化可进一步扩大抗菌谱大多数常用药大多数常用药252页表页表8-317二、头孢菌素及半合成头孢菌素类二、头孢菌素及半合成头孢菌素类天然头孢菌素抗菌天然头孢菌素抗菌效力比较低效力比较低，而且易产生耐药性、口服，而且易产生耐药性、口服吸收差吸收差。1.天然类天然类头孢菌素头孢菌素（254页）青霉素母体结构：母体结构：-内酰胺环并内酰胺环并氢化噻嗪环氢化噻嗪环（四元环（四元环-六元环）六元环）环张力较小；氮原子未共用电子对与烯键形成共轭；环张力较小；氮原子未共用电子对与烯键形成共轭；故其故其内酰胺环较稳定。内酰胺环较稳定。还多一还多一个可变部位个可变部位3-R，有利于合成药物。有利于合成药物。R .COOH*18来来源：源：由与青霉素由与青霉素近缘近缘的头孢菌属真的头孢菌属真菌菌所产生所产生.头孢菌发酵头孢菌发酵青霉素青霉素N、头孢菌素头孢菌素C。（侧链相同）（侧链相同）头孢菌素头孢菌素C青霉素青霉素NNSONHOOOHNH2CH3CH3OOH提纯19头孢菌素头孢菌素C头孢菌素头孢菌素C（天然头孢菌素中活性最强的）（1 1）结构结构 与与 作用特点作用特点-氨基己二酸（单酰氨基己二酸（单酰-胺）胺）7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA）-氨基己二酸氨基己二酸内酰胺内酰胺氢化噻嗪氢化噻嗪乙酰氧甲基乙酰氧甲基AB20 母核母核：（四元环四元环六元环六元环）稠环，环张较小。）稠环，环张较小。N1的孤电子对与烯键形的孤电子对与烯键形成共轭（在同成共轭（在同一平面上）、使一平面上）、使N1原子的原子的负电性减弱，负电性减弱，不易受氢离子进攻不易受氢离子进攻、致、致内酰胺环断键开环。内酰胺环断键开环。较较耐酸耐酶耐酸耐酶但但易受易受亲核试剂对亲核试剂对A环的羰基进攻环的羰基进攻，使，使A环开环（环开环（效）及效）及3-位侧位侧链断裂。链断裂。须须制成粉针剂制成粉针剂OHNSONH2OOC H3OO H-成烯成烯离去离去21 -氨基酸直链侧链氨基酸直链侧链 ：为分子为分子内盐内盐，亲水性强，亲水性强，口服吸收差（口服吸收差（内盐基，亲水性强）内盐基，亲水性强），制菌效力低（制菌效力低（直链侧链直链侧链、3-酯基易水解酯基易水解内酯化失活内酯化失活）。结构改造结构改造（利用半合成青霉素研究的成功经验）水溶性基团（内盐）水溶性基团（内盐）极性极性（氨基、羧基）（氨基、羧基）吸收吸收烷烷烃烃链链芳烃（苯、杂环）芳烃（苯、杂环）效力效力2个手性碳、个手性碳、4个光学个光学异构体异构体 具有具有抗菌抗菌效用的仅为天然产的效用的仅为天然产的异构体异构体(6R,7R)。氨苄基氨苄基22 （2 2）优点、缺点优点、缺点优点优点基本结构较稳定，可口服，毒性小，较不易过敏（过敏反基本结构较稳定，可口服，毒性小，较不易过敏（过敏反应发生低），对应发生低），对耐药菌耐药菌和和G（-）性菌都有效。性菌都有效。（因此半合成头孢菌素的因此半合成头孢菌素的发展优于半合成青菌素发展优于半合成青菌素。）。）缺点缺点制菌效力制菌效力低低（255页），抗菌谱，抗菌谱窄窄，口服吸收，口服吸收差差。药物的药物的稳定性稳定性还有待增强。还有待增强。（3 3）用用 途途 半合成头孢菌素的半合成头孢菌素的原料原料（中间体）。（中间体）。提供了极具价值、可进行结构修饰的提供了极具价值、可进行结构修饰的药物模型。药物模型。由于头孢菌素制菌力低、吸收差，故无临床价值。但在由于头孢菌素制菌力低、吸收差，故无临床价值。但在 半合成头孢菌素的合成中则具有极重要的意义。临床应用的半合成头孢菌素的合成中则具有极重要的意义。