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原料药合成中的基础知识一、绪论1、原料药的概念v原料药英文名API(ActivePharmaceuticalIngredient)原料药在ICHQ7A中的完善定义：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。2、原料药的分类原料药根据它的来源分为化学合成药化学合成药和天然化学药天然化学药两大类。v化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无机合成药为无机化合物，如用于治疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等；有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物（如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等）。v天然化学药按其来源，也可分为生物化学药与植物化学药两大类。抗生素一般系由微生物发酵制得，属于生物化学范畴。近年出现的多种半合成抗生素，则是生物合成和化学合成相结合的产品.3、原料药与药物制剂的关系v原料药与药物制剂的关系具体的原料药加工后药物制剂，原料药的称呼主要相对于制剂来说的。以化学合成手段获得的原料为主，供应生产成品药的原料，比如注射用曲克芦丁与片剂曲克芦丁是药，那么曲克芦丁就是原料药。v原料药质量好坏决定制剂质量的好坏，因此其质量标准要求很严，世界各国对于其广泛应用的原料药都制订了严格的国家药典标准和质量控制方法。4、有机合成化学在原料药生产中的地位及重有机合成化学在原料药生产中的地位及重要作用要作用v化学已经成为一门满足社会需要的中心科学，因为它与人类的日常生活如：食物、能源、材料、资源、环境及健康等密切相关。作为化学学科中当之无愧的核心，合成化学已成为化学家改造世界创造未来最有力的工具。v发展合成化学，不断创造和开发新的物种，不仅是研究结构、性能及其相互关系，揭示新的规律与原理的基础，也成为推动化学学科与相关学科发展的主要动力。二、有机合成化学的原理、方法与技术1、有机合成的基本原理及相关内容v定义：有机合成是利用化学方法将单质、简单的无机物或有机物制备成较复杂的有机物的过程。v目的：有机合成就是应用基本且易得的原料与试剂，加上人类的智慧与技术来创造更复杂、更奇特的化合物。v精细有机合成的任务：以基本有机合成工业中得到的一、二级有机产品为原料，合成一些结构比较复杂，质量要求很高(即较精细)的化合物。其制备过程的操作条件要求严格，步骤较多，一次生产的量比较少但品种比较多。精细有机合成主要用在合成药物、农药、染料、香料等。这种合成的首要任务常常是合成路线的设计。v化学反应的机理化学反应实际进行过程中，反应物分子并不是直接就变成了产物分子，通常总要经过若干个简单的反应步骤，才能转化为产物分子，这个过程中的每一个简单的反应步骤就称为是一个基元反应.若总反应是经历了两个或两个以上的基元反应，则称为复合反应。组成复合反应的基元反应集合代表了反应所经历的步骤，在动力学上称为反应机理或反应的历程。要全面考察化学反应的基本规律，必须解决两个基本问题：平衡和速率。即合成反应热力学与合成反应动力学化学热力学与化学动力学的关系化学热力学与化学动力学的关系化学热力学研究物质变化过程的能量效应及过程的方向与限度，即有关平衡的规律。化学动力学研究完成该过程所需要的时间以及实现这一过程的具体步骤，即有关速率的规律。解决解决解决解决物质变化过程的可能性物质变化过程的可能性如何把这种可能性变如何把这种可能性变为现实性。为现实性。1.1化学热力学（chemicalthermodynamics）v定义：把热力学的定律、原理、方法用来研究化学过程以及伴随这些化学过程而发生的物理变化，就形成了化学热力学v研究对象：研究化学变化的方向、能达到的最大限度以及外界条件对平衡的影响。v化学热力学的局限性化学热力学只能预测反应的可能性，但无法预料反应能否发生？反应的速率如何？反应的机理如何？v定义：化学动力学(chemicalkinetics)是研究化学反映过程的速率和反应机理的物理化学分支学科，它的研究对象是物质性质随时间变化的非平衡的动态体系。v研究领域：分子反应动力学、催化动力学、基元反应动力学、宏观动力学、微观动力学等，也可依不同化学分支分类为有机反应动力学及无机反应动力学。