医学专题—第二章-药动学4388.ppt

第二章第二章 临床药物临床药物(yow)(yow)代谢动力学代谢动力学 临床床(ln chun)药理学理学第一页，共四十四页。血液系血液系统组织靶靶器官器官排泄排泄药物物药物物效效应药动学学药效效学学第第1节节 概述概述(i sh)第二页，共四十四页。n概念概念：应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收、分布、代谢和排泄吸收、分布、代谢和排泄过程过程(guchng)(guchng)随时间变化的动态规律，研究体内药物的存随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。在位置、数量与时间之间的关系。第第1节节 概述概述(i sh)第三页，共四十四页。第四页，共四十四页。临床床药动学学应用用指导临床合理用药：最大疗效指导临床合理用药：最大疗效(lioxio)(lioxio)、最小不良反应。、最小不良反应。(治疗方案设计、治疗方案个体化治疗方案设计、治疗方案个体化)指导新药研究指导新药研究(药动学、剂型改造、生物等效性药动学、剂型改造、生物等效性)上市后再评价。上市后再评价。第五页，共四十四页。抗高血压药 米贝拉地尔(mibefradil),上市(shng sh)11个月（1997.8-1998.6）Mibefradil Mibefradil 为瑞士罗氏公司开发是一种新型抗高血压药，能选择为瑞士罗氏公司开发是一种新型抗高血压药，能选择作用于钙离子作用于钙离子T T通道，为选择性作用于通道，为选择性作用于T T通道的第一个药物，起初认为是一个相当有前途的通道的第一个药物，起初认为是一个相当有前途的一个药物，但上市不久，发现其可与多达一个药物，但上市不久，发现其可与多达2525种药物发生种药物发生(fshng)(fshng)致命性的药动学相互作用，这是由于这药物抑制致命性的药动学相互作用，这是由于这药物抑制CYP3A4CYP3A4。第六页，共四十四页。n第第2 2节节 药物的体内药物的体内(t ni)(t ni)过程过程第七页，共四十四页。药物的体内药物的体内(t ni)过程过程n一、吸收一、吸收(xshu)(xshu)n药物由给药部位进入血液循环的过程药物由给药部位进入血液循环的过程n常见给药途径：常见给药途径：n（一）消化道吸收（一）消化道吸收：口服给药：口服给药、舌下给药、舌下给药、直肠给药直肠给药n（二）消化道外吸收（二）消化道外吸收：从皮肤黏膜吸收、从注射部位吸收、从鼻粘膜：从皮肤黏膜吸收、从注射部位吸收、从鼻粘膜、支气管或肺泡吸收、支气管或肺泡吸收第八页，共四十四页。药物的体内药物的体内(t ni)过程过程n1 1、口服给药：吸收部位是胃肠道口服给药：吸收部位是胃肠道n影响因素影响因素：n药物方面：理化性质和剂型药物方面：理化性质和剂型(jxng)(jxng)等。等。n机体方面：胃肠内机体方面：胃肠内PHPH值，排空速度和肠蠕动，肠内容物和首关效应值，排空速度和肠蠕动，肠内容物和首关效应等。等。第九页，共四十四页。l可以避免可以避免(bmin)(bmin)首关效应的给药方首关效应的给药方法有哪些？法有哪些？首关效应（首关效应（first pass effectfirst pass effect）：）：口服药物首先通过口服药物首先通过(tnggu)(tnggu)肠壁或肝脏时被其中的酶所代谢，使体循环药量减少的现肠壁或肝脏时被其中的酶所代谢，使体循环药量减少的现象。象。如硝酸甘油的首过效应可灭活约如硝酸甘油的首过效应可灭活约90%90%。药物药物(yow)的体内过程的体内过程增加剂量、舌下、吸入、鼻内以增加剂量、舌下、吸入、鼻内以及注射等及注射等蛋白类（如胰岛素）不能作为口服制剂来达到全身吸收，其根本原因蛋白类（如胰岛素）不能作为口服制剂来达到全身吸收，其根本原因是什么？是什么？第十页，共四十四页。2.2.舌下给药舌下给药优点：优点：血流丰富、吸收较快、避免首关效应，药物血流丰富、吸收较快、避免首关效应，药物(yow)(yow)破坏较少。破坏较少。缺点：缺点：舌下面积小，吸收量有限舌下面积小，吸收量有限第十一页，共四十四页。3.3.直肠给药直肠给药优点优点：防止药物对上消化道的刺激、：防止药物对上消化道的刺激、部分药物可避开首关消除部分药物可避开首关消除缺点缺点：因吸收面积：因吸收面积(min j)(min j)小、肠腔液体量少、小、肠腔液体量少、PHPH为为8.08.0左右，对许多药物溶解不利，吸收不如口服给左右，对许多药物溶解不利，吸收不如口服给药迅速和规则。