37.四环素类及氯霉素.ppt

四环素类抗生素及氯霉素四环素类抗生素及氯霉素Tetracyclines and Chloramphenicols抗菌谱广（旧称广谱抗生素）抗菌谱广（旧称广谱抗生素）大多数大多数G+、G-菌菌四体四体:立克次体、衣原体、支原体、螺旋体立克次体、衣原体、支原体、螺旋体某些原虫（阿米巴）某些原虫（阿米巴）四环素类四环素类基本结构：基本结构：1.氢化骈四苯（四个环）氢化骈四苯（四个环）2.不同品种为环上不同品种为环上5、6、7 位上取代基团不同位上取代基团不同 分分 类类 天然天然:四环素（四环素（tetracycline）4次次/d 土霉素（土霉素（terramycin）4次次/d 金霉素（金霉素（aureomycin）外用外用 地美环素（地美环素（demeclocycline，去甲金霉素）去甲金霉素）4次次/d 半合成半合成:多西环素（多西环素（doxycycline，强力霉素）强力霉素）12次次/d 米诺环素（米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）二甲胺四环素）2次次/d 美他环素（美他环素（metacycline，甲烯土霉素）甲烯土霉素）2次次/d 药药 动动 学学吸收：吸收：天然四环素类吸收好，但不完全天然四环素类吸收好，但不完全每次每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低服血浓度降低50%金属离子金属离子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在等在肠道与其络合，减少其吸收肠道与其络合，减少其吸收 分布：分布：均匀均匀，脑脊液浓度低，仅为血浓度，脑脊液浓度低，仅为血浓度10%25%，脑膜炎时必须静滴以提高血，脑膜炎时必须静滴以提高血药浓度（药浓度（2550%血浓）血浓）代谢、排泄：代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，部分肝代谢，部分原型肾排，55%（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高 抗菌谱（广谱）抗菌谱（广谱）G+菌：菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌破伤风、产气杆菌 G-菌：菌：脑膜炎球、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、脑膜炎球、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、布氏杆菌流感杆菌、布氏杆菌 四四 体：体：支原体、衣原体、立克次体、螺旋体支原体、衣原体、立克次体、螺旋体 某些原虫：某些原虫：阿米巴阿米巴 无效：无效：铜绿假单胞菌、伤寒、结核、真菌、病毒铜绿假单胞菌、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性：抗菌活性：米诺环素米诺环素 多西环素多西环素 地美、美他地美、美他 四四 土土抗菌机制（快效抑菌药）抗菌机制（快效抑菌药）抑制蛋白质合成：抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入进入A位。位。细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加 耐药性耐药性 耐药株较多，特别是耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有部分交叉天然与半合成四环素有部分交叉 （如四环素耐药株对米诺环素、美他环（如四环素耐药株对米诺环素、美他环素仍敏感）素仍敏感）临临 床床 应应 用用 1.四体感染四体感染立克次体：立克次体：斑疹伤寒、恙虫病斑疹伤寒、恙虫病衣原体：衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼支原体：支原体：支原体肺炎、盆腔炎支原体肺炎、盆腔炎螺旋体：螺旋体：回归热回归热2.细菌性感染细菌性感染 G-菌：菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎前列腺炎（大肠杆、衣原体）、胆（大肠杆、衣原体）、胆道感染（混合）道感染（混合）G+菌：菌：不及青霉素不及青霉素;痤疮痤疮 3.阿米巴（肠内）阿米巴（肠内）土霉素土霉素 不不 良良 反反 应应1.胃肠道反应胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收）等。饭后服减轻（但减少吸收）2.二重感染二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。真菌病：真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等炎、阴道炎、尿路感染等假膜性肠炎（难辨梭菌）：假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、脱水、肠壁坏死、休克、可致死休克、可致死重重重重 点点点点a.停药停药 b.抗菌抗菌真菌：真菌：制霉菌素、二性霉素制霉菌素、二性霉素难辨梭菌性肠炎：难辨梭菌性肠炎：万古、替考万古、替考拉宁、甲硝唑拉宁、甲硝唑防治措施防治措施3.对骨、牙生长的影响对骨、牙生长的影响 沉积于骨、牙，与沉积于骨、牙，与Ca 2+结合结合变黄变黄发育不全发育不全畸形、龋齿畸形、龋齿发育障碍发育障碍禁用禁用于：于：妊娠月以上的妇女、妊娠月以上的妇女、8岁以内的儿童岁以内的儿童4.过敏反应过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎脱性皮炎5.维生素缺乏维生素缺乏 制造维生素制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血舌炎、出血6.肝、肾毒性肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇于孕妇 梅花梅花K（黄柏胶囊）伤害案（黄柏胶囊）伤害案中央电视台列为中央电视台列为2001年十大经济案件之一的假药案年十大经济案件之一的假药案 在在2001年年5月中旬至月中旬至2001年年8月月24日，服用了广西日，服用了广西半宙制药集团第三制药厂生产的半宙制药集团第三制药厂生产的“梅花梅花K”（黄柏胶囊），（黄柏胶囊），60名受害者出现了不同程度的头晕、呕吐、腹部疼痛名受害者出现了不同程度的头晕、呕吐、腹部疼痛等胃、肝肾中毒症状。