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第七章第七章 麻醉药麻醉药知识目标知识目标了解麻醉药的发展和现状；了解麻醉药的发展和现状；了解盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的合成工了解盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的合成工艺艺理解局部麻醉药结构改造和修饰的目的及构理解局部麻醉药结构改造和修饰的目的及构效关系效关系掌握局部麻醉药的化学结构类型掌握局部麻醉药的化学结构类型掌握麻醉药的分类及典型药物的结构特点、掌握麻醉药的分类及典型药物的结构特点、理化性质及作用特点理化性质及作用特点能力目标能力目标学会分析局部麻醉药结构特点和药效之间的学会分析局部麻醉药结构特点和药效之间的关系关系会用局部麻醉药的理化性质进行药物的分析会用局部麻醉药的理化性质进行药物的分析检验检验能应用典型药物的结构特点、理化性质解决能应用典型药物的结构特点、理化性质解决该类药物的调剂、制剂、贮存保管及临床该类药物的调剂、制剂、贮存保管及临床应用等问题应用等问题n某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失麻醉药的作用麻醉药的作用第一节第一节 全身麻醉药全身麻醉药简介 全身麻醉药（全麻药）是一类作用于中枢神经系统，通过可逆性抑制使人的意识、感觉特别是痛觉消失的药物。其按给药途径可分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药。吸入性全身麻醉药吸入性全身麻醉药u通过呼吸道吸入而起麻醉作用u大多为脂溶性较大、低沸点且易挥发的液体或是化学性质不活泼的气体，故又称为挥发性麻醉药u化学结构类型主要有脂肪烃类、卤烃类、醚类及无机化合物等四类。相关链接相关链接 早期使用的吸入性全麻药早期使用的吸入性全麻药乙醚乙醚(Ether(Ether，18421842年年)优点优点:麻醉期清楚，镇痛和肌松作用良好麻醉期清楚，镇痛和肌松作用良好 缺点缺点:易燃、易爆，有刺激性，不易控制麻醉深浅易燃、易爆，有刺激性，不易控制麻醉深浅,易发生意外，使用受到一定限制易发生意外，使用受到一定限制氧化亚氮氧化亚氮(NitrousoxideNitrousoxide，18441844年年)优点优点:镇痛作用良好、毒性低，镇痛作用良好、毒性低，缺点缺点:麻醉作用弱，易缺氧，通常不单独使用麻醉作用弱，易缺氧，通常不单独使用氯仿氯仿(Chloroform(Chloroform，18471847年年)缺点缺点:毒性大，早已淘汰。毒性大，早已淘汰。前景前景:有必要寻找更为理想的吸入性全麻药。有必要寻找更为理想的吸入性全麻药。氟代烃类氟代烃类 氟烷氟烷 F3CCH2BrCl 恩氟烷恩氟烷 F2CHOCF2CHFCl 异氟烷异氟烷 F2CHOCHClCF3 七氟烷七氟烷 FCH2OCH(CF3)2 地氟烷地氟烷 F2CHOCHFCF3 脂肪烃类脂肪烃类 醚醚 类类引引 入入 卤卤 原原 子子u 降降 低低 燃燃 烧烧 性性u 增增 强强 麻麻 醉醉 作作 用用u 毒毒 性性 相相 对对 较较 小小静脉麻醉药静脉麻醉药u直接通过静脉注射给药而产生麻醉作用，又称为非吸入性全身麻醉药u作用迅速，对呼吸道无刺激作用，不良反应少u其一般分为巴比妥类和非巴比妥类药物u另外还有哌啶类麻醉性镇痛药芬太尼等 巴比妥类药物巴比妥类药物 早期的静脉麻醉药为超短时作用的巴比妥类药物，首先使用的是硫喷妥钠。硫代巴比妥类脂溶性较大，吸收分布迅速，极易到达脑组织，故起效快，麻醉作用时间短，一般只能维持数分钟。临床主要用于诱导麻醉、基础麻醉及复合麻醉。