化学动力学往往是化工制药生产中的决定性因素。1.2化学动力学(chemicalkinetics)控制反应速率控制反应速率控制反应速率控制反应速率控制反应机理控制反应机理控制反应机理控制反应机理得到预期的产品。得到预期的产品。得到预期的产品。得到预期的产品。v化学动力学的研究对象化学动力学研究化学反应的速率和反应的机理以及温度、压力、催化剂、溶剂和光照等外界因素对反应速率的影响，揭示反应的机理，从而控制化学反应的过程，为生产、科研服务。例如：动力学认为：需一定的T，p和催化剂点火，加温或催化剂v化学动力学的研究方法化学动力学的研究方法是宏观方法和微观方法宏观化学动力学：从宏观变量如浓度、温度、压力等出发，研究基元反应和复合反应的速率。微观化学动力学：从微观的物质特性如分子尺寸、几何构型，以及分子的平动、转动、振动和电子的运动出发，研究基元反应的速率。1.3 好的合成反应的评价标准：好的合成反应的评价标准：v（1）高的反应产率）高的反应产率v（2）温和的反应条件）温和的反应条件v（3）优异的反应选择性，包括化学选择性、区域）优异的反应选择性，包括化学选择性、区域 选择性和立体选择性等选择性和立体选择性等v（4）易于获得的反应起始原料）易于获得的反应起始原料v（5）尽可能是化学计量反应向催化循环反应发展）尽可能是化学计量反应向催化循环反应发展v（6）对环境污染尽量少）对环境污染尽量少2.常用的合成化学方法与技术v高温合成高温合成1高温固相合成比如，碳、硅、硼的二元金属化合物的合成。2高温还原反应（1）氢气还原法（2）金属还原法镁热还原法、铝热还原法和钙热还原法等。3自蔓延高温合成又称为燃烧合成技术，是在真空或介质中点燃原料，当反应物一旦被引燃，便会自动向尚未反应的区域传播，直至反应完全，是制备无机化合物高温材料的一种新方法。v低温合成低温合成低温是指低于室温的温度，室温以下的合成就是低温合成。低温方法可以通过冰盐低共熔体系、干冰、液氨、液氮以及半导体制冷技术获得。1液氨中的低温合成2低温下稀有气体的合成v高压合成高压合成高压合成指在高压（经常还有高温）下合成常态时不能生成或难于生成的物质的过程。高压下合成新的物相的几种情况合成常压下亚稳定物质的高压相。合成常压下不存在稳定相的高压化合物。合成含挥发性物质的化合物。高压可以把物质限定在一定体积内，故可以在高压下制备固-液或固-汽相的化合物。v低压合成低压合成“真空”是指在给定空间内低于一个大气压力的气体状态，也就是该空间内气体分子密度低于该地区大气压的气体分子密度。不同的真空状态，就意味着该空间具有不同的分子密度。产生真空的过程称为抽真空、排气或抽气。通常用于产生真空的工具称为真空泵，常用的有水泵、机械泵和油扩散泵。此外也采用多种特殊的吸气剂和冷凝捕集器等v电化学合成电化学合成通过外加电压，将电能转变为化学能，达到任何一种化学试剂所不具备的氧化能力或还原能力，从而形成电镀、电解、无机电合成和有机电合成。1铜的电解精炼2电化学合成无机物:电解解炼锌，精炼铜3电化学合成有机物4电化学合成配合物v光化学合成光化学合成 1光化学是研究光与物质相互作用所引起的永久性化学效应的化学分支学科。由于历史的和实验技术方面的原因，光化学所涉及的光的波长范围为 1001000纳米，即由紫外至近红外波段。2由于吸收给定波长的光子往往是分子中某个基团的性质，所以光化学提供了使分子中某特定位置发生反应的最佳手段，对于那些热化学反应缺乏选择性或反应物可能被破坏的体系更为可贵。光化学反应的另一特点是用光子为试剂，一旦被反应物吸收后，不会在体系中留下其他新的杂质，因而可以看成是“最纯”的试剂。3光化学光源主要是汞辐射灯。3.特殊合成化学方法与技术v水热与溶剂热合成1.水热合成是指在特质的密闭反应器里，采用水溶液作为反应介质，通过对反应器加热，创造一个相对高温(100-1000)和高压(1-l00MPa)的反应环境，来合成特殊的物质以及培养高质量的晶体。2.有些在常温下不溶或难溶的物质，在水热反应的高温高压条件下，反应物的溶解度增大，反应活性提高，反应速度加快。适当调节水热条件下的环境气氛，有利于低价态、中间价态与特殊价态化合物的生成，有利于生长极少缺陷、取向好、完美的晶体，且合成产物结晶度高以及易于控制产物晶体的粒度。3.水热法一个最大的优点是不需要高温烧结就可以得到结晶粉体，可以在纳米、微米和毫米级，是一种环境污染小、成本低、易于商业化的有较强竞争力的实验方法。