临床应用的 头孢菌素全是半合成品头孢菌素全是半合成品。232.半合成半合成头孢菌素头孢菌素是是发展最快发展最快、使用最多，销量最大使用最多，销量最大的一类抗生素。的一类抗生素。从从20世纪世纪60年代初首次用于临床以来，至今已有年代初首次用于临床以来，至今已有五代五代头孢菌素问世头孢菌素问世（参见257258页）。作用特点作用特点：抗菌谱广、活性强、毒副作用低、耐药性小。抗菌谱广、活性强、毒副作用低、耐药性小。结构改造：结构改造：（1）引入强效广谱结构）引入强效广谱结构氨苄基氨苄基（2）杂环（替代苯基）杂环（替代苯基）（3）侧链氨基再引入有效基团）侧链氨基再引入有效基团（4）引入引入7-OCH3增加对增加对酶的稳定性酶的稳定性；（5）B环环-硫硫原子的改变原子的改变提高抗菌活性。提高抗菌活性。（改为（改为C或可或可O新型抗生素的研发）新型抗生素的研发）利用合成青霉素的经验对头孢菌素利用合成青霉素的经验对头孢菌素C进行结构修饰，进行结构修饰，可获得广谱、高效、抗耐药和可口服半合成头孢菌素可获得广谱、高效、抗耐药和可口服半合成头孢菌素。24COHN COHNRCH2-RC、OH3CO抗菌谱的抗菌谱的决定基团决定基团酶稳定性酶稳定性抗菌活性抗菌活性抗菌活性抗菌活性药物代谢药物代谢25 （1）临床分类）临床分类（不科学 258页）及常用药物及常用药物（257页）临床分类临床分类药物特点药物特点代表药物代表药物第一代第一代G-菌易耐药菌易耐药，效较差。，效较差。头孢氨苄头孢氨苄（256）第二代第二代抗抗G-菌、扩谱。菌、扩谱。头孢克洛头孢克洛第三代第三代强强抗抗G-菌、抗菌谱菌、抗菌谱更广更广头孢噻肟头孢噻肟（260）耐酶耐酶（顺式亚胺双键）第四代第四代抗菌活性抗菌活性更强、更强、头孢匹罗头孢匹罗耐多酶耐多酶（染色体酶）、穿透力强。穿透力强。26（2）.研究动向研究动向提高抗革兰阳性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性，寻提高抗革兰阳性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性，寻找找新一代新一代（第五代，258页）头孢菌素。头孢菌素。大力发展大力发展口服、长效口服、长效类头孢菌素。类头孢菌素。研发研发抗耐药性抗耐药性的抗生素。的抗生素。27第一节第一节教学要求教学要求（1）掌握掌握青霉素类和头孢菌素类抗生素的青霉素类和头孢菌素类抗生素的结构通式结构通式、熟悉熟悉其其作用机制、构效关系及结构改造。作用机制、构效关系及结构改造。（2）学习基础药和代表药：）学习基础药和代表药：掌握掌握青霉素钠、阿莫西林青霉素钠、阿莫西林、头孢氨苄、的结构、头孢氨苄、的结构、理化性质、稳定性及临床用途；理化性质、稳定性及临床用途；熟悉熟悉苯唑西林、头孢噻肟，克拉维酸、氨曲南苯唑西林、头孢噻肟，克拉维酸、氨曲南的结构、结构特点、作用特点及临床用途。的结构、结构特点、作用特点及临床用途。28 试试题题1.青霉素钠具有下列哪些特点青霉素钠具有下列哪些特点A.在酸性介质中稳定在酸性介质中稳定B.遇碱使遇碱使-内酰胺环破裂内酰胺环破裂C.溶于水不溶于有机溶剂溶于水不溶于有机溶剂D.具有具有-氨基苄基侧链氨基苄基侧链E.对革兰阳性菌、阴性菌均有效对革兰阳性菌、阴性菌均有效答案：答案：B、C2.-内酰胺酶抑制剂有内酰胺酶抑制剂有A.氨苄青霉素氨苄青霉素B.克拉维酸克拉维酸C.头孢氨苄头孢氨苄D.舒巴坦舒巴坦E.阿莫西林阿莫西林答案：答案：B、D29303132结构结构333435