医学专题—抗生素化疗药1磺胺药16443.ppt

化学治疗药物化学治疗药物(yow)(ChemotherapeuticAgents)化学治疗：化学治疗：对病原菌和其它病原性微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物(yow)治疗统称为化学治疗或称化学疗法。金鸡纳树(jn j n sh)炼丹术砒霜第一页，共三十九页。本章(bn zhn)内容o磺胺类药物(yow)及抗菌增效剂o喹诺酮类药物o抗结核药o抗抗真菌药o抗病毒药o抗寄生虫药第二页，共三十九页。理想的抗菌药物应具备(jbi)以下条件：o 对致病菌有高度的选择性；o 细菌对其不易产生(chnshng)抗药性；o 对机体的毒副反应少；o 具有优良的药代动力学性质（如迅速吸收达到有效血药浓度、维持时间长等）；o 性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏；o 使用方便，价格低廉。Magic Bullet第三页，共三十九页。第一节第一节 磺胺类药物磺胺类药物(yow)(yow)及抗菌增效剂及抗菌增效剂Antibacterial Sulfonamides Agents and Antibacterial Synerists第四页，共三十九页。sulfonamides 磺胺类药物磺胺类药物(yow)(yow)定义：具有对氨基定义：具有对氨基(nj)(nj)苯磺酰胺基结构的合成药物。苯磺酰胺基结构的合成药物。第五页，共三十九页。发现发现(fxin)o1908年，德国化学家在研究偶氮染料是首次合成了对氨基苯磺酰胺（磺胺）；o 1932年，德国科学家发现磺胺米柯定(盐酸盐为百浪多息，Prontosil)，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染；o通过构效关系(gun x)研究，百浪多息中的对氨基苯磺酰胺结构才是药物的有效部分；o1935年，再次合成了对氨基苯磺酰胺（磺胺），并发现其在体内体外都有抗菌活性。而且从服用百浪多息病人的尿中分离出了乙酰-氨基苯磺酰胺。第六页，共三十九页。从副作用发现从副作用发现(fxin)新药新药oA.恶心、呕吐、胃纳减退(jintu)、腹泻、头痛等oB.过敏反应较为常见oC.中性粒细胞减少溶血性贫血及血红蛋白尿oD.肝脏损害。可发生黄疸，高胆红素血症和新生儿核黄疸oE.肾脏损害。可发生结晶尿、血尿、碱性尿肾脏损害。可发生结晶尿、血尿、碱性尿氢氯噻嗪氢氯噻嗪格列齐特格列齐特第七页，共三十九页。磺胺类药物的发现和研究(ynji)对药物化学的意义o开创了化学治疗的新纪元开创了化学治疗的新纪元o启示人们从体内启示人们从体内(t ni)代谢产物中寻找新药代谢产物中寻找新药o开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径o启发人们从研究药物的副作用来发现新药启发人们从研究药物的副作用来发现新药第八页，共三十九页。全身全身(qun shn)感染用药可分为感染用药可分为o短效磺胺类（t1/224h）第九页，共三十九页。短中效磺胺短中效磺胺(hun n)药药 磺胺(hun n)二甲嘧啶(SM2)磺胺(hun n)嘧啶(SD)磺胺甲嘧啶（SM1）三磺合剂第十页，共三十九页。短中效磺胺短中效磺胺(hun n)药药磺胺(hun n)异恶唑(SIZ)磺胺(hun n)甲恶唑(SMZ)磺胺乙基胞嘧啶 第十一页，共三十九页。长效磺胺长效磺胺(hun n)(hun n)药药 磺胺(hun n)甲氧嘧啶(SMD)磺胺(hun n)多辛 肠道感染用药肠道感染用药柳氮磺胺吡啶 第十二页，共三十九页。局部局部(jb)(jb)感染用药感染用药 磺胺(hun n)嘧啶银(SD-Ag)磺胺(hun n)醋酰钠(SA)第十三页，共三十九页。命名(mng mng)o规定：磺酰胺基上的氮为 N1 芳香氨基上的氮为 N4o以苯磺酰胺为母核，注明(zh mn)取代基o以杂环为基础，并注明对-氨基苯磺酰胺基在杂环取代的位置2-（对氨基(nj)苯磺酰胺基）嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺苯磺酰胺为母核杂环为母核SD第十四页，共三十九页。命名(mng mng)5-甲基-3-（对氨基(nj)苯磺酰胺基）异恶唑 4-氨基(nj)-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-苯磺酰胺苯磺酰胺为母核杂环为母核SMZ 5-（对氨基苯磺酰氨基）-3，4-二甲基异恶唑 4-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-苯磺酰胺SIZ第十五页，共三十九页。磺胺类药物的作用磺胺类药物的作用(zuyng)(zuyng)机制机制 Wood-Fields学说学说(xu shu)(xu shu)磺胺类药物的抑菌作用是由于其能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的利用，阻断细菌四氢叶酸的合成(hchng)，从而干扰细菌的正常生长所致。第十六页，共三十九页。谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸食物食物食物食物(shw)(shw)+二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸(ysun)(ysun)二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶对氨苯甲酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位(dnwi)(dnwi)核酸合成核酸合成核酸合成核酸合成+磺胺类磺胺类磺胺类磺胺类 甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶（TMP)TMP)第十七页，共三十九页。代谢代谢(dixi)(dixi)拮拮抗抗 设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作用，相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身分掺入生物大分子的合成合成；或以伪代谢物的身分掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死中，形成伪生物大分子，导致致死(zh s)(zh s)合成合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。），从而影响细胞的生长。设计(shj)原理？第十八页，共三十九页。理化理化(lhu)性质性质o磺酰氨基的性质磺酰氨基的性质o酸性：由于磺酰基的强吸电子性，使N1上电子密度降低，易释出质子而呈酸性。N1上有吸电子基时，使酸性增强(zngqing)。o磺酰胺基比较稳定，不易水解。SO2NHR1 R2 HN第十九页，共三十九页。理化理化(lhu)性质性质o重金属离子取代反应(fnyng)：磺酰胺基的原子可被银、钴、铜等离子 所取代，生成不同颜色的难溶性沉淀。与硫酸铜的呈色SA 蓝绿色沉淀蓝绿色沉淀(chndin)(chndin)SD 黄绿色沉淀黄绿色沉淀 紫色沉淀SMZ 草绿色沉淀草绿色沉淀药典规定的鉴别方法药典规定的鉴别方法第二十一页，共三十九页。理化理化(lhu)性质性质o芳伯氨基的性质芳伯氨基的性质o碱性：由于对位磺酰胺基吸电子的影响，使芳氨基的碱性比苯胺还弱，虽能溶于矿酸中，但不能形成(xngchng)稳定的盐。SO2NHR1 R2 HN酸碱性第二十二页，共三十九页。理化理化(lhu)性质性质o芳伯氨基的性质芳伯氨基的性质o自动氧化：一般游离子磺胺类药物不易发生自动氧化，而其钠盐则 较易发生氧化，尤其其在空气中受日光(rgung)照射时易发生氧化变色，因此磺胺类药物的钠盐注射液需加抗氧剂，安瓿内充N2以隔绝空气。SO2NHR1 R2 HN第二十三页，共三十九页。理化理化(lhu)性质性质o芳伯氨基的性质芳伯氨基的性质o重氧化偶合：磺胺药物在酸性溶液中，与亚硝酸钠定量地完成重氮化反应而生成(shn chn)重氮盐，故可用标准亚硝酸钠液进行滴定（药典含量测定方法）SO2NHR1 R2 HN第二十四页，共三十九页。合成合成(hchng)o以磺胺(hun n)嘧啶为例，用反合成分析法（或倒推法）来设计合成路线。第二十五页，共三十九页。（1）对乙酰氨基）对乙酰氨基(nj)苯磺酰氯法苯磺酰氯法第二十七页，共三十九页。（2 2）对氨基）对氨基(nj)(nj)苯磺酰胺法苯磺酰胺法o以对氨基(nj)苯磺酰胺与相应的卤代杂环反应，即得所需磺胺类药物。第二十八页，共三十九页。磺胺类药物磺胺类药物(yow)的构效关系的构效关系o对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位，而邻位或间位异构体无抑菌活性。o芳伯氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响，多数磺胺(hun n)药没有取代基，如有取代基者，必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，否则无效。SO2NHR1 R2 HN第二十九页，共三十九页。o磺酰胺基单取代可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用明显增强，而双取代化合物一般活性丧失。o苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。o磺胺类药物(yow)的抗菌活性和解离常数pka值有密切关系，当pka值为67.4时抗菌作用最强。磺胺类药物磺胺类药物(yow)的构效关系的构效关系SO2NHR1 R2 HN第三十页，共三十九页。抗菌增效剂抗菌增效剂 Antibacterial synerists Antibacterial synerists 是一类与某类抗菌药物配伍使用时，是一类与某类抗菌药物配伍使用时，以特定的机制增强该类抗菌药物活性的药以特定的机制增强该类抗菌药物活性的药物。物。抗菌增效剂是指抗菌药物和其他抗菌增效剂是指抗菌药物和其他(qt)(qt)药物在一起使用时，所产生的治疗作用药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。大于二个药物分别给药的作用总和。第三十一页，共三十九页。磺胺(hun n)甲恶唑+甲氧苄啶复方(ffng)新诺明5:15:1甲氧苄氨嘧啶(m dn)第三十二页，共三十九页。作用(zuyng)机理和构效关系增效机制：与磺胺连用，使细菌代谢受到双重阻断增效机制：与磺胺连用，使细菌代谢受到双重阻断从概率从概率(gil)(gil)角度：角度：P1*P2=0.1*0.1=0.01P1*P2=0.1*0.1=0.01，增加十倍，增加十倍选择性：对二氢叶酸还原酶选择性：对二氢叶酸还原酶的差异的差异 对人的亲和力是对对人的亲和力是对细菌的细菌的1000010000至至6000060000分之一，分之一，所以所以(suy)(suy)，毒性小，毒性小 第三十三页，共三十九页。Trimethoprim的合成(hchng)+甲氧丙氰第三十四页，共三十九页。3 3，4 4，5-5-三甲氧基苯甲醛的另一种三甲氧基苯甲醛的另一种(y zhn)(y zhn)合成方法合成方法第三十五页，共三十九页。重重点点内内容容o1，重点药物 磺胺嘧啶 甲氧苄氨嘧啶o2，磺胺的基本结构(jigu)和分类o3，抗代谢学说o4，作用机制和增效的原理o5,化学治疗药物第三十七页，共三十九页。第三十八页，共三十九页。内容(nirng)总结化学治疗药物。化学治疗：对病原菌和其它病原性微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗或称化学疗法。性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏。可发生结晶尿、血尿、碱性尿。以杂环为基础，并注明对-氨基苯磺酰胺基在杂环取代的位置。重金属离子取代反应：磺酰胺基的原子可被银、钴、铜等离子 所取代，生成不同颜色的难溶性沉淀。以磺胺(hun n)嘧啶为例，用反合成分析法（或倒推法）来设计合成路线。5,化学治疗药物第三十九页，共三十九页。