尽管水热反应取得了很大成功，但仍然无法掩盖这种方法的局限性。最明显的缺点就是它不能应用于对水敏感的化合物参与的反应；此外在高温高压下有些反应物无法在水中溶解，这样反应物较低的溶解性就使得反应很难发生。因此为了克服水热反应的缺点，于是就有人使用有机溶剂来代替水，这就成为溶剂热合成。4.溶剂热法是在水热方法的基础上发展起来的一种新的材料制备方法，将水热中的水换成有机溶剂（例如：醇、有机胺、苯或四氯化碳等），采用类似水热法的原理制备在水溶液中无法生长，易氧化、易水解或对水敏感的材料。溶剂热法的优点主要体现在如下几个方面：（1）在有机溶剂中进行的反应能够有效地抑制产物的氧化过程或空气中氧的污染。（2）由于有机溶剂的低沸点，在同样的条件下可以达到比水热更高的气压，从而有利于产物的结晶。（3）非水溶剂的采用使得溶剂热法可选择原料的范围大大扩大。v溶胶凝胶法溶胶凝胶法 定义：定义：溶胶凝胶法就是用含高化学活性组分的化合物作前驱体，在液相下将这些原料均匀混合，并进行水解、缩合化学反应，在溶液中形成稳定的透明溶胶体系，溶胶经陈化胶粒间缓慢聚合，形成三维空间网络结构的凝胶，凝胶网络间充满了失去流动性的溶剂，形成凝胶。凝胶经过干燥、烧结固化制备出分子乃至纳米亚结构的材料。胶体胶体（colloid）是一种分散相粒径很小的分散体系，分散相粒子的重力可以忽略，粒子之间的相互作用主要是短程作用力。溶胶溶胶（Sol）是具有液体特征的胶体体系，分散的粒子是固体或者大分子，分散的粒子大小在11000nm之间。凝胶凝胶（Gel）是具有固体特征的胶体体系，被分散的物质形成连续的网状骨架，骨架空隙中充有液体或气体，凝胶中分散相的含量很低，一般在13之间。v 溶胶凝胶法的基本原理溶胶凝胶法的基本原理1.溶剂化：M(H2O)nz+=M(H2O)n-1(OH)(z-1)+H+2.水解反应：M(OR)n+xH2O=M(OH)x(OR)n-x+xROH-M(OH)n3.缩聚反应失水缩聚：-M-OH+HO-M-=-M-O-M-+H2O失醇缩聚：-M-OR+HO-M-=-M-O-M-+ROHv溶胶凝胶法的应用溶胶凝胶法的应用前驱体溶胶纳米颗粒纤维湿凝胶涂层、薄膜气凝胶多孔材料干凝胶致密块体 铝盐溶液中，铝离子呈水合状态，即铝盐溶液中，铝离子呈水合状态，即Al(HAl(H2 2O)O)6 6 3+3+。由于铝离子的正电荷与配位水分子中氢离子相斥，由于铝离子的正电荷与配位水分子中氢离子相斥，使氢离子释放出来使氢离子释放出来水解反应水解反应 Al(H2O)63+=Al(OH)(H2O)52+H+Al(OH)(H2O)52+=Al(OH)2(H2O)4+H+Al(OH)2(H2O)4+=Al(OH)3(H2O)30 +H+溶液的溶液的Ph值升高，水解程度增大值升高，水解程度增大v溶胶凝胶法的优势溶胶凝胶法的优势1.起始原料是分子级的能制备较均匀的材料2.较高的纯度3.组成成分较好控制，尤其适合制备多组分材料4.可降低程序中的温度5.具有流变特性，可用于不同用途产品的制备6.可以控制孔隙度7.容易制备各种形状v溶胶凝胶法的缺陷溶胶凝胶法的缺陷1.原料成本较高2.存在残留小孔洞3.存在残留的碳4.较长的反应时间5.有机溶剂对人体有一定的危害性化学气相沉积化学气相沉积 化学气相沉积法的概念化学气相沉积法的概念v化学气相沉积乃是通过化学反应的方式，利用加热、等离子激励或光辐射等各种能源，在反应器内使气态化学物质在气相或气固界面上经化学反应形成固态沉积物的技术。v简单来说就是：两种或两种以上的气态原材料导入到一个反应室内,然后他们相互之间发生化学反应，形成一种新的材料，沉积到基片表面上。v固体产物形态：薄膜、晶须和晶粒，在气体中生成粒子v为适应CVD技术的需要，选择原料、产物及反应类型等通常应满足以下几点基本要求：(1)反应剂在室温或不太高的温度下最好是气态或有较高的蒸气压的液态或固态物质，且有很高的纯度；(2)通过沉积反应易于生成所需要的材料沉积物，而其他副产物均易挥发而留在气相排出或易于分离；(3)反应易于控制。CVD技术的反应原理技术的反应原理v(1)热分解反应热分解反应最常见的热分解反应有四种。（a）氢化物分解（b）金属有机化合物的热分解（c）氢化物和金属有机化合物体系的热分解（d）其他气态络合物及复合物的热分解v(2)化学合成反应沉积化学合成反应沉积 化学合成反应沉积是由两种或两种以上的反应原料气在沉积反应器中相互作用合成得到所需要的无机薄膜或其它材料形式的方法。这种方法是化学气相沉积中使用最普遍的一种方法。