外源化学物在体内的生物转运与转化-第二章17909.pptx

第三章外源化学物在体内的生物转运与转化1生物转运：吸收、分布和排泄的过程（biotransprotation）；生物转化：化学物代谢变化的过程（biotransformation）；消除：化学物的代谢和排泄合（elimination）。2第一节生物膜和生物转运4 外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通过由生物膜构成的屏障结构的过程 生物膜（biomembrane）是细胞膜（cell membrane，也称质膜）和细胞器膜的总称 56 生物膜主要由脂质和蛋白组成，表面也含有少量的糖。生物膜的基本结构是连续排列的脂质双分子层，膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等7 隔离功能，包绕和分隔内环境；重要生化反应和生命现象的场所；内外环境物质交换的屏障生物膜的主要功能生物膜也是一些毒物的毒作用靶8化学物通过生物膜的转运方式 被动转运 主动转运(active transport)；膜动转运(cytosis)胞吞(endocytosis)：吞噬、胞饮；胞吐(exocytosis)简单扩散（simple diffusion）；易化扩散（facilitated diffusion）；滤过（filtration）91.单纯扩散（simple diffusion）对象：脂溶性的非极性分子(CO2和O2等)特点：顺浓度梯度10 膜两侧存在浓度梯度；外源化学物有脂溶性；外源化学物是非解离状态。简单扩散方式的条件 简单扩散方式不消耗能量，不需载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响112.经载体易化扩散（facilitated diffusion）概念：在载体蛋白的帮助下，水溶性的小分子物质顺浓度梯度的扩散 对象：水溶性的小分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等12经载体易化扩散的溶质浓度与溶质跨膜扩散速率的关系曲线 特点：顺浓度梯度移动，饱和现象，结构特异性,竞争性抑制13经通道(channel)的易化扩散1415Na+葡萄糖葡萄糖Na+氨基酸氨基酸紧密连接紧密连接K+K+钠泵钠泵钠泵钠泵Na+Na+载体载体载体载体葡萄糖葡萄糖氨基酸氨基酸16胞吞（endocytosis）17胞 吐18 需有载体参加；外源化学物可逆浓度梯度转运；消耗能量，代谢抑制剂可阻止转运过程；载体对转运的外源化学物有特异选择性；转运量有一定极限，载体可达饱和状态；两种外源化学物间可出现竞争性抑制 主动转运的特点目前已鉴定的主动转运系统有8种19大分子物质跨膜转运示意图 20 外源化学物本身结构；分子量大小；脂-水分配系数；带电性；内源性物质的相似性影响转运的主要因素21 当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值脂-水分配系数（lipid-water partition coefficient）22第二节 吸 收23 外源化学物从接触部位（机体的外表面或内表面的生物膜）转运至血循环的过程吸收（absorption）24 呼吸道；消化道；皮肤；腹腔、肌肉、皮下、静脉注射；25（first-pass effect）首过效应 减少经体循环到达靶器官组织的外源化学物数量；减轻毒性效应；与吸收部位的损伤有关 26 毒物的吸收可发生于整个胃肠道，主要是在小肠。肠绒毛可增加200-300m2的小肠吸收面积一、经胃肠道吸收 被动扩散；膜孔过滤；载体中介；吞噬或胞饮27 外源化学物经胃肠道被动扩散主要取决于外源化学物的脂溶性和pKa、胃肠道腔内pH28 有机酸在胃内（pH2）主要呈非解离状态，脂溶性大，主要在胃和十二指肠内吸收，而有机碱在胃内呈解离状态难以吸收，主要在小肠吸收。分子量较小的水溶性外源化学物可经膜孔滤过。通过膜孔的水流可能携带小分子外源化学物通过膜。29 某些外源化学物可以通过相同的特殊转运系统吸收。氟尿嘧啶通过嘧啶转运系统吸收，铊、钴和锰通过铁转运系统吸收，铅通过钙转运体吸收。某些二肽和寡肽转运体在含有-内酰胺结构的药物的主动吸收中发挥重要的作用。30 胃肠道至少有一个主动转运系统可减少外源化学物的吸收，多药耐受转运体(mdr)定位于肠细胞，当mdr的底物进入肠细胞时，可被排回到肠腔，不易从胃肠道吸收。