药迅速和规则。第十二页，共四十四页。药物药物(yow)的体内过程的体内过程n二、分布二、分布(fnb)(fnb)n药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。n药物作用的快慢和强弱，取决于药物分布进入药物作用的快慢和强弱，取决于药物分布进入靶器官的速度和浓度。靶器官的速度和浓度。n药物消除的快慢，取决于药物分布进入代谢药物消除的快慢，取决于药物分布进入代谢和排泄器官的速度。和排泄器官的速度。第十三页，共四十四页。n影响药物分布的因素影响药物分布的因素(yn s)(yn s)众多：众多：n1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率n2.2.细胞膜屏障细胞膜屏障n3.3.器官血流量与膜的通透性器官血流量与膜的通透性n4.4.体液的体液的pHpH和药物的离解度和药物的离解度n5.5.药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力n6.6.药物转运体药物转运体第十四页，共四十四页。药物的体内药物的体内(t ni)过程过程n如图所示，在相同药物如图所示，在相同药物(yow)(yow)浓度（浓度（10g/ml10g/ml）的抗生素平皿试验中，水中的抑）的抗生素平皿试验中，水中的抑菌圈为什么大于血清中的抑菌圈。菌圈为什么大于血清中的抑菌圈。n影响因素：影响因素：1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率n结合型药物无药理活性，游离型药物有药理活性。结合型药物无药理活性，游离型药物有药理活性。血血清清中的抗生素中的抗生素水中的抗生素水中的抗生素第十五页，共四十四页。药物药物(yow)的体内过程的体内过程n临床意义临床意义n当一个药物结合达到当一个药物结合达到饱和饱和以后，再继续增加药物剂量，游离以后，再继续增加药物剂量，游离型药物可迅速增加，导致型药物可迅速增加，导致药物作用增强或不良反应发生药物作用增强或不良反应发生n在血浆蛋白结合部位上药物之间可能发生在血浆蛋白结合部位上药物之间可能发生相互竞争相互竞争，使其中某些，使其中某些药物游离型增加，药理作用或不良反应明显药物游离型增加，药理作用或不良反应明显n当当血液中血浆蛋白过少血液中血浆蛋白过少（如慢性肾炎、肝硬化）时，与药物（如慢性肾炎、肝硬化）时，与药物结合的血浆蛋白下降，也容易结合的血浆蛋白下降，也容易(rngy)(rngy)发生药物作用的增强和发生药物作用的增强和中毒。中毒。第十六页，共四十四页。药物药物(yow)的体内过程的体内过程n举例举例n如果药物如果药物A A（95%95%结合结合(jih)(jih)）和）和B B（50%50%结合）分别有结合）分别有5%5%被另一药物被另一药物从结合位点置换出来，比较从结合位点置换出来，比较A A和和B B药的游离浓度变化。药的游离浓度变化。药物置换前置换后游离药物增加百分数%药物A结合药物百分数9590+100游离药物百分数510药物B结合药物百分数5045+10游离药物百分数5055第十七页，共四十四页。药物的体内药物的体内(t ni)过程过程n影响因素：影响因素：2.2.细胞膜屏障（血脑屏障和胎盘屏障）细胞膜屏障（血脑屏障和胎盘屏障）血血脑屏障：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障脑屏障：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度。这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度。n磺胺噻唑与血浆蛋白结合磺胺噻唑与血浆蛋白结合(jih)(jih)率高，很难进入脑脊液。磺胺嘧啶率高，很难进入脑脊液。磺胺嘧啶与蛋白结合与蛋白结合(jih)(jih)率低，进入脑脊液多，故为治疗化脓性脑膜炎首率低，进入脑脊液多，故为治疗化脓性脑膜炎首选。选。第十八页，共四十四页。胎盘屏障胎盘屏障 n胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障。屏障。n脂溶性物质如乙醇、氯丙嗪、乙醚等易脂溶性物质如乙醇、氯丙嗪、乙醚等易透过屏障转运到胎儿体内，透过屏障转运到胎儿体内，分子量分子量10001000以上的水溶性药物基本不能透过屏障，以上的水溶性药物基本不能透过屏障，n孕妇孕妇(ynf)(ynf)服药应非常慎重服药应非常慎重第十九页，共四十四页。