v(3)化学输运反应沉积化学输运反应沉积把所需要沉积的物质作为源物质，使之与适当的气体介质发生反应并形成一种气态化合物。这种气态化合物经化学迁移到与源区温度不同的沉积区，再发生逆向反应生成源物质而沉积出来。微波辐射合成微波辐射合成v极性分子溶剂吸收微波能快速加热，而非极性分子几乎不吸收微波能，升温小，例如水、醇类和酸类等极性溶剂都在微波下被迅速加热，而非极性溶剂几乎不升温。有些固体物质能强烈吸收微波能而迅速被加热升温，例如Co2O3、NiO和CuO等，而有些物质几乎不吸收微波能，升温幅度很小，如FeCl3、SnCl4。微波加热大体可以认为是介电加热效应。微波加速化学反应机理微波加速化学反应机理 关于微波加速有机反应的原因，目前学术界有两种不同的观点。v一种观点认为，虽然微波是一种内加热，具有加热速度快、加热均匀、无温度梯度、无滞后效应等特点，但微波应用于化学反应仅仅是一种加热方式。v另一种观点认为，微波加热化学反应作用是非常复杂的，一方面是反应物分子吸收了微波能量，提高了分子运动速度，致使分子运动杂乱无章，导致熵的增加；另一方面微波对极性分子的作用，迫使其按照电磁场作用方式运动，每秒变化2.45109次，导致了熵的减小，因此微波热对化学反应的作用机理是不能仅用微波致热效应来描述的。等离子体化学合成等离子体化学合成v之所以把等离子体视为物质的又一种基本存在形态，是因为它与固、液、气三态相比无论在组成上还是在性质上均有本质区别。即使与气体之间也有着明显的差异。（1）首先，气体通常是不导电的，等离子体则是一种导电流体而又在整体上保持电中性。（2）组成粒子间的作用力不同，气体分子间不存在静电磁力，而等离子体中的带电粒子间存在库仑力，并由此导致带电粒子群的种种特有的集体运动。（3）作为一个带电粒子系，等离子体的运动行为明显地会受到电磁场的影响和约束。v等离子体的分类（1）第一类是高温等离子体或称热等离子体（亦称高压平衡等离子体）。此类等离子体中，粒子的激发或电离主要通过碰撞实现，当压力大于1.33104Pa时，由于气体密度较大，电子撞击气体分子，电子的能量被气体吸收，电子温度和气体温度几乎相等，即处于热力学平衡状态。（2）低温等离子体（又称冷等离子体），是在低压下产生的，压力小于1.33104Pa时，由于气体密度小，气体被撞击的几率减少，气体吸收电子的能量减少，从而造成电子温度和气体温度的分离。v等离子体化学的特点等离子体化学的特点（1）等离子化学反应的能量水平高。据其中的离子温度与电子温度是否达到热平衡，可把等离子体分为热平衡等离子体和非平衡等离子体。（2）能够使反应体系呈热力学非平衡态。在非光放电条件下，物质只部分电离，存在大量的气体分子。又由于电子质量远比离子的小，整个体系的温度取决于分子、离子等重粒子的温度。这样一来尽管电子能量很高，可激活高能量水平的化学反应，反应器却处于低温，已应用于高温材料的低温合成，单晶的低温生长，半导体器件工艺的低温化等过程.v等离子在有机合成化学中的应用（1）在不加催化剂的条件下，通过等离子体状态，可以从单质出发，经过中间体合成各种氨基酸和核酸等。（2）芳香醚在低温等离子体重排反应：v激光合成激光合成（1）激光是一种新型光源，1960年刚一出现便受到很大重视。近几十年来，激光技术发展很快，已经广泛应用于工业、农业、国防、测量、通信及化学、医疗等许多科学领域中。随着激光技术的应用与发展，形成了一门崭新的边缘学科激光化学。（2）激光的特点：亮度高、单色性好、方向性。亮度是评价光源的一个重要指标。利用激光的高亮度，可以使它成为一种特殊的热源，利用这种热源直接加热、蒸发、解离化学物质，就可以使许多繁杂、艰难的化学操作变得简单可行。三、分离方法与技术一、概述v分离的定义：研究从混合物中分离、纯化或富集某些组分以获得相对纯物质的过程的规律及其应用的一门学科。v分离的目的：（1）确认对象物质或准确测定其含量；（2）获取单一纯物质或某类物质以作它用；（3）浓缩（富集）某个或某类物质；（4）消除干扰，提高分析方法选择性和灵敏度。v可用于分离的物质的性质物理性质力学性质密度、摩擦因素、表面张力、尺寸、质量热力学性质熔点、沸点、临界点、蒸汽压、溶解度、分配系数、吸附电磁性质电导率、介电常数、迁移率、电荷、淌度、磁化率输送性质扩散系数、分子飞行速度化学性质热力学性质反应平衡常数、化学吸附平衡常数、离解常数、电离电位反应速度反应速度常数生物学性质生物亲和力、生物吸附平衡、生物学反应速度常数二、常用的分离方法与技术v根据物质溶解度差别进行分离1.