一些颗粒物质和液滴可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞。31 某些外源化学物受胃肠道中的消化酶或菌群的作用后，可形成新的外源化学物而影响其吸收或改变其毒性。小肠内的菌群还能还原芳香硝基成芳香胺32 胃肠道的内容物减少、胃排空时间和肠蠕动减缓均有助于增加外源化学物的吸收 33 呼吸道各部分结构不同，对外源化学物的吸收情况也不同；以肺泡吸收为主，速度快；鼻腔粘膜通透性高，吸收部分毒物二、经呼吸道吸收34 气态物质水溶性影响其吸收部位，易溶于水的气体在上呼吸道吸收，水溶液性较差的气体则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收35 气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液，影响吸收速度的主要因素是肺泡和血液中物质的浓度(分压)差、溶解度、肺通气量和血流量36 当外源化学物在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比血-气分配系数（blood-gas partition coefficient）37 血气分配系数低的气态化学物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量，在血液和气相之间达到平衡时间约为8-21min 血气分配系数高的气态化学物经肺吸收速率主要取决于呼吸频率和深度，在血液和气相之间达到平衡的时间至少为1h 38 影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性。气溶胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小 5m，沉积在鼻咽部；1-5m，主要沉积在肺的气管支气管区域；1m及以内，可达肺泡39 颗粒物：上呼吸道炎症、肺炎、肺肉芽肿、肺癌、肺尘埃沉着病、过敏性肺部疾患；可溶性有毒颗粒物：吸收入血引起中毒；影响因素：生理学的差异、暴露条件40三期矽肺41 化学物质主要通过表皮吸收。化学物质经皮吸收必须通过多层细胞才能进入真皮小血管和毛细淋巴管。化学物质经皮吸收的限速屏障是表皮的角质层42 外源化学物扩散通过角质层经皮吸收第一阶段 极性物质似乎是通过含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散；非极性分子则溶解于蛋白细丝间脂质基质并扩散。扩散速度与其脂溶性成正比，与其分子量成反比三、经皮肤吸收43 毒物扩散通过表皮较深层(颗粒层、棘层和生发层)及真皮，然后通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环经皮吸收第二个阶段 扩散的速度取决于血流、细胞间液体运动，以及与真皮成分的相互作用 44 脂水分配系数；分子量；表皮损伤；皮肤潮湿；溶剂（DMSO）影响因素45 对毒物的通透性不同，阴囊 腹部 额部 手掌 足底。不同物种动物皮肤通透性不同。化学物质经皮肤附属物吸收和穿透角质层都有高度的物种依赖性 皮肤血流量和有助于吸收的皮肤生物转化也有物种差异 46 静脉注射：外源化学物直接进入血液，分布到全身；腹腔注射：丰富的血流供应和相对广大的表面积，外源化学物的吸收迅速；皮下或肌肉注射：吸收较慢，可直接进入体循环四、其他途径吸收47第三节 分 布48 吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程一、化学物分布的毒理学意义分布（distribution）器官或组织的血流量和亲和力；初始分布阶段主要取决于器官或组织的灌注速率；再分布（redistribution）49 某些毒物不易通过细胞膜而使其分布受限，仅存在于血液中；有些毒物可迅速通过细胞膜而分布在全身；有些毒物因为蛋白结合、主动转运或高度脂溶性而在机体的某些部位蓄积 50 毒物蓄积部位可被认为是贮存库（storage depot）。贮存库中的毒物总是与血浆中的游离型保持动态平衡。有蓄积性的化学物可有很长的生物半减期 二、毒物在组织中的贮存51 血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质的功能。