等胃、肝肾中毒症状。该药品添加了过期失效的四环素，其标准远远超过了该药品添加了过期失效的四环素，其标准远远超过了国家标准准许的安全范围，服用后临床上表现为多发国家标准准许的安全范围，服用后临床上表现为多发性肾小管酸性性肾小管酸性中毒。中毒。利利 欲欲 熏熏 心心 明明是中药，说明书上杜撰出一个明明是中药，说明书上杜撰出一个“美国泌尿性病专家美国泌尿性病专家博士博士”，声称，声称“梅花梅花”是博士是博士“经过余年的潜心研究，经过余年的潜心研究，通过对上千种天然植物药材的筛选，选出有效成分制造而成的通过对上千种天然植物药材的筛选，选出有效成分制造而成的药物药物”明明只能清热解毒，却在适应症的宣传上声称能包治所有泌尿明明只能清热解毒，却在适应症的宣传上声称能包治所有泌尿系统感染疾病。系统感染疾病。由于黄柏胶囊的疗效不明显，黄柏胶囊中添加抗生素，以便由于黄柏胶囊的疗效不明显，黄柏胶囊中添加抗生素，以便“增增强强”疗效和增加适应症。选择四环素，则因为在众多抗生素中它疗效和增加适应症。选择四环素，则因为在众多抗生素中它的价格最低。的价格最低。出厂价仅为出厂价仅为元，而零售价高达元，而零售价高达元！元！半合成四环素半合成四环素 （多西环素、米诺环素、美他环素）（多西环素、米诺环素、美他环素）1.抗菌作用强抗菌作用强 且对天然类耐药者仍敏感且对天然类耐药者仍敏感2.应用应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好3.口服基本不受食物及金属离子影响口服基本不受食物及金属离子影响4.t长，多西环素长，多西环素20 h，米诺环素米诺环素14 h5.不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（大小有关（300400mg/d时易发生）时易发生）氯霉素氯霉素 （chloramphenicol，chloromycetin）抗菌谱（广谱，偏重于抗菌谱（广谱，偏重于G G-菌）菌）G+菌：菌：不及青霉素、头孢菌素不及青霉素、头孢菌素G-菌：菌：大多肠杆菌科高度敏感大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒 首选首选 其他其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾 杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌 均敏感均敏感 不首选不首选 四四 体：体：立克次体、衣原体作用立克次体、衣原体作用强强；支原体、螺旋体有效支原体、螺旋体有效 抗菌机制抗菌机制 与核蛋白体与核蛋白体50s亚基结合亚基结合，抑制肽酰基转，抑制肽酰基转移酶，使移酶，使P位肽链不能移向位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸位，阻止肽链延伸，抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成。作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用 药药 动动 学学吸收：吸收：口服吸收迅速、完全，维持口服吸收迅速、完全，维持68h，4次次/d分布：分布：易通过易通过血脑屏障血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓，脑脊液浓度可达血浓度的度的35%65%，可用于细菌性脑膜炎。，可用于细菌性脑膜炎。代谢：代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。能降低时，可蓄积中毒。排泄：排泄：约约10%原型肾排，尿路感染有效。原型肾排，尿路感染有效。临临 床床 应应 用用1.伤寒、副伤寒：伤寒、副伤寒：首选；首选；（次选氨苄、阿莫西林、（次选氨苄、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）2.G-耐药菌为主的重症感染：耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓细菌性脑膜炎、脑脓 肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱 类杆菌所致腹、盆腔感染类杆菌所致腹、盆腔感染3.立克次体感染立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼热、恙虫病）及衣原体沙眼1.眼内炎及全眼球炎眼内炎及全眼球炎（穿透力强）（穿透力强）不不 良良 反反 应应1.抑制骨髓造血机能抑制骨髓造血机能 可逆性血细胞减少可逆性血细胞减少 与剂量和疗程有关与剂量和疗程有关 再障再障 与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。广谱窄用广谱窄用2.灰婴综合征灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，呼吸、循环衰竭，BP ，苍苍 白。出现症状后约白。出现症状后约40%患者在患者在 23天内死亡。天内死亡。禁用于新生儿、早产儿。禁用于新生儿、早产儿。3.其他其他 二重感染：二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌比四环素少见；亦可致肠道菌 受抑而引起维生素缺乏受抑而引起维生素缺乏 过敏反应：过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿皮疹、血管性水肿、结膜水肿 神经系统：神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）幻视、中毒性精神病（大剂量）小小 结结四环素类属四环素类属广谱 抗菌药抗菌药 G+、G-、四体、原虫抗菌机制抗菌机制 抑制蛋白质合成，30s亚基抑制药四环素类首选用于 四体感染（斑疹伤寒、恙虫病首选）四环素不良反应四环素不良反应：胃肠道，二重感染，影响骨骼、牙齿生长、发育（妊娠月以上的妇女、8岁以内的儿童禁用），肝、肾毒性，过敏、维生素缺乏氯霉素属氯霉素属广谱 抗菌药抗菌药 G-作用强，伤寒、副伤寒首选，易通过血脑屏障氯霉素抗菌机制：氯霉素抗菌机制：与核蛋白体50s亚基结合，抑制蛋白质合成不良反应：不良反应：抑制骨髓造血功能、灰婴综合征关关 爱爱 生生 命命,关关 注注 健健 康康