非巴比妥类药物非巴比妥类药物 羟丁酸钠 依托咪酯氯胺酮（Ketamine）等HOCHHOCH2 2CHCH2 2CHCH2 2COONaCOONa羟丁酸钠u麻醉作用较弱，起效较慢，毒性较小u可用作浅麻醉的维持药物u但有致梦幻副作用依托咪酯u具有速效、短效特点u可用于全身麻醉的诱导u依托咪酯结构中含有手性碳原子，仅右旋体有效。全麻药属于全麻药属于结构非特异性药物结构非特异性药物。其麻醉作用主要取决于药物分子的理化性质其麻醉作用主要取决于药物分子的理化性质u MeyerMeyer和和OvertonOverton提出了大家普遍易接受的类脂质学说提出了大家普遍易接受的类脂质学说 认为全麻药的麻醉强度与其脂溶性成非线性正相关；认为全麻药的麻醉强度与其脂溶性成非线性正相关；而且脂水分配系数影响该类药物作用强度。如吸入性全麻而且脂水分配系数影响该类药物作用强度。如吸入性全麻 药以气体形式呼吸进入肺部，一般地，油气分配系数越大，药以气体形式呼吸进入肺部，一般地，油气分配系数越大，作用越强。作用越强。u 也有人提出了突触学说也有人提出了突触学说 认为全麻药主要是通过阻断神经冲动在突触的传递而认为全麻药主要是通过阻断神经冲动在突触的传递而 达到全麻作用的。达到全麻作用的。全麻药的作用机制全麻药的作用机制典型药物典型药物盐酸氯胺酮盐酸氯胺酮 化学名化学名:2-2-（2-2-氯苯基）氯苯基）-2-2-（甲氨基）环己酮盐酸盐（甲氨基）环己酮盐酸盐 又名凯他那又名凯他那旋光性旋光性：含手性碳原子，具旋光性，其右旋体的止痛和安眠作用分别为左旋体的3倍和1.5倍，副作用也比左旋体少。但临床常使用其外消旋体临床应用：临床应用：本品麻醉作用快，时间短，镇痛程度深，副作用较小，常用于小手术，诊断检查操作、麻醉诱导及辅助麻醉等相关链接相关链接 K粉是氯胺酮的俗称。u 本品具有一定的精神依赖性，吸食过量或长期吸食，可对心、肺、神经造成致命损伤，对中枢神经的损伤 比“冰毒”还厉害。u 本品如果滥用至70毫克会引起中毒 100毫克会产生幻觉 500毫克将出现濒死状态，过量可致死。u 2001年5月9日，国家食品药品监督管理局将其列入二 类精神药品管制；u 2003年公安部将其明确列入毒品范畴，u 2004年8月国家食品药品监督管理局将其升级为一类精 神药品实施管制。滥用滥用K粉（氯胺酮）的危害粉（氯胺酮）的危害拓展提高拓展提高理想的全麻药应具备以下几个特点：u 起效快、作用时间短，停药后能迅速清除u 易于控制麻醉的深度和时间，具有适当的镇 痛和肌松作用u 毒副作用小，对人体无害，尤其对心、脑、肝、肾等器官无害u 化学性质稳定、不易燃易爆，方便贮存、运 输和使用u 脂溶性大，静脉注射用全麻药同时还需有较 好的水溶性。理想全麻药的特点理想全麻药的特点 第二节第二节 局部麻醉药局部麻醉药局部麻醉药局部麻醉药 简称局麻药，是一类通过可逆性阻断神经冲动的传导，在保持意识清醒状态下使局部痛觉暂时消失的药物，适用于局部小手术。局麻药按化学结构可分为：局麻药按化学结构可分为：u 对氨基苯甲酸酯类 u 酰胺类u 氨基醚类u 氨基酮类u 氨基甲酸酯类其中对氨基苯甲酸酯类和酰胺类最常见常用的典型药物有普鲁卡因、利多卡因及丁卡因（Tetracaine）等。结构特点结构特点u对氨基苯甲酸酯酯类n共同的基本结构n酯的两部分 芳香酸 氨基醇对氨基苯甲酸酯类对氨基苯甲酸酯类-NH-CH2-酰胺类酰胺类（利多卡因）（利多卡因）氨基酮类氨基酮类（达克罗宁）（达克罗宁）利利多多卡卡因因的的局局麻麻作作用用强强与与普普鲁鲁卡卡因因两两倍倍，且且穿穿透透力力强强。利利多多卡卡因因也也用用于于治治疗心律不齐。疗心律不齐。麻醉作用和穿透力强，作用快而麻醉作用和穿透力强，作用快而持久，毒性较普鲁卡因低持久，毒性较普鲁卡因低注射给药刺激性较大注射给药刺激性较大只用作表面麻醉。只用作表面麻醉。局麻药的结构改造局麻药的结构改造对氨基苯甲酸酯类对氨基苯甲酸酯类氨基醚类氨基醚类（普拉莫辛）（普拉莫辛）氨甲酸酯类氨甲酸酯类（卡比佐卡因）（卡比佐卡因）用于表面麻醉。