不同的外源化学物与血浆蛋白质结合的量不同，清蛋白的结合量最高。结合型外源化学物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除过程和延长外源化学物的毒作用（一）血浆蛋白质作为贮存库52 外源化学物与血浆蛋白结合可降低血游离型外源化学物浓度，增加胃肠道或肾小管与血液的浓度梯度，增加从胃肠道或肾小管向血液的扩散。外源化学物与血浆蛋白结合是可逆的，与血浆中游离型外源化学物形成动态平衡。游离型外源化学物转运到靶部位产生毒作用，其浓度与毒作用强度相关。53铅尘铅尘铅尘铅尘肺部弥散或吞噬作用肺部弥散或吞噬作用肺部弥散或吞噬作用肺部弥散或吞噬作用血液血液血液血液 与红细胞结合与红细胞结合与红细胞结合与红细胞结合血浆血浆血浆血浆(90%)(90%)(磷酸氢铅磷酸氢铅磷酸氢铅磷酸氢铅 或血浆蛋白铅或血浆蛋白铅或血浆蛋白铅或血浆蛋白铅)肝、肾、肝、肾、肝、肾、肝、肾、脾等器官沉积脾等器官沉积脾等器官沉积脾等器官沉积骨骼、毛骨骼、毛骨骼、毛骨骼、毛 发发发发等蓄积等蓄积等蓄积等蓄积（磷酸铅）（磷酸铅）（磷酸铅）（磷酸铅）（909095%95%）体内酸碱平衡失调体内酸碱平衡失调体内酸碱平衡失调体内酸碱平衡失调铅在体内的分布54 在肝和肾等组织以主动转运方式使血浆外源化学物游离型浓度迅速降低，外源化学物可迅速从血浆蛋白解离。不同的外源化学物与血浆蛋白的结合是有竞争性的，结合力更强的外源化学物可取代已被结合的外源化学物，使之成为游离态而显示毒性。55 与血浆蛋白结合的差异也可导致外源化学物分布的物种差异，主要的是清蛋白浓度、结合亲和力和(或)与内源性物质的竞争结合的物种差异。56 肝和肾具有与许多外源化学物结合的能力。这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白（二）肝和肾作为贮存库配体蛋白(ligandin)金属硫蛋白(metallothionein)57 脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂内。外源化学物在脂肪中的贮存可降低其在靶器官中的浓度。对肥胖者的毒性要比消瘦者低。但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增高而引起中毒。（三）脂肪组织作为贮存库58 由于骨骼组织中某些成分与某些外源化学物有特殊亲和力，这些物质在骨骼中的浓度很高。（四）骨骼组织作为贮存库 外源化学物在骨中的沉积和贮存是否有损害作用，取决于外源化学物的性质。59 屏障是阻止或减少外源化学物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。主要的屏障有血-脑脊液屏障和胎盘屏障等，但是这些屏障都不能有效地阻止亲脂性物质的转运。三、特殊的屏障60 血-脑脊液屏障（blood-brain barrier）并非是对毒物进入中枢神经系统的完全屏障，仅表现为较身体其他多数部位的通透性小。（一）血-脑脊液屏障61中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细胞间没有或仅有很小的孔隙。脑毛细血管内皮细胞含有一种ATP依赖的转运体即多药耐受蛋白(mdr蛋白)，它可将某些化学物质转运回血液。中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞(星状细胞)包围。中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位要低。62 胎盘的作用尚未确定。致畸物、致癌物可经过胎盘致畸或致癌。大多数脂溶性外源化学物经被动扩散通过胎盘，脂溶性越高，达到母体-胚胎平衡越迅速。胚胎中不同组织的毒物浓度则取决于胚胎组织浓集该毒物的能力。（二）胎盘屏障(placental barrier)63 胎盘的细胞层数随动物物种不同和不同妊娠阶段而各异。胎盘层数和其通透性关系不确定，但目前不认为它是决定化学物质分布到胎体的最重要的因素64 单纯扩散：大部分毒物；主动转运：与内源性嘌呤和嘧啶结构类似的抗代谢物；生物转化：防止某些有毒物质到达胎体。外援化学物通过胎盘的机制 胎体不同组织中毒物的浓度取决于胎体组织富集毒物的能力。