结晶与重结晶 2.利用化学反应提纯物质 3.盐析法1.1.结晶与重结晶结晶与重结晶（1 1）基本原理）基本原理 利用利用混合物中各种成分在溶剂中溶解度的差别混合物中各种成分在溶剂中溶解度的差别，使所需成分以结晶状态析出，从而达到分离精制的使所需成分以结晶状态析出，从而达到分离精制的目的。目的。（2 2）结晶溶剂的选择）结晶溶剂的选择理想的溶剂必须具备以下条件：理想的溶剂必须具备以下条件：不与结晶物质发生化学反应；不与结晶物质发生化学反应；对结晶物质的溶解度随温度不同有显著差异，热时对结晶物质的溶解度随温度不同有显著差异，热时溶解度大，冷时溶解度小溶解度大，冷时溶解度小 对可能存在的杂质溶解度非常大或非常小（即冷热对可能存在的杂质溶解度非常大或非常小（即冷热均溶或均不溶）；均溶或均不溶）；沸点适中，不宜过高（不易去除）或过低（易挥发）沸点适中，不宜过高（不易去除）或过低（易挥发）；能给出较好的结晶。能给出较好的结晶。（3 3）结晶条件）结晶条件 溶剂的选择、杂质的去除、被结晶物的含量、溶液溶剂的选择、杂质的去除、被结晶物的含量、溶液的浓度和合适的温度、时间等。的浓度和合适的温度、时间等。2.2.利用化学反应提纯物质利用化学反应提纯物质（1 1）中和反应）中和反应（2 2）配位反应）配位反应（3 3）水解反应）水解反应（4 4）沉淀反应）沉淀反应3.3.盐析法盐析法 在被分离纯化的水提液中，加入无机盐至一定在被分离纯化的水提液中，加入无机盐至一定浓度，或达到饱和状态，可使某些成分在水中的溶浓度，或达到饱和状态，可使某些成分在水中的溶解度降低而析出沉淀，从而与水溶性大的杂质分离。解度降低而析出沉淀，从而与水溶性大的杂质分离。v根据物质的挥发性差别进行分离根据物质的挥发性差别进行分离1.1.简单蒸馏简单蒸馏2.2.分馏分馏3.3.水蒸气蒸馏水蒸气蒸馏4.4.减压蒸馏减压蒸馏5.5.分子蒸馏分子蒸馏6.6.升华升华1.简单蒸馏简单蒸馏2.分馏分馏3.水蒸气蒸馏水蒸气蒸馏4.减压蒸馏减压蒸馏常规蒸馏v蒸馏技术蒸馏技术：通过加热造成气液两相体系，利用液体通过加热造成气液两相体系，利用液体混合物各组分挥发性的差别或沸点的差别实现组分混合物各组分挥发性的差别或沸点的差别实现组分分离与提纯的一种操作。分离与提纯的一种操作。v蒸馏分离的依据：液体混合物各组分挥发性（沸点）蒸馏分离的依据：液体混合物各组分挥发性（沸点）的差异。的差异。5.分子蒸馏的分离原理液体混合物沿加热板自上而下流动，液体混合物沿加热板自上而下流动，受热后获得足够能量的分子溢出液面，受热后获得足够能量的分子溢出液面，因因质量轻的分子的运动平均自由程大，质量轻的分子的运动平均自由程大，质量重的分子的运动平均自由程小质量重的分子的运动平均自由程小，如果在离液面距离小于轻分子的运动如果在离液面距离小于轻分子的运动平均自由程而大于重分子的运动平均平均自由程而大于重分子的运动平均自由程的地方设置一冷凝板，则气相自由程的地方设置一冷凝板，则气相中的轻分子可到达冷凝板被冷凝，移中的轻分子可到达冷凝板被冷凝，移出气液平衡体系，体系为了达到新的出气液平衡体系，体系为了达到新的动态平衡，则不断有轻分子从混合物动态平衡，则不断有轻分子从混合物液面逸出；相反，气相中的重分子不液面逸出；相反，气相中的重分子不能到达冷凝板，不会被冷凝而移出体能到达冷凝板，不会被冷凝而移出体系，故重分子很快达到气液平衡，不系，故重分子很快达到气液平衡，不会有重分子继续逸出液面。最终不同会有重分子继续逸出液面。最终不同质量的分子被分离开。质量的分子被分离开。分子蒸馏原理示意图(1)液体混合物沿加热板流动并被加热液体混合物沿加热板流动并被加热(2)轻、重分子会逸出液面而进入气相轻、重分子会逸出液面而进入气相(3)由于轻、重分子的由于轻、重分子的自由程自由程不同不同(4)轻分子可到达冷凝板被冷凝排出轻分子可到达冷凝板被冷凝排出;重分子不能到达冷凝板沿混合液排出重分子不能到达冷凝板沿混合液排出分子蒸馏的分离原理分子蒸馏原理示意图v分子蒸馏实现分离的两个条件1.轻重分子的平均自由程必须有差异，差异越大则越容易分离；2.蒸发面（液面）与冷凝板间的距离必须介于轻分子和重分子的平均自由程之间。