n三、代三、代谢：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。代谢过程，也可称为生物转化。n药物被代谢后：药物被代谢后：n多数可能转化为无活性物质多数可能转化为无活性物质(wzh)(wzh)；n也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物；代谢物；n有时生成不同活性的代谢物；有时生成不同活性的代谢物；n甚至有时可能生成有毒物质。甚至有时可能生成有毒物质。n代谢过程不等于解毒过程代谢过程不等于解毒过程第二十页，共四十四页。药物的体内药物的体内(t ni)过程过程n1.1.转化步骤转化步骤n相：氧化、还原相：氧化、还原(hun yun)(hun yun)、水解反应（细胞色素、水解反应（细胞色素P P450450）n相：主要与葡萄糖醛酸结合反应，生成易溶与水相：主要与葡萄糖醛酸结合反应，生成易溶与水且极性高的代谢物且极性高的代谢物 ，易于排出体外。，易于排出体外。n2.2.转化部位及催化酶转化部位及催化酶n主要部位主要部位：肝脏：肝脏n参加转化的酶参加转化的酶：n（1 1）专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶）专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶n（2 2）非专一性酶：存在于肝细胞内质网，促进数百种）非专一性酶：存在于肝细胞内质网，促进数百种药物转化，又称肝药酶药物转化，又称肝药酶第二十一页，共四十四页。药物的体内药物的体内(t ni)过程过程n3.3.影响因素影响因素n遗传因素：强代谢型和弱代谢型遗传因素：强代谢型和弱代谢型n环境因素环境因素:酶的诱导和酶的抑制酶的诱导和酶的抑制(yzh)(yzh)许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。n生理因素：生理因素：年龄及昼夜节律年龄及昼夜节律 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人药物代谢功能也会降低。老年人药物代谢功能也会降低。n病理因素：病理因素：肝炎肝炎第二十二页，共四十四页。第二十三页，共四十四页。n四、排泄四、排泄n药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程n主要经肾排泄：主要经肾排泄：肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和的总和n（1 1）肾小球滤过：）肾小球滤过：n肾小球毛细血管通性大，分子量低于肾小球毛细血管通性大，分子量低于2000020000的物质均能的物质均能通过，因而除了与血浆蛋白结合的药物外，游离通过，因而除了与血浆蛋白结合的药物外，游离(yul)(yul)药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。药物药物(yow)的体内过程的体内过程第二十四页，共四十四页。n（2 2）肾小管分泌：）肾小管分泌：n肾近曲小管分泌药物是一主动转运过程，包括两个主肾近曲小管分泌药物是一主动转运过程，包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。若有两个分泌机制相同的药物合并应用，碱性药物。若有两个分泌机制相同的药物合并应用，可发生竞争性抑制。可发生竞争性抑制。如丙磺舒使青霉素浓度增高，疗效增强如丙磺舒使青霉素浓度增高，疗效增强n注意：许多药物与主动转运系统的亲和力大于与血浆蛋白注意：许多药物与主动转运系统的亲和力大于与血浆蛋白(dnbi)(dnbi)的亲和力，所以肾小管排泌药物不受蛋白的亲和力，所以肾小管排泌药物不受蛋白(dnbi)(dnbi)结合率影响。结合率影响。第二十五页，共四十四页。n(3)(3)肾小管的重吸收：肾小管的重吸收：n肾小管是脂类屏障，其重吸收主要是简单扩散。肾小管是脂类屏障，其重吸收主要是简单扩散。n脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢(hunmn)(hunmn)；n药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；n尿液尿液pHpH影响药物的解离度，进而影响药物重吸收。影响药物的解离度，进而影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收，从而可加速药物排物在尿中离子化，阻止药物重吸收，从而可加速药物排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。泄，这是药物中毒常用的解毒方法。如水杨酸中毒就可如水杨酸中毒就可以通过碱化尿液解毒。以通过碱化尿液解毒。第二十六页，共四十四页。n胆汁排泄胆汁排泄n肝肠循环：药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，肝肠循环：药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收。随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收。n肠道排泄肠道排泄n其它途径其它途径：唾液：唾液(tuy)(tuy)、乳汁、汗液、泪液等、乳汁、汗液、泪液等药物药物(yow)的体内过程的体内过程第二十七页，共四十四页。（一）（一）药动学学房室模型房室模型n开放性一室模型：该模型假定机体由一个开放性一室模型：该模型假定机体由一个(y)(y)房室组成，给药后药物可立即均匀地分布在整个房室（房室组成，给药后药物可立即均匀地分布在整个房室（全身体液和组织），并以一定速率从该室消除。全身体液和组织），并以一定速率从该室消除。n开放性二室模型：假定身体由两个房室组成，即中央开放性二室模型：假定身体由两个房室组成，即中央室与周边室。药物首先进入中央室，并在该室瞬间均室与周边室。药物首先进入中央室，并在该室瞬间均匀地分布，而后才较慢地分布到周边室。匀地分布，而后才较慢地分布到周边室。第第3节节 药动学的基本原理药动学的基本原理第二十八页，共四十四页。（一）、（一）、药动学学房室房室(fn(fn(fn(fn sh)sh)sh)sh)模型模型三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理第二十九页，共四十四页。n半衰期（半衰期（t t1/21/2）n血浆血浆(xujing)(xujing)药物浓度降低一半所需的时间。药物浓度降低一半所需的时间。n表述药物在体内消除快慢的重要参数。表述药物在体内消除快慢的重要参数。n制定给药方案的依据，有助于设计最佳给药间隔、制定给药方案的依据，有助于设计最佳给药间隔、预计停药后药物从体内消除时间及预计连续给药后预计停药后药物从体内消除时间及预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。达到稳态血药浓度的时间。nt t1/21/2=0.693/K=0.693/Ke e n(K(Ke e：消除速率常数，一级动力学消除）：消除速率常数，一级动力学消除）三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理第三十页，共四十四页。常用药物按其半衰期长短主要分为四类：常用药物按其半衰期长短主要分为四类：超快消除超快消除：T T1/21/2=1h=1h，此类药物给药次数较频繁，指数大，此类药物给药次数较频繁，指数大的药物以静脉给药为宜。的药物以静脉给药为宜。快速消除快速消除：T T1/21/2=14h,=14h,同超快消除同超快消除中等消除中等消除：T T1/21/2=48h824h,824h,可每日给药一次可每日给药一次三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理第三十一页，共四十四页。钱鑫,临床(ln chun)合理用药,2010,3(8):101-102第三十二页，共四十四页。n表观分布容积（表观分布容积（VdVd）n指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的体指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的体液总体积。液总体积。nV Vd d=D/C=D/C（D D为体内总药量，为体内总药量，C C为药物在血浆与组织间达到平衡时的血浆药物浓度）为药物在血浆与组织间达到平衡时的血浆药物浓度）n推测药物在体内的分布程度推测药物在体内的分布程度(chngd)(chngd)和组织中的摄取程度和组织中的摄取程度(chngd)(chngd)。