用于表面麻醉。具有高效、强效的特点，其局麻作具有高效、强效的特点，其局麻作用较一般的局麻药强用较一般的局麻药强1-31-3个数量级个数量级用于有炎症组织的麻醉。用于有炎症组织的麻醉。-O-NHCOO-构效关系构效关系亲亲脂脂性性部部分分碳碳酰酰基基部部分分烷烷基基链链部部分分亲亲水水性性部部分分中间联接链部分中间联接链部分 两者必须保持一定的平衡，才使得局麻药发挥更好的作用两者必须保持一定的平衡，才使得局麻药发挥更好的作用。一般局麻药的一般局麻药的亲水性部分，亲水性部分，有利于药物在有利于药物在体内的转运体内的转运亲脂性部分则亲脂性部分则有利于药物透有利于药物透过生物膜，更过生物膜，更好地在组织中好地在组织中分布。分布。亲脂性部分亲脂性部分()()uArAr是局麻作用的必需结构，可为芳环或芳是局麻作用的必需结构，可为芳环或芳杂环，以苯环最常见且作用较强。杂环，以苯环最常见且作用较强。u酯类药物苯环上对位引入给电子基团如氨酯类药物苯环上对位引入给电子基团如氨基、烷氧基时，局麻作用增强，反之作用基、烷氧基时，局麻作用增强，反之作用减弱；减弱；u苯环上邻位若连有氯原子或甲基时，可产苯环上邻位若连有氯原子或甲基时，可产生位阻延缓酯或酰胺的水解，使活性增强，生位阻延缓酯或酰胺的水解，使活性增强，作用时间延长。作用时间延长。中间联接链部分中间联接链部分 由由碳酰基部分碳酰基部分()()和和烷基链部分烷基链部分()()共同组成。共同组成。u碳酰基部分碳酰基部分()()与麻醉药作用时间及作用强度有关。与麻醉药作用时间及作用强度有关。当当X X以生物电子等排体以生物电子等排体-CH-CH2 2-、-NH-NH-、-S-S-、-O-O-取代时，形取代时，形成不同的结构类型成不同的结构类型:其持效时间为其持效时间为-CH-CH2 2-NH-S-O-NH-S-O-；麻醉作用强度为：麻醉作用强度为：-S-O-CH-S-O-CH2 2-NH-NH-。u烷基链部分烷基链部分()()对麻醉药作用强度或作用时间也有一定对麻醉药作用强度或作用时间也有一定影响。影响。碳原子数以碳原子数以n=2n=23 3个为好，当个为好，当n=3n=3时，麻醉作用最强。时，麻醉作用最强。当酯键邻位烷基碳原子上有支链烷基（如甲基）取代，由于位阻当酯键邻位烷基碳原子上有支链烷基（如甲基）取代，由于位阻作用使酯键较难水解，作用增强，作用时间延长，但毒性也增大。作用使酯键较难水解，作用增强，作用时间延长，但毒性也增大。亲水性部分亲水性部分()()u氨基可为叔胺，也可为脂环胺，其中以哌氨基可为叔胺，也可为脂环胺，其中以哌啶的作用最强；啶的作用最强；u而伯胺、仲胺的刺激性较大。而伯胺、仲胺的刺激性较大。课堂活动课堂活动u什什么么是是生生物物电电子子等等排排体体？举举例例说说明明如如何何利利用用生生物物电电子子等等排排原原理理将将芳芳酸酸酯酯类类局局麻麻药扩展到其他类型的局麻药药扩展到其他类型的局麻药？具有价电子数相同或相似，生物活性相关，而具有价电子数相同或相似，生物活性相关，而具有价电子数相同或相似，生物活性相关，而具有价电子数相同或相似，生物活性相关，而且体积、电负性和立体化学等相近似的原子、原子且体积、电负性和立体化学等相近似的原子、原子且体积、电负性和立体化学等相近似的原子、原子且体积、电负性和立体化学等相近似的原子、原子团或分子统称为生物电子等排体。如团或分子统称为生物电子等排体。如团或分子统称为生物电子等排体。如团或分子统称为生物电子等排体。如-CH2-CH2-CH2-CH2-、-NH-NH-NH-NH-、-S-S-S-S-、-O-O-O-O-互为电子等排体。互为电子等排体。互为电子等排体。互为电子等排体。将普鲁卡因结构中将普鲁卡因结构中将普鲁卡因结构中将普鲁卡因结构中-O-O-O-O-用用用用-NH-NH-NH-NH-、-CH2-CH2-CH2-CH2-等替换等替换等替换等替换可得到酰胺类或氨基酮类局麻药。