项目常规蒸馏分子蒸馏原理基于沸点差别基于分子平均自由程的差别操作温度在沸点下远低于沸点操作压力常压或真空高真空受热时间受热时间长受热时间短分离度（由相对挥发度a表示）低（a=P1/P2,P1、P2分别为轻组分和重组分的蒸汽压）高(M1、M2分别为轻组分和重组分的分子质量)分子蒸馏与常规蒸馏之间的区别分子蒸馏与常规蒸馏之间的区别l升华基本原理：升华基本原理：将具有较高蒸汽压的固体物质在熔点以下加将具有较高蒸汽压的固体物质在熔点以下加热，不经过液态而直接变成蒸气，由蒸气冷凝热，不经过液态而直接变成蒸气，由蒸气冷凝直接变成固体。直接变成固体。6.升华升华 能用升华方法精制的化合物，应具备以下两个条件：能用升华方法精制的化合物，应具备以下两个条件：（1 1）固体应具有相当高的蒸汽压；）固体应具有相当高的蒸汽压；（2 2）杂质的蒸气压与被提纯物的蒸气压有显著差别。）杂质的蒸气压与被提纯物的蒸气压有显著差别。v根据物质在两相中的分配比不同进行分离根据物质在两相中的分配比不同进行分离1.1.液液萃取液液萃取2.2.液固萃取液固萃取3.3.分配色谱分配色谱1.液液萃取液液萃取2.液固萃取液固萃取 从固体混合物中提取从固体混合物中提取所需物质，可利用溶剂对所需物质，可利用溶剂对混合物中被提取的成分与混合物中被提取的成分与杂质之间的溶解度不同而杂质之间的溶解度不同而达到分离的目的。达到分离的目的。索氏提取器利用溶剂索氏提取器利用溶剂回流及虹吸原理，使固体回流及虹吸原理，使固体物质连续不断地被纯溶剂物质连续不断地被纯溶剂萃取。萃取。3.分配色谱分配色谱l 分配色谱法是一种利用混合物中各成分分配色谱法是一种利用混合物中各成分在固定相和移动相中分配系数的不同，来在固定相和移动相中分配系数的不同，来达到分离的色谱分离方法。达到分离的色谱分离方法。（1 1）基本原理）基本原理 将被分离的混合物配成试样溶液加到固定相上，将被分离的混合物配成试样溶液加到固定相上，通过移动相的流动，使试样中各成分在两相之间的分通过移动相的流动，使试样中各成分在两相之间的分配不同而获得分离。配不同而获得分离。固定相极性固定相极性 移动相极性移动相极性因移动相极性较固定相极性小，故被分离物质中极性因移动相极性较固定相极性小，故被分离物质中极性较小的成分随移动相迁移速度较快。较小的成分随移动相迁移速度较快。（2）分类：）分类：1.正相分配色谱正相分配色谱2.反相分配色谱反相分配色谱固定相极性固定相极性 移动相极性移动相极性因移动相极性较固定相极性大，故被分离物质中因移动相极性较固定相极性大，故被分离物质中极性极性较大较大的成分随移动相迁的成分随移动相迁移速度较快移速度较快。v根据物质的吸附性差别进行分离根据物质的吸附性差别进行分离 1.1.吸附色谱法吸附色谱法 2.2.大孔吸附树脂法大孔吸附树脂法1.吸附色谱法吸附色谱法（1 1）基本原理基本原理 当混合物成分到达吸附剂表面时，由于吸附剂表面与成当混合物成分到达吸附剂表面时，由于吸附剂表面与成分分子的吸附作用，产生了成分分子在吸附剂表面浓度增大分分子的吸附作用，产生了成分分子在吸附剂表面浓度增大的吸附现象；当移动相连续通过吸附剂表面时，由于移动相的吸附现象；当移动相连续通过吸附剂表面时，由于移动相与混合物成分争夺吸附剂活性表面，产生了成分分子溶解于与混合物成分争夺吸附剂活性表面，产生了成分分子溶解于移动相的解吸附现象；随着移动相的移动，混合物在不断进移动相的解吸附现象；随着移动相的移动，混合物在不断进行着吸附行着吸附-解吸附的逆过程，利用各成分在两相中迁移速率的解吸附的逆过程，利用各成分在两相中迁移速率的不同而达到分离。不同而达到分离。吸附色谱的分离效果取决于吸附剂的种类与性吸附色谱的分离效果取决于吸附剂的种类与性质、溶剂的极性和被分离物质的极性。质、溶剂的极性和被分离物质的极性。（2 2）吸附剂的种类与性质吸附剂的种类与性质 硅胶硅胶 氧化铝氧化铝 活性炭活性炭 聚酰胺聚酰胺l 要求：纯度高、不含水分，与试样、吸附剂要求：纯度高、不含水分，与试样、吸附剂不起化学反应，对被分离成分有适当的溶解度，不起化学反应，对被分离成分有适当的溶解度，粘度小，易挥发等。粘度小，易挥发等。（3）溶剂的种类与性质溶剂的种类与性质l 若对于极性吸附剂，选择的流动相溶剂极性越若对于极性吸附剂，选择的流动相溶剂极性越大，则其展开或洗脱能力就越强；对于非极性吸大，则其展开或洗脱能力就越强；对于非极性吸附剂，则刚好相反。附剂，则刚好相反。被分离成分的结构和极性大小决定了其与被分离成分的结构和极性大小决定了其与吸附剂、溶剂间的相互作用。吸附剂、溶剂间的相互作用。