nV Vd d35L 35L 表示药物分布于血液中并与血浆蛋白结合表示药物分布于血液中并与血浆蛋白结合nV Vd d1020L 1020L 表示药物分布于血浆和细胞外液表示药物分布于血浆和细胞外液nV Vd d40L 40L 表示药物分布于血浆、细胞外液和细胞内液表示药物分布于血浆、细胞外液和细胞内液三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理第三十三页，共四十四页。举例：举例：A A药药10mg iv10mg iv，血药浓度，血药浓度 1mg/L1mg/L，V Vd d=10L=10L 说明药物可能分布血浆和细胞说明药物可能分布血浆和细胞(xbo)(xbo)外液；外液；B B药药10mg iv10mg iv，血药浓度，血药浓度10mg/L 10mg/L，V Vd d=1L=1L 说明药物可能只在血中（血浆蛋白结合高）；说明药物可能只在血中（血浆蛋白结合高）；C C药药10mg iv10mg iv，血药浓，血药浓 度度0.1mg/L0.1mg/L，V Vd d=100L=100L 说明药物浓集到某脏器（血浆蛋白结合低、与组织说明药物浓集到某脏器（血浆蛋白结合低、与组织结合高）结合高）第三十四页，共四十四页。n血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUCAUC）n指血药浓度数据（纵坐标）对时间（横坐标）作指血药浓度数据（纵坐标）对时间（横坐标）作图，所得曲线下的面积。图，所得曲线下的面积。n反映进入体循环药物的相对反映进入体循环药物的相对(xingdu)(xingdu)量，是计算生物利用度的基础数值。量，是计算生物利用度的基础数值。三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理第三十五页，共四十四页。l米索前列醇是一个合成的前列腺素米索前列醇是一个合成的前列腺素E1E1类似物。根据厂家类似物。根据厂家的资料，下表与抗酸剂或高脂早餐同时的资料，下表与抗酸剂或高脂早餐同时(tngsh)(tngsh)服用时的服用时的数据：数据：l说明这些因素是如何影响药物吸收速度和程度的？说明这些因素是如何影响药物吸收速度和程度的？条件Cmax(pg/ml)AUC024h(pgh/ml)Tmax(min)空腹时811317417135148与抗酸剂同服 689315349108*2014服用高脂早餐 303176*3731116479*第三十六页，共四十四页。n生物利用度（生物利用度（F F）n指药物活性成分从制剂释放指药物活性成分从制剂释放(shfng)(shfng)吸收进入血液循环的程度和速度。吸收程度用吸收进入血液循环的程度和速度。吸收程度用AUCAUC表示，而其吸收速度是以用药后到达最高血药浓度表示，而其吸收速度是以用药后到达最高血药浓度的时间来表示。的时间来表示。n绝对生物利用度：同一药物血管外用药和静脉注射的绝对生物利用度：同一药物血管外用药和静脉注射的AUCAUC之比。之比。n相对生物利用度：试验药物与临床应用的标准品的相对生物利用度：试验药物与临床应用的标准品的AUCAUC相比。相比。三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理第三十七页，共四十四页。l例：以例：以1212名志愿者进行新药的生物利用度研究。每个受试者分别给予含有名志愿者进行新药的生物利用度研究。每个受试者分别给予含有200mg200mg药物的单剂口服片，含有药物的单剂口服片，含有200mg200mg药物的药物的5ml5ml水溶液或含有水溶液或含有50mg50mg药物的单剂静脉推注。给药后，定期取血浆样品至给药后药物的单剂静脉推注。给药后，定期取血浆样品至给药后4848小时，并分析药物浓度。计算小时，并分析药物浓度。计算1 1、药片、药片(yopin)(yopin)对口服液的对口服液的 相对利用度；相对利用度；2 2、药片中药物的绝对利用度。、药片中药物的绝对利用度。l1 1、相对生物利用度、相对生物利用度=89.5/86.1=1.04=89.5/86.1=1.04三、药动学的基本原理三、药动学的基本原理药品剂量（mg）AUC(gh/ml)口服片20089.5口服液20086.1静脉推注5037.837.8/5037.8/5089.5/20089.5/200=0.59 1=0.59 40L 表示药物分布于血浆、细胞外液和细胞内液。总体清除率，又称血浆清除率（CL）第四十四页，共四十四页。