65 血-眼屏障；血-睾丸屏障（三）其他屏障66 某些细胞具有特殊的膜主动转运机制，主动摄取毒物或排出毒物，使这些细胞成为靶细胞或使细胞避免毒物的损伤四、特殊的膜转运机制67第四节 排 泄68 排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程。毒物主要经肾脏（尿）、经粪便和经肺（呼气）排出。还可随各种分泌物，如汗、唾液、泪水和乳汁等排出 69 肾脏是排泄外来外源化学物最重要的器官，涉及肾小球的被动滤过、肾小管的重吸收和主动分泌。一、经肾脏(尿)排泄70（一）肾小球滤过 肾小球的毛细管有较大的膜孔(约7-10nm)并有滤过压，分子量体液容量，说明组织摄取量大、毒物与组织蛋白结合或对药物有特殊亲和力，药物贮存于某些特定组织中。93 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除的百分率表示，其单位为h-1。Ke值大，说明消除速率快。如Ke为0.25 h-1，表示每小时可消除25%。4消除速率常数(elimination constant，Ke)94 整体动物清除率(clearance，CL)是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每单位时间多少升血中毒物量被清除，其单位为L/h或U(hkg)。5清除率95 当毒物流经某一消除器官时，每单位时间被消除的毒物量称为消除速度(rate of elimination,RE)，其单位为g/h。被消除的毒物的百分数称为消除率(elimination ratio,ER)，用%表示。96 生物利用度(bioavailability，F)又称生物有效度，是指毒物被机体吸收利用的程度。经口生物利用度指经口染毒的AUC与该毒物静注后的AUC的比值，以经口吸收百分率表示。F=(AUCpo/AUCiv)1006生物利用度97(absorption constant，Ka)、峰浓度(peak concentration，Cm)、峰时间(peak time,Tm)均表示毒物吸收程度和特点。7吸收速率常数98 房室的划分取决于毒物在体内转运速率。当毒物在体内转运速率高，体内分布迅速达到平衡时，可将机体看成单一房室模型。8房室概念99 如果毒物在体内不同器官被认为是中央室，血流量少而穿透率慢的器官，不能立即与血液中毒物达到平衡，被认为是周边室，可把机体设想为二室或多室模型。大多数毒物在体内的转运和分布符合二室模型，但经过一段时间体内毒物分布达到平衡后，其消除率恒定时，此时两室可视为一室。100101第六节毒物的代谢转化102一、生物转化和毒物代谢酶 外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化，是机体维持稳态的主要机制 生物转化（biotransformation）103 I相反应包括水解、还原和氧化反应，导致水溶性少量的增加。相反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及与氨基酸结合。可导致外源化学物的水溶性显著增加，加速其排泄。改变外源化学物的毒效学性质。（一）生物转化的意义104图3-8 相反应和相反应105代谢活化生成亲电子剂；生成自由基；生成亲核剂；生成氧化还原剂。生物转化可使毒物的毒性增强，甚至产生致癌、致突变和致畸效应（metabolic activation）106 生物转化酶类在体内持续地少量表达，称为结构酶；外源化学物可刺激(诱导)很多生物转化酶类合成，称为诱导酶。某些生物转化酶具有多态性，其结构和活性不同。不同个体的生物转化酶多态性，造成外源化学物生物转化速度的个体差异。化学物生物转化酶中氨基酸改变对催化活力的影响通常存在底物依赖性。107 有些手性外源化学物的生物转化具有立体选择性，即一种对映体(或立体异构体)的生物转化速率要快于另一对映体。有些手性外源化学物具有抑制生物转化酶的能力，也具有立体选择性。108 肝脏是含外源化学物生物转化酶最丰富组织，次之为皮肤、肺脏、鼻粘膜、眼及胃肠道等（三）毒物代谢酶的分布109 外源化学物生物转化酶主要位于内质网(微粒体)或脂质的可溶部分(胞浆)，在线粒体、细胞核及溶酶体则较少分布。