可得到酰胺类或氨基酮类局麻药。可得到酰胺类或氨基酮类局麻药。可得到酰胺类或氨基酮类局麻药。典型药物典型药物 4-4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐（二乙氨基）乙酯盐酸盐,又名奴佛卡因又名奴佛卡因本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，继有麻木感；本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，继有麻木感；在水中易溶，乙醇略溶，氯仿中微溶。在水中易溶，乙醇略溶，氯仿中微溶。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因稳定性：稳定性：u 本品含有酯键，易水解失效。其水溶液水解速 度受pH值和温度的影响较大：在碱性、中性及强酸性下（pH2.5）易水解 在pH相同时，温度升高，水解速度增大。u 本品含有芳伯氨基，易被氧化变色。pH值增大、温度升高、紫外线照射、遇重金 属离子或放置空气中等均可加速其氧化变色，故本品及其制剂应避光保存。合成：合成：本品的合成方法有多种，国内工业生产一般以对本品的合成方法有多种，国内工业生产一般以对 硝基甲苯为原料硝基甲苯为原料鉴 别：u本品水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白色沉淀亦变成油状物；继续加热则油状物消失，并放出气体；溶液中加盐酸酸化又析出沉淀，再加酸沉淀却又溶解。u芳伯氨基可发生重氮化-偶合反应，产生橙红色偶氮化合物的沉淀。u叔胺结构显生物碱样性质：水溶液遇碘、碘化汞钾或苦味酸试液均可产生沉淀。课堂活动课堂活动分析并用化学方程式解释下列所描述的现象。分析并用化学方程式解释下列所描述的现象。在盐酸普鲁卡因水溶液中加碳酸钠或氢氧化在盐酸普鲁卡因水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白色沉钠试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白色沉淀亦变成油状物；继续加热则油状物消失，并放淀亦变成油状物；继续加热则油状物消失，并放出气体；溶液中加盐酸酸化又析出淀，再加酸沉出气体；溶液中加盐酸酸化又析出淀，再加酸沉淀却又溶解。淀却又溶解。课堂活动课堂活动讨论重氮化一偶合反应主要是哪类基团的特征鉴别讨论重氮化一偶合反应主要是哪类基团的特征鉴别反应？反应？n含游离芳伯氨基化合物在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性-萘酚偶合生成猩（酒）或橙红色偶氮化合物。该反应称为重氮化偶合反应。n重氮化偶合反应是含有游离芳伯氨基化合物的特征鉴别反应。实例分析实例分析比较盐酸丁卡因与盐酸普鲁卡因的化学性质和作比较盐酸丁卡因与盐酸普鲁卡因的化学性质和作用有何异同点？用有何异同点？相同点相同点:都含酯键，都能发生都含酯键，都能发生水解而变质失效水解而变质失效 盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因异同点：异同点：（）（）盐酸丁卡因分子中无芳伯氨基，不易发生自动氧盐酸丁卡因分子中无芳伯氨基，不易发生自动氧化，相对盐酸普鲁卡因较稳定；也不发生重氮化一偶合反应化，相对盐酸普鲁卡因较稳定；也不发生重氮化一偶合反应（）盐酸丁卡因局麻作用较盐酸普鲁卡因强约（）盐酸丁卡因局麻作用较盐酸普鲁卡因强约1010倍，穿透力强，倍，穿透力强，毒性亦较大。临床主要用于浸润麻醉和眼角膜表面麻醉。毒性亦较大。临床主要用于浸润麻醉和眼角膜表面麻醉。相关链接相关链接 普鲁卡因中的特殊杂质及其检查普鲁卡因中的特殊杂质及其检查u 本品在生产和贮存中都容易产生特殊性杂 质对氨基苯甲酸（PABA），酸性较大有 刺激。u PABA在一定条件下还会进一步脱羧形成有 毒的苯胺。故药典规定要检查普鲁卡因酸 度及澄清度，注射剂还须采用薄层法检查 PABA的杂质限量。实例分析实例分析 有位患者系支气管哮喘伴有神经官能症，医生开有位患者系支气管哮喘伴有神经官能症，医生开据了下列处方：据了下列处方：10%10%葡萄糖注射液葡萄糖注射液 250ml.250ml.盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液 0.45g 0.45g 氨茶碱注射液氨茶碱注射液 0.125g 0.125g 地塞米松注射液地塞米松注射液 5ml 5ml下列处方是否合理？下列处方是否合理？i.vi.v偏偏 酸酸 性性碱性药物碱性药物 氨茶碱在氨茶碱在pH=8pH=8以下亦不稳定，易变色，降效，以下亦不稳定，易变色，降效，甚至形成结晶。地塞米松与普鲁卡因混合可使后者甚至形成结晶。地塞米松与普鲁卡因混合可使后者分解，产生具有毒性的苯胺分解，产生具有毒性的苯胺合用后可析出合用后可析出普鲁卡因，使普鲁卡因，使溶液呈现浑浊溶液呈现浑浊或沉淀，普鲁或沉淀，普鲁卡因进一步可卡因进一步可发生水解失效发生水解失效普鲁卡因的结构改造普鲁卡因的结构改造ClClCHCH3 3普鲁卡因普鲁卡因氯普鲁卡因氯普鲁卡因二甲卡因二甲卡因局麻作用比普鲁卡因强局麻作用比普鲁卡因强2 2倍，倍，毒性小约毒性小约1/31/3，作用迅速持久，作用迅速持久，用于各种手术麻醉。用于各种手术麻醉。局局麻麻作作用用比比普普鲁鲁卡卡因因强强，作用时间较长。作用时间较长。课堂活动课堂活动n根据结构比较普鲁卡因、氯普卡因、二甲卡因的作用特点？在普鲁卡因苯环上的酯键邻位引入氯原子在普鲁卡因苯环上的酯键邻位引入氯原子得氯普鲁卡因；在酯键旁烷基上引入甲基得二得氯普鲁卡因；在酯键旁烷基上引入甲基得二甲卡因甲卡因 都可以通过增加空间位阻作用而使酯键都可以通过增加空间位阻作用而使酯键稳定，不易水解代谢，因此氯普鲁卡因、二甲稳定，不易水解代谢，因此氯普鲁卡因、二甲卡因等都比普鲁卡因麻醉作用强且持效时间长卡因等都比普鲁卡因麻醉作用强且持效时间长。盐酸利多卡因盐酸利多卡因 化学名化学名：N N-(2-(2，6)-6)-二甲苯基）二甲苯基）-2-2-（二乙氨基）乙酰胺（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物，又名赛罗卡因。盐酸盐一水合物，又名赛罗卡因。性状：性状：白色结晶性粉末，无臭，味微苦，有麻木感；白色结晶性粉末，无臭，味微苦，有麻木感；在水、乙醇中易溶，氯仿中可溶，乙醚中不溶在水、乙醇中易溶，氯仿中可溶，乙醚中不溶为什么利多卡因比普鲁卡因作用强而且持续时间长？为什么利多卡因比普鲁卡因作用强而且持续时间长？试从药物的结构与代谢关系加以分析试从药物的结构与代谢关系加以分析稳定性：稳定性：本品化学稳定性比普鲁卡因高。原因是：本品化学稳定性比普鲁卡因高。原因是：酰胺键比酯键较稳定；酰胺键比酯键较稳定；由于酰胺基邻位有两个甲基，形成空间位阻作用，使其对酸、由于酰胺基邻位有两个甲基，形成空间位阻作用，使其对酸、碱均较稳定，不易发生水解。碱均较稳定，不易发生水解。课堂活动课堂活动盐酸利多卡因盐酸利多卡因鉴别：鉴别：本品游离碱可与一些金属离子生成有色螯本品游离碱可与一些金属离子生成有色螯合物，如与硫酸酮试液形成蓝紫色，加氯合物，如与硫酸酮试液形成蓝紫色，加氯仿振摇后放置，氯仿层显黄色。仿振摇后放置，氯仿层显黄色。作用：作用：本品麻醉作用比普鲁卡因强约本品麻醉作用比普鲁卡因强约2 2倍，穿透倍，穿透力强，起效快。用于各种麻醉，也用于治力强，起效快。用于各种麻醉，也用于治疗心律失常。疗心律失常。