常见一些官能团的极性大小顺序如下：常见一些官能团的极性大小顺序如下：RH(烷烃烷烃烯烃烯烃芳烃芳烃)RX(卤代烃）卤代烃）-OCH3酮酮醛醛-SH -NH2 -OH Ar-OH -COOH（4）被分离物质的性质被分离物质的性质v大孔吸附树脂是一种大孔吸附树脂是一种不含离子交换基团不含离子交换基团、具有、具有大孔网状大孔网状 结构结构的的高分子吸附剂高分子吸附剂，属于，属于多孔性交联多孔性交联聚合物。聚合物。v大孔吸附树脂种类：大孔吸附树脂种类：非极性、弱极性、中等极性、极性和非极性、弱极性、中等极性、极性和强极性强极性。1.非极性和弱极性树脂由非极性和弱极性树脂由苯乙烯和二乙烯基苯聚合苯乙烯和二乙烯基苯聚合而成；而成；2.中等极性树脂具有中等极性树脂具有甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯的结构；的结构；3.极性树脂含有极性树脂含有氧硫基、酰胺基、氮氧基氧硫基、酰胺基、氮氧基等基团。等基团。v大孔吸附树脂多为白色、乳白色或黄色颗粒，大孔吸附树脂多为白色、乳白色或黄色颗粒，粒度粒度通常为通常为20-60目。目。2.大孔吸附树脂法大孔吸附树脂法（1 1）基本原理基本原理分离原理：分离原理：大孔吸附树脂具有良好的网状结构和很大的比表面积，是吸附和分子筛分离原理相结合的分离材料，其吸附性是由于范德华引力或产生氢键的结果。不同极性、不同孔径的树脂对不同种类的化合物的选择性不同，从而达到分离纯化的目的。非极性树脂适用于从极性溶液（如水溶液）中吸附非极性树脂适用于从极性溶液（如水溶液）中吸附非极性有机物质；非极性有机物质；高极性树脂（如高极性树脂（如XAD-12）适用于从非极性溶液中）适用于从非极性溶液中吸附极性物质；吸附极性物质；中等极性树脂既能从非水介质中吸附极性物质，也中等极性树脂既能从非水介质中吸附极性物质，也能从极性溶液中吸附非极性物质。能从极性溶液中吸附非极性物质。常用的洗脱剂：水、甲醇、乙醇、丙酮等v（2 2）影响分离的因素影响分离的因素 树脂本身的化学结构树脂本身的化学结构 被分离成分的性质被分离成分的性质 溶剂的影响溶剂的影响v根据物质的分子量大小差别进行分离根据物质的分子量大小差别进行分离 1.凝胶色谱法 2.膜分离 3.透析法v凝胶是具有三维网状空间结构的高聚物，有一定的孔径和交联度。不溶于水，具有良好的分子筛功能。v各种凝胶应在溶剂中溶胀而不溶解、不变性、不与溶剂及溶质作用。交联度越大，孔径越小，交联度越大，孔径越小，适用于分离适用于分离小分子量小分子量的物质；的物质；交联度越小，孔径越大，交联度越小，孔径越大，适用于分离适用于分离大分子量大分子量的物质。的物质。1.凝胶色谱法凝胶色谱法 基本原理基本原理vv利用膜的选择性（孔径利用膜的选择性（孔径大小），以膜的两侧存大小），以膜的两侧存在的能量差作为推动力，在的能量差作为推动力，允许某些组分透过而保允许某些组分透过而保留混合物中其它组分，留混合物中其它组分，从而达到分离目的的技从而达到分离目的的技术。术。2.膜分离法膜分离法u用天然或人工合成的高分子膜，以外界能量或化学位差为推动力，对混合物进行分离、分级、提纯和浓缩的方法统称为膜分离法。v透析 利用具有一定孔径大小、高分子溶利用具有一定孔径大小、高分子溶质不能透过的质不能透过的亲水膜亲水膜将含有高分子将含有高分子溶质和其他小分子溶质的溶液（左溶质和其他小分子溶质的溶液（左侧）与纯水或缓冲液（右侧）分隔，侧）与纯水或缓冲液（右侧）分隔，因膜两侧的溶质浓度不同，在因膜两侧的溶质浓度不同，在浓差浓差作用下，左侧高分子溶液中的小分作用下，左侧高分子溶液中的小分子溶质透向右侧，右侧中的水透向子溶质透向右侧，右侧中的水透向左侧，这就是透析。左侧，这就是透析。透析膜小分子大分子水透析过程示意图透析可从高分子溶液中去除小分子溶质。透析的速率透析的速率 超滤超滤3.透析法透析法v 根据物质解离度不同进行分离根据物质解离度不同进行分离 1.离子交换树脂法 2.电泳技术1.离子交换树脂法离子交换树脂法vv定义：以离子交换树脂作为固定相，利用离子交换定义：以离子交换树脂作为固定相，利用离子交换树脂上的功能基能在水溶液中与溶液的其它离子进树脂上的功能基能在水溶液中与溶液的其它离子进行可逆性交换的性质，使混合成分中离子型与非离行可逆性交换的性质，使混合成分中离子型与非离子型物质、或具有不同解离度的离子化合物得到分子型物质、或具有不同解离度的离子化合物得到分离的一种色谱方法。离的一种色谱方法。2.电泳技术电泳技术vv电泳：指溶液中的带电粒子在电场作用下，向着与其电荷相反的电极移动的现象。vv电泳技术：利用电泳现象，将生物分子混合物中各组分进行分离、鉴定的技术。四、有机合成的选择性与逆合成分析有机合成中的选择性有机合成中的选择性反应的选择性（反应的选择性（Selectivity）：是指一个反）：是指一个反应可能在底物的不同部位和方向进行，从而应可能在底物的不同部位和方向进行，从而形成几种产物时的选择程度。形成几种产物时的选择程度。反应的专一性（反应的专一性（Specificity）：是指产物与）：是指产物与反应物、条件在机理上呈一一对应关系。反应物、条件在机理上呈一一对应关系。一、概念一、概念II、生成物上的选择性：、生成物上的选择性：反应的选择性按对象来分：反应的选择性按对象来分：I、反应底物上的选择性、反应底物上的选择性a 多个官能团让其中之一反应多个官能团让其中之一反应b 区域选择区域选择a 类型选择类型选择 b 区域选择区域选择 c 立体选择立体选择二、分类二、分类反应的选择性可从反应的底物和产物两方面考察，反应的选择性可从反应的底物和产物两方面考察，按选择方式大致分为三种选择性：按选择方式大致分为三种选择性：1、化学选择性（、化学选择性（Chemoselectivity）不同官能团或处于不同化学环境中的相同官能不同官能团或处于不同化学环境中的相同官能团，在不利于保护或活化基团时区别反应的能团，在不利于保护或活化基团时区别反应的能力；或一个官能团在同一反应体系中可能生成力；或一个官能团在同一反应体系中可能生成不同官能团产物的控制情况。不同官能团产物的控制情况。2、区域选择性（、区域选择性（Regioselectivity）在具有一个不对称的官能团（产生两个不等同的反应部位）的底物上反应，试剂进攻的两个可能部位及生成二个结构异构体的选择情况。3、立体选择性（、立体选择性（stereoselectivity）第一类是相对立体化学或非对映选择性的控制。第二类是绝对构型或对映选择性的控制。化学选择性化学选择性反应物的选择反应物的选择a反应物的选择反应物的选择b生成物的选择生成物的选择例例多个官能团让其中之一反应多个官能团让其中之一反应区域选择区域选择区域选择区域选择v三.合成反应选择性的影响因素：1.反应物或官能团特定的结构环境（构造、构型、构象环境）2.特定的反应试剂；3.特定的催化剂；4.特定的反应介质反应的pH值5.特定的反应溶剂6.反应温度逆合成分析技巧逆合成分析技巧1.导向基导向基 有机合成中往往存在着两个竞争反应或者竞争反应位有机合成中往往存在着两个竞争反应或者竞争反应位置，这是合成工作中经常遇到的问题。要克服这些竞争的置，这是合成工作中经常遇到的问题。要克服这些竞争的不利因素，就需要引入控制因素。导向基可以使反应有区不利因素，就需要引入控制因素。导向基可以使反应有区域选择性，可以提高反应选择性。现代的高反应选择性的域选择性，可以提高反应选择性。现代的高反应选择性的反应很多就使用了导向基。反应很多就使用了导向基。但是导向基往往不是但是导向基往往不是TGT的官能团，所以逆合成分析的官能团，所以逆合成分析中需要再官能团化（中需要再官能团化（FGA and FGR)。需要注意的是，无论引入任何基团，虽然在整个合成需要注意的是，无论引入任何基团，虽然在整个合成路线中导向基可以起到预计的作用，甚至必不可少，但这路线中导向基可以起到预计的作用，甚至必不可少，但这些官能团在合成的过程最终都必须再除去。这样些官能团在合成的过程最终都必须再除去。这样“引入再引入再除去除去”，无论是对合成效率，工作效率还是成本来讲，都，无论是对合成效率，工作效率还是成本来讲，都是不合算的，所以只有在非常有必要时，才能再考虑的。是不合算的，所以只有在非常有必要时，才能再考虑的。（1 1 1 1）活化是导向的主要手段活化是导向的主要手段活化是导向的主要手段活化是导向的主要手段 利用官能团的活化作用来实现反应导向，可以起到两个作用导向和活化，从而提高反应效率或降低反应条件，所以使用最多。（2）钝化导向钝化导向 引入某些官能团使得某些位置的反应活性降低，从而引入某些官能团使得某些位置的反应活性降低，从而产生多个位置间的活性差异，而提高反应的选择性。产生多个位置间的活性差异，而提高反应的选择性。（3 3 3 3）利用封闭特定位置来导向利用封闭特定位置来导向利用封闭特定位置来导向利用封闭特定位置来导向 引入某些官能团使得反应物的某些反应位置被占引入某些官能团使得反应物的某些反应位置被占据，从而使反应发生在预计的反应空位上。这样利用封闭据，从而使反