内质网富含生物转化酶是因为经尿液或胆汁排泄的外源化学物多为脂溶性，在内质网脂质双层中易于溶解进行生物转化110表3-1 生物转化的主要器官和细胞转化能力转化能力器器 官官细细 胞胞强强肝脏肝脏实质细胞实质细胞(肝细胞肝细胞)肺脏肺脏ClaraClara细胞、细胞、型上型上皮细胞皮细胞中等中等 肾脏肾脏近曲小管细胞近曲小管细胞小肠小肠 粘膜内层细胞粘膜内层细胞皮肤皮肤 上皮细胞上皮细胞弱弱 睾丸睾丸输精管与支持细胞输精管与支持细胞111 氧化反应；还原反应；水解反应二、I相反应（phase I biotransformation）112 微粒体细胞色素P-450酶系又称为微粒体混合功能氧化酶(microsomal mixed function oxidase，MFO)，或单加氧酶(monooxygenase)。血红素蛋白类(细胞色素P-450和细胞色素b 5)、黄素蛋白类(NADPH-细胞色素P-450还原酶和NADH-细胞色素b5还原酶)和磷脂类。（一）氧化作用1细胞色素P-450酶系113表3-3 人肝主要P-450底物、抑制剂和诱导剂举例P-450P-450底底 物物 抑抑 制制 剂剂CYPlA2CYPlA2乙酰苯胺，咖啡因乙酰苯胺，咖啡因萘黄酮萘黄酮焦牛肉，吸烟焦牛肉，吸烟CYP2A6CYP2A6香豆素，丁二烯香豆素，丁二烯二乙二硫氨甲酯二乙二硫氨甲酯苯巴比妥苯巴比妥(PB)(PB)CYP2B6CYP2B6环磷酰胺环磷酰胺邻甲基苯海拉明邻甲基苯海拉明未知未知CYP2C8CYP2C8酰胺咪嗪酰胺咪嗪槲皮素槲皮素未知未知CYP2C9CYP2C9双氯高灭酸，苯妥英双氯高灭酸，苯妥英苯磺唑酮苯磺唑酮利福平利福平CYP2C19CYP2C19安定，环己烯巴比妥安定，环己烯巴比妥反苯环丙胺反苯环丙胺利福平利福平CYP2D6CYP2D6异喹呱异喹呱氟西汀，洛贝林，奎尼氟西汀，洛贝林，奎尼丁丁未知未知CYF2E1CYF2E1乙醇，亚硝胺乙醇，亚硝胺氨基三唑，二甲亚砜氨基三唑，二甲亚砜乙醇，异烟肼乙醇，异烟肼CYF3A4CYF3A4尼非地平，二氢吡啶尼非地平，二氢吡啶乙炔雌二醇乙炔雌二醇地塞米松，地塞米松，PBPB，利福，利福平平114细胞色素P-450催化的氧化反应：(1)脂肪族或芳香族碳的羟基化；(2)双键的环氧化作用；(3)杂原子(S-、N-、I-)的氧化和N-羟基化(4)杂原子(O-、S-、N-和Si-)脱烷基作用；(5)氧化基团的转运；(6)酯的裂解；(7)脱氢作用。115 肝、肾、肺等组织微粒体含一种或几种含黄素单加氧酶(microsomal flavin-containing monoxygenase，FMO)可氧化多种毒物的亲核性氮、硫和磷杂原子。此酶以黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)为辅酶，需要NADPH和O2。由FMO催化的很多反应也可为P-450催化。2微粒体含黄素单加氧酶116 催化亲电子的胺氧化生成N-氧化物；催化伯胺氧化生成羟胺和肟；氧化含硫的外源化学物和磷化氢分别生成S-和P-氧化物；催化肼类化合物、碘化物、硒化物和含硼化合物。FMO的功能1173醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化（1）醇脱氢酶（ADH）（2）乙醛脱氢酶（ALDH）（3）二氢二醇脱氢酶（4）钼水解酶（molybdozymes）（5）单胺氧化酶、二胺氧化酶118 过氧化物酶催化的外源化学物生物转化，包括氢过氧化物的还原和其他底物氧化生成脂质氢过氧化物，这一过程称为共氧化。几种不同的过氧化物酶可催化外源化学物的生物转化，它们见于各种组织和细胞内。4过氧化物酶依赖性的共氧化反应119(二)还原作用1硝基和偶氮还原2羰基还原作用4醌还原3二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原5脱卤反应120 主要由酯酶和酰胺酶、肽酶、环氧水化酶催化2肽酶3.环氧水化酶1酯酶和酰胺酶(三)水解作用（hydrolysis）121 又称为结合作用（conjugation）与内源性辅因子反应：原有的功能基团或由相反应引入（暴露）的功能基团三、相反应（phase biotransformation）122 除了甲基化和乙酰化结合反应外，其他相反应显著增加毒物的水溶性，促进其排泄。葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活化的（“高能”的）辅因子，而与谷胱甘肽（GSH）结合和与氨基酸结合则是与活化的毒物反应。123 是相反应中最普遍进行的一种，由UDP-葡糖醛酸基转移酶（UDP-glucuronyl transferase，UDPGT）催化，对毒物的代谢（解毒和活化）具有重要的作用(一)葡糖醛酸结合（glucuronidation）124 硫酸结合反应的供体是3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸(PAPS)，在磺基转移酶(sulfo-transferase)作用下，生成硫酸酯：(二)硫酸结合ROH+PAPS ROSO3H+PAP（sulfate conjugation）125 同一种毒物与硫酸和葡糖醛酸结合的相对量取决于染毒剂量。在低剂量时主要的代谢产物为硫酸结合物，剂量增加则与葡糖醛酸结合的比例增加 外源外学物的硫酸结合物主要经尿排泄，少部分从胆汁排泄。毒物与硫酸结合后尿中有机硫酸酯与无机硫酸盐比值明显增加，可以用作一些毒物的接触指标126（三）乙酰化作用 酶催化或非酶催化的从乙酰辅酶A将乙酰基转移到含伯胺、羟基或巯基的毒物。肝是N-乙酰化作用的主要器官。芳香伯胺和肼的伯胺基乙酰化作用是这些毒物的主要生物转化途径。（acetylation）127（amino acid conjugation）(四)氨基酸结合 羧酸；芳香羟胺128 由S-腺嘌呤蛋氨酸(SAM)供给甲基。甲基化反应可分为N-，O-，S-甲基化。这种结合形成的产物虽然可能比母体毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒（五）甲基化作用（methylation）129 谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase，GST)催化还原性GSH(亲核剂)与含有亲电子C、N、S、O的毒物反应，生成结合物。（六）谷胱苷肽结合130 有一定疏水性，含有亲电子原子，并可与GSH发生非酶反应。GSH结合物具有极性和水溶性，可经胆汁排泄，并可经体循环转运至肾。在肾内GSH结合物经一系列酶催化反应转变为硫醚氨酸(mercapturic acid)衍生物，由尿排泄。GST的底物的共同点131 GST催化的GSH结合反应是亲电子剂解毒的一般机制，并在自由基解毒中也起重要作用。然而，如果上述亲电性物质在体内的量过大，则可引起谷胱甘肽的耗竭，导致明显毒性反应。132表3-4 结合作用的主要类型及结合酶定位结合物结合物底物类型底物类型结合基团的来源结合基团的来源酶定位酶定位葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄尿苷二磷酸葡萄糖醛酸糖醛酸微粒体微粒体硫硫 酸酸3-3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-5-磷酰硫酸磷酰硫酸胞液胞液乙酰基乙酰基乙酰辅酶乙酰辅酶A A线粒体、胞液线粒体、胞液甲甲 基基S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸胞液胞液甘氨酸甘氨酸乙酰辅酶乙酰辅酶A A甘氨酸甘氨酸线粒体、微粒线粒体、微粒体体谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽胞液、微粒体胞液、微粒体133 毒物在体内的生物转化过程，受很多因素的影响，如物种、性别、遗传、年龄、营养、疾病等。四、毒物代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏134 酶的诱导（induction）：毒物使某些毒物代谢酶系合成增加并伴活力增强 诱导剂（inducer）：有诱导效应的毒物（一）毒物代谢酶的诱导和阻遏 单功能诱导剂；双功能诱导剂 阻遏（enzyme repression）135抑制作用（inhibition）（二）毒物代谢酶的抑制和激活1与酶活性中心可逆或不可逆结合2两种毒物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制3破坏酶4减少酶的合成5变构作用6缺乏辅因子136毒物代谢酶的激活 外源化学物直接作用于酶蛋白，使其活性增加（activation）137谢谢 谢谢 ！138谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH