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达格列净在射血分数降低的心力衰竭患者中的临床应用达格列净在射血分数降低的心力衰竭患者中的临床应用摘 要背景在2型糖尿病患者中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可降低因心力衰竭而首次住院的风险，其机制可能与血糖无关。对于SGLT2抑制剂在确诊射血分数降低的心力衰竭患者（无论是否伴有2型糖尿病）中所产生的影响，尚待获得更多的数据验证。 方法在这项III期临床安慰剂对照研究中，4,744例射血分数40%，纽约心脏病学会心功能分级为、或级的心力衰竭患者被随机分为两组，在指南推荐治疗的基础上分别加用达格列净（剂量为每日1次，每次10 mg）或安慰剂。主要终点是由心力衰竭恶化（因心力衰竭导致住院或是导致紧急就诊并接受静脉药物治疗），或因心血管疾病导致的死亡组成的复合终点。结果在研究中位随访的18.2个月期间，达格列净组2,373例患者和安慰剂组2,371例患者中，分别有386例（16.3%）和502例（21.2%）达到主要终点（风险比，0.74；95%置信区间CI，0.650.85；P0.001）。两组发生首次心力衰竭恶化事件的患者分别为237例（10.0%）和326例（13.7%）（风险比，0.70；95% CI，0.590.83）。因心血管疾病导致的死亡分别为227例（9.6%）和273例（11.5%）（风险比，0.82；95% CI，0.690.98）；全因死亡分别为276例（11.6%）和329例（13.9%）（风险比，0.83；95% CI，0.710.97）。糖尿病患者与非糖尿病患者的结果相似。两组间血容量不足、肾功能障碍和低血糖相关的不良事件发生率均不存在显著差异。结论在射血分数降低的心力衰竭患者中，无论患者是否伴有糖尿病，与安慰剂相比，接受达格列净治疗者发生心力衰竭恶化或因心血管疾病导致死亡的风险均较低。（本研究由阿斯利康资助；DAPA-HF ClinicalTrials.gov注册号：NCT03036124）既往关于2型糖尿病患者的大型临床研究已经表明，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可降低心力衰竭导致的住院风险1-4。在这些研究中，大多数患者在基线时未发生心力衰竭，因此SGLT2抑制剂的治疗获益主要体现在对新发心力衰竭的预防方面。研究显示在随机分组后早期阶段即可观察到治疗组心力衰竭住院的风险下降，提示此类药物的心血管获益作用机制可能与通常推测的降糖治疗作用有所不同5-9。SGLT2抑制剂除了具有利尿及与此相关的血流动力学作用之外，对于心肌代谢、离子转运蛋白、纤维化、脂肪因子和血管功能的作用都可能参与其中5-9。以上这些机制连同肾功能的保护作用均可能有益于已确诊的心力衰竭患者，包括尚未对SGLT2抑制剂进行过临床验证的非糖尿病人群4,10,11。因此，我们设计了DAPA-HF（达格列净与心力衰竭不良结局的预防）研究，目的是在射血分数降低的心力衰竭患者（无论是否伴有糖尿病）中，前瞻性地评估SGLT2抑制剂达格列净的疗效和安全性12,13。研究设计和监管研究执行委员会与申办方阿斯利康公司合作设计并监督了本研究的实施和数据分析12,13。研究的实施和报告均严格遵从可随研究全文在NEJM.org网站上获取的研究方案和统计分析计划。本研究获得了各研究中心伦理委员会的批准。研究过程中患者的安全性由独立的第三方数据和安全监察委员会监督。来自格拉斯哥大学的独立学术小组对申办方所做的数据分析进行了重复验证。论文的初稿由具有全部数据获取权限的第一作者负责撰写，所有作者均参与了论文的审阅和编辑。所有作者共同做出了投稿发表的决定，并保证研究数据的准确性和完整性，以及对研究方案的遵从性。患者入选患者应符合以下条件：年龄18岁或以上，射血分数40%，纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为级、级或级。本研究还要求患者的N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）血浆水平600 pg/ml（如果患者在此前12个月内曾因心力衰竭而住院，则要求400 pg/ml）。对于基线心电图显示有心房颤动或心房扑动的患者，无论是否有心力衰竭住院病史，均要求NT-proBNP900 pg/ml。所有入选患者均需接受标准的心力衰竭器械治疗（植入式心律转复除颤器、心脏再同步化治疗或两者兼有）和标准的药物治疗（包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、或是沙库巴曲-缬沙坦联合受体阻滞剂治疗），除非患者存在禁忌症或因相应治疗导致无法接受的不良反应。此外，我们还鼓励患者使用盐皮质激素受体拮抗剂。本研究将根据指南建议对药物剂量进行个体化调整。2型糖尿病患者继续接受原有降糖治疗，并可在研究过程中根据需要调整剂量。特别地，为了降低低血糖风险（例如对于糖化血红蛋白水平7%的患者），方案中允许研究者考虑减少胰岛素和磺酰脲类的药物剂量。研究的排除标准包括近期接受过SGLT2抑制剂治疗或既往出现过与SGLT2抑制剂相关的无法接受的副作用，1型糖尿病患者，有低血压症状或收缩压低于95 mmHg，肾小球滤过率估算值（eGFR）低于30 ml/（min1.73 m2体表面积）（或近期肾功能快速下降）的患者。研究流程所有患者均签署了书面知情同意书，并进入为期14日的筛选期，在此期间再次核查患者是否符合入选及排除标准，并收集基线数据。筛选结束后，采用平衡区组法（确保两种治疗方案的比方 法例接近1:1），按照隐蔽固定随机分组方案将患者随机分配至达格列净组（剂量为每日1次，每次10 mg）或匹配的安慰剂组。治疗分组由研究者利用交互式语音或网络应答系统进行。在随机分组时根据筛选时确认的2型糖尿病诊断（既往已确诊或是糖化血红蛋白水平6.5%48 mmol/mol）进行分层。在随机分组后第14天和第60天对患者进行临床评价，重点评估心力衰竭和血容量状况、不良事件，以及肾功能和血钾水平。其他计划研究访视安排在4个月时，以及之后每4个月1次（参见补充附录图S1，补充附录可在NEJM.org上获取）。完整的评估计划表参见研究方案。如果患者怀孕或发生糖尿病酮症酸中毒，则停止使用达格列净或安慰剂。如果出现eGFR急性非预期下降、血容量不足或低血压（或是为了避免出现这些情况），允许下调研究药物剂量（降至每日5 mg达格列净或安慰剂）或暂停用药；若患者情况允许，之后可再次尝试提高药物剂量或重新恢复用药。研究终点研究的主要终点是由心力衰竭恶化或因心血管疾病导致死亡组成的复合终点。心力衰竭恶化指的是因为心力衰竭而导致的计划外住院，或者因为心力衰竭紧急就诊并接受静脉注射药物治疗。关键次要终点是由心力衰竭住院或因心血管疾病导致死亡组成的复合终点。其他次要终点包括心力衰竭导致住院的总次数（包括重复入院）和因心血管疾病导致的死亡；堪萨斯城心肌病问卷总体症状评分从基线至8个月时的变化，该问卷的评分范围为0100分，分值越高表示症状越2371例患者分配至安慰剂组2373例患者分配至达格列净组8134例患者参加筛选4744例患者随机分组5例患者未接受达格列净治疗3例患者未接受安慰剂治疗249例患者停止达格列净治疗 14例患者未完成全部主要终点随访258例患者停止安慰剂治疗 20例患者未完成全部主要终点随访 2例患者生命体征状况不详3390例患者被排除 12例患者死亡 15例患者发生不良事件 84例患者拒绝参加研究 3279例患者不符合纳入标准图1. 患者招募和随访所有随机分组的患者均被纳入主要分析。未接受达格列净或安慰剂治疗的患者从安全性分析中剔除。少，5分的变化被认为有临床意义14；由肾功能恶化（定义为eGFR持续降低50%）、终末期肾病（定义为eGFR持续28天15 ml/min1.73 m2、持续透析或肾移植）或肾性死亡组成的复合终点，以及全因死亡12。所有终点均由临床事件委员会成员按照预先规定的标准（定义参见补充附录）进行裁定，委员会成员不知晓研究分组情况15。预先设定的安全性分析包括严重不良事件、与停止研究药物治疗相关的不良事件、需要关注的不良事件（如血容量不足、肾脏事件、严重低血糖事件、骨折、糖尿病酮症酸中毒和截肢）、诊断为福尼尔坏疽、以及值得关注的实验室检查结果。考虑到之前已广泛收集了关于达格列净的安全性数据，因此本研究未常规收集其他不良事件数据3。统计学分析根据计算得出，发生844例主要终点事件将能使本研究具有90%的统计学效能，以在0.05双侧水平检测出达格列净组与安慰剂组间0.80的风险比。在安慰剂组中，事件的预期年发生率为11%，根据18个月的预计招募期和约24个月的平均随访期，我们估计入选约4,500例患者将能提供所需数量的主要终点事件。采用封闭式检验程序，按照预先设定对主要和次要终点进行分层检验。针对主要和次要终点的多重比较，在0.0499双侧水平控制第一类错误，并考虑进行一次中期疗效分析。基于意向性治疗原则，将全部随机分组的患者纳入主要和次要终点分析。使用平均值和标准差、中位数和四分位距或是百分比对基线特征进行总结。采用重复测量混合模型分析纵向指标（如糖化血红蛋白水平和体重），并估算治疗组间的最小二乘均值差异以及95%置信区间。利用Kaplan-Meier估计法和Cox比例风险模型评价至事件发生时间数据，分析时根据糖尿病状态分层，并将心力衰竭住院史和治疗分组作为固定效应纳入模型；对于肾脏结局，模型中纳入了基线eGFR，以代替心力衰竭住院史。并采用Cox模型计算风险比、95%置信区间和双侧P值，应用半参数比例比率模型计算了全部（包括复发）事件16。将堪萨斯城心肌病问卷总体症状评分以入选患者8个月时的生存状态和生存患者从基线至8个月时的评分变化合并为一个基于秩的复合终点，采用协方差秩分析法进行分析，并且根据相应的赢率估算治疗效应大小17。在预先设定的14个亚组中评估了治疗效应的一致性。安全性分析在随机分组并接受了至少1次达格列净或安慰剂治疗的患者中进行。采用Fisher精确检验法比较不良事件的发生率。所有分析均采用Stata软件15版（StataCorp）和R 3.5.1版（R Foundation for Statistical Computing）进行。患者2017年2月15日至2018年8月17日，共有4,744例患者在20个国家410个中心随机分组，分别接受达格列净或匹配的安慰剂治疗（图1）。基线时，各组的患者特征和心力衰竭治疗情况较为均衡（表1）。筛选时，各组均有42%的患者有2型糖尿病病史，各组均有另外3%的患者被新诊断为糖尿病。因死亡之外的其他原因停用达格列净和安慰剂的患者数分别为249例和258例（10.5% vs. 10.9%，P0.71）。在最后一次评估时，仍有2,039例患者（98.1%）继续接受达格列净每日10 mg剂量治疗；1,993例患者（98.2%）继续接受同等剂量的安慰剂。研究结束时生存状态不明的患者数量在达格列净组为零，安慰剂组有2例结 果（图1）。中位随访持续时间为18.2个月（范围，027.8个月）。终点达格列净组386例患者（16.3%）和安慰剂组502例患者（21.2%）发生了由心力衰竭恶化（心力衰竭导致住院或者导致紧急就诊并接受静脉药物治疗）或因心血管疾病导致死亡组成的主要复合终点（风险比，0.74；95%置信区间CI，0.650.85；P0.001）（表2和图2A）。 构成复合终点的全部3个事件组分的发生率均显示达格列净组疗效更优；在心力衰竭恶化事件中数量最多的是心力衰竭住院。在因为心力衰竭而住院的患者中，接受达格列净治疗者231例（9.7%），接受安慰剂治疗的者318例（13.4%）（风险比，0.70；95% CI，0.590.83）（图2B）。达格列净组227例患者（9.6%）和安慰剂组273例患者（11.5%）因为心血管疾病导致死亡（风险比，0.82；95% CI，0.690.98）（图2C）。在研究期间，每预防1例主要事件，将需要有21例患者接受达格列净治疗（95% CI，1538）。在达格列净组，由心力衰竭住院或因心血管疾病导致死亡组成的次要复合终点的发生风险低于安慰剂组（风险比，0.75；95% CI，0.650.85；P0.001）（表2）。达格列净组共发生了567例首次和复发性事件（382例患者中，心力衰竭住院340例次，因心血管疾病导致死亡227例），安慰剂组共发生了742例首次和复发性事件（495例患者中，心力衰竭住院469例次，因心血管疾病导致死亡273例），发生率比为0.75（95% CI，0.650.88；P0.001）。在达格列净组，堪萨斯城心肌病问卷总体症状评分从基线至第8个月的增幅（表示症状较少）超过安慰剂组（表2）。达格列净组总分增加至少5分（有临床意义的最小改善幅度）的患者超过安慰剂组（58.3% vs. 50.9%；优势比，1.15；95% CI，1.081.23），发生显著恶化的患者少于安慰剂组（25.3% vs. 32.9%；优势比，0.84；95% CI，0.780.90；上述两对比较的P均0.001）。对于预先设定的肾脏复合终点发生率，治疗组间没有差异（表2）。达格列净组和安慰剂组发生全因死亡的患者数量分别为276例（11.6%）和329例（13.9%）（风险比，0.83；95% CI，0.710.97）（图2D）。关于死亡和心力衰竭住院的详细分析结果可参见图S2。在预先指定的亚组中（包括基线时无糖尿病的患者），达格列净对主要终点的影响总体表现一致，但NYHA心功能分级为级或级的患者获益幅度似乎小于心功能分级为级的患者（图3）。对基线时服用沙库巴曲-缬沙坦的患者进行了一项事后亚组分析，结果显示达格列净组与安慰剂组相比，主要终点的风险比为0.75（95% CI，0.501.13），而在未使用沙库巴曲-缬沙坦的患者中，该风险比为0.74（95% CI，0.650.86）。 糖化血红蛋白、红细胞比容、肌酐、NT-proBNP、收缩压和体重从基线至8个月时的变化见表2。安全性共有8例患者（达格列净组5例，安慰剂组3例）因为未接受达格列净或安慰剂治疗而从安全性分析中剔除（表2）。达格列净组29例患者（1.2%）和安慰剂组40例患者（1.7%）发生了与血容量不足相关的严重不良事件（P0.23）。达格列净组38例患者（1.6%）和安慰剂组65例患者（2.7%）发生了严重肾脏不良事件（P0.009）。不良事件很少导致患者停止治疗。所有严重不良事件信息见表S1，在达格列净组未发现任何不良事件发生率明显高于安慰剂组的情况。在这项左心室射血分数降低的心力衰竭患者中开展的随机、安慰剂对照研究结果显示，达格列净组因心力衰竭恶化（心力衰竭导致住院或者导致紧急就诊并接受静脉药物治疗）或心血管疾病导致死亡组成的主要复合终点发生风险低于安慰剂组。构成复合终点的全部3个事件组分发生率均以达格列净组为低；并且因心力衰竭住院和心血管疾病导致死亡的事件总数也是达格列净组较表1. 入组患者的基线特征* 达格列净组 安慰剂组特征 （N2373） （N2371）年龄 岁 66.211.0 66.510.8女性 患者例数（%） 564（23.8） 545（23.0）体重指数 28.26.0 28.15.9种族 患者例数（%） 白种人 1662（70.0） 1671（70.5） 黑种人 122（5.1） 104（4.4） 亚洲人 552（23.3） 564（23.8） 其他 37（1.6） 32（1.3）地区 患者例数（%） 北美洲 335（14.1） 342（14.4） 南美洲 401（16.9） 416（17.5） 欧洲 1094（46.1） 1060（44.7） 亚太地区 543（22.9） 553（23.3）NYHA心功能分级 患者例数（%） II级 1606（67.7） 1597（67.4） III级 747（31.5） 751（31.7） IV级 20（0.8） 23（1.0）心率 次/min 71.511.6 71.511.8收缩压 mmHg 122.016.3 121.616.3左心室射血分数% 31.26.7 30.96.9NT-proBNP中位值（IQR） pg/ml 1428（8572655） 1446（8572641）导致心力衰竭的主要原因患者例数（%） 缺血性 1316（55.5） 1358（57.3） 非缺血性 857（36.1） 830（35.0） 不详 200（8.4） 183（7.7）病史 患者例数（%） 心力衰竭住院 1124（47.4） 1127（47.5） 心房颤动 916（38.6） 902（38.0） 糖尿病 993（41.8） 990（41.8）GFR估算值 平均值 ml/min/1.73 m2 66.019.6 65.519.3 60 ml/min/1.73 m2的比例 患者例数/总数（%） 962/2372（40.6） 964/2371（40.7）器械治疗 患者例数（%） 植入式心律转复除颤器 622（26.2） 620（26.1） 心脏再同步化治疗 190（8.0） 164（6.9）讨 论低。基于堪萨斯城心肌病问卷评分结果，达格列净治疗还可使心力衰竭相关临床症状得到改善。研究中观察到达格列净组在随机分组后的早期阶段，即开始出现具有显著临床意义的实质性获益，并且在接受其他心力衰竭推荐治疗药物基础上的患者中也同样如此。达格列净在非2型糖尿病患者中（占总人群的55%）与在糖尿病患者中同样有效。证实了SGLT2抑制剂对非糖尿病患者产生的心血管益处，支持之前提出此类治疗具有降糖以外的其他有益作用的观点4-11。因此，我们的这一研究结果可能将达格列净的治疗作用扩展到糖尿病以外的患者人群。在本研究预先指定的各个亚组分析中，达格列净对主要终点风险的降低作用总体保持一致，其中仅有一项结果可能存在异质性，即NYHA心功能分级级或级患者的获益程度较心功能级患者为低。但在同样反映疾病处于较晚期的其他亚组（例如射血分数更低、肾功能更差和NT-proBNP水平更高的患者）分析中，观察到的结果与NYHA心功能分级亚组结果并不一致。本研究入选的患者人群与SGLT2抑制剂既往研究有所不同，因心力衰竭住院和心血管疾病导致死亡的风险远高于既往研究中的多数患者。研表1. （续） 达格列净组 安慰剂组特征 （N2373） （N2371）心力衰竭药物治疗 患者例数（%） 利尿剂 2216（93.4） 2217（93.5） ACE抑制剂 1332（56.1） 1329（56.1） ARB 675（28.4） 632（26.7） 沙库巴曲-缬沙坦 250（10.5） 258（10.9） 受体阻滞剂 2278（96.0） 2280（96.2） 盐皮质激素受体拮抗剂 1696（71.5） 1674（70.6） 洋地黄 445（18.8） 442（18.6）降糖药物患者例数/总数（%）* 双胍类 504/993（50.8） 512/990（51.7） 磺酰脲类 228/993（23.0） 210/990（21.2） DPP-4抑制剂 161/993（16.2） 149/990（15.1） GLP-1受体激动剂 11/993（1.1） 10/990（1.0） 胰岛素 274/993（27.6） 266/990（26.9）* 值表示平均值标准差。两组间所有变量均无显著差异。由于小数点舍入的影响，各百分比之和可能不等于100%。ACE表示血管紧张素转换酶，ARB表示血管紧张素受体拮抗剂，DPP-4表示二肽基肽酶4，GFR表示肾小球滤过率，GLP-1表示胰高血糖素样肽1，IQR表示四分位数间距，NT-proBNP表示N末端B型利钠肽前体，NYHA表示纽约心脏病学会。 体重指数计算为体重（kg）除以身高（m）的平方。 种族信息由研究者报告。 达格列净组另外82例患者和安慰剂组另外74例患者患有糖尿病，但之前未诊断出，糖尿病的定义为根据筛选和随机分组时中心实验室的测定结果，糖化血红蛋白水平6.5%（48 mmol/mol）。 该类别包括植入式心律转复除颤器或者使用除颤器的心脏再同步化治疗。 该类别包括使用或不使用除颤器的心脏再同步化治疗。* 表中仅列出基线时有糖尿病病史的患者使用的降糖药物治疗。表2. 主要和次要心血管终点及特别关注的不良事件* 达格列净组 安慰剂组 风险比或发生率比 P值变量 （N2373） （N2371） 或差异（95% CI） 事件数量/100例 事件数量/100例 患者-年 患者-年 疗效终点主要复合终点患者例数（%） 386（16.3） 11.6 502（21.2） 15.6 0.74（0.650.85） 0.001 心力衰竭住院或紧急就诊 237（10.0） 7.1 326（13.7） 10.1 0.70（0.590.83） NA 心力衰竭住院 231（9.7） 6.9 318（13.4） 9.8 0.70（0.590.83） NA 心力衰竭紧急就诊 10（0.4） 0.3 23（1.0） 0.7 0.43（0.200.90） NA 心血管疾病导致的死亡 227（9.6） 6.5 273（11.5） 7.9 0.82（0.690.98） NA次要终点 心血管疾病导致的死亡或心力衰竭住院患者例数（%） 382（16.1） 11.4 495（20.9） 15.3 0.75（0.650.85） 0.001 心力衰竭住院和心血管疾病导致的死亡事件总数 567 742 0.75（0.650.88） 0.001 8个月时的KCCQ症状总分变化 6.118.6 3.319.2 1.18（1.111.26） 0.001 肾功能恶化患者例数（%） 28（1.2） 0.8 39（1.6） 1.2 0.71（0.441.16） NA 全因死亡患者例数（%） 276（11.6） 7.9 329（13.9） 9.5 0.83（0.710.97） NA安全性终点 因为不良事件导致停药患者例数/总数（%） 111/2368（4.7） 116/2368（4.9） 0.79需要关注的不良事件患者例数/总数（%） 血容量不足 178/2368（7.5） 162/2368（6.8） 0.40 肾脏不良事件 153/2368（6.5） 170/2368（7.2） 0.36 骨折 49/2368（2.1） 50/2368（2.1） 1.00 截肢 13/2368（0.5） 12/2368（0.5） 1.00 严重低血压* 4/2368（0.2） 4/2368（0.2） NA 糖尿病酮症酸中毒 3/2368（0.1） 0 NA 福尼尔坏疽 0 1/2368（0.1） NA表2. （续） 达格列净组 安慰剂组 风险比或发生率比 P值变量 （N2373） （N2371） 或差异（95% CI） 事件数量/100例 事件数量/100例 患者-年 患者-年 实验室和其他指标 从基线至8个月时的变化 糖化血红蛋白 % -0.211.14 0.041.29 -0.24（-0.34-0.13） 0.001 肌酐 mg/dl 0.070.24 0.040.25 0.02（0.010.03） 0.007 红细胞比容 % 2.313.90 -0.193.81 2.41（2.212.62） 0.001 NT-proBNP pg/ml -1962387 1012944 -303（-457-150） 0.001 体重 kg -0.883.86 0.104.09 -0.87（-1.11-0.62） 0.001 收缩压 mm Hg -1.9214.92 -0.3815.27 -1.27（-2.09-0.45） 0.002值表示为均值标准差。NA表示不适用，因为仅报告了被纳入分层检验策略的疗效终点的P值。主要终点是由心力衰竭恶化（心力衰竭导致住院或者导致紧急就诊并接受静脉药物治疗）或心血管疾病导致死亡组成的复合终点。采用半参数比例比率模型对心力衰竭住院和心血管疾病导致死亡的事件总数进行了分析，在该模型中，按发生率比报告治疗效应。堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）总体症状评分范围为0100分，分值越高表示症状越少，与心力衰竭相关的躯体活动限制越小。按赢率报告治疗效应，数值大于1表示具有优效性。肾功能恶化是由GFR估算值下降50%至少持续28天、终末期肾病或肾性死亡组成的复合终点。终末期肾病的定义为GFR估算值15 ml/（min1.73 m2）并持续至少28天、长期透析治疗（持续28日）或肾移植。报告严重不良事件急性肾损伤的患者分别有达格列净组23例（1.0%），安慰剂组46例（1.9%）（P0.007）。安全性人群包括被随机分组并接受至少1次达格列净或安慰剂治疗的所有患者。严重低血糖的定义为需要他人协助才能主动摄入碳水化合物（糖类）或接受胰高血糖素治疗，或者采取其他纠正措施。所有病例均发生于基线时患有糖尿病的患者。所有糖尿病酮症酸中毒病例均发生于基线时患有糖尿病的患者。实验室和其他指标的组间差异均被报告为治疗效应。表中仅列出了糖尿病患者的糖化血红蛋白值。 * * 安慰剂组A 主要终点C 因心血管疾病导致的死亡B 心力衰竭住院随机分组后的时间（月）累积发生率（%）累积发生率（%）累积发生率（%）累积发生率（%）随机分组后的时间（月）随机分组后的时间（月）随机分组后的时间（月）风险比，0.74（95% CI，0.650.85）P0.001风险比，0.70（95% CI，0.590.83）风险比，0.83（95% CI，0.710.97）风险比，0.82（95% CI，0.690.98）D 全因死亡达格列净组有风险的患者例数安慰剂组达格列净组有风险的患者例数安慰剂组达格列净组有风险的患者例数安慰剂组达格列净组有风险的患者例数安慰剂组达格列净组图2. 心血管终点主要终点为由心血管疾病导致的死亡、心力衰竭导致住院或者导致紧急就诊并接受静脉药物治疗组成的复合终点（图A）。采用Kaplan-Meier法估算了主要终点、心力衰竭住院（图B）、因心血管疾病导致的死亡（图C）和全因死亡（图D）的累积发生率；采用Cox回归模型估算了风险比和95%置信区间，该模型根据糖尿病状态分层，并将心力衰竭住院史和治疗分组作为解释变量。这些分析纳入了所有随机分组患者。图形截至24个月时（该时间点仍有风险的患者不到10%）。各图中的插图显示了y轴放大后的相同数据。图3. 基于预先设定亚组的主要复合终点分析图中按照方案预先设定的亚组显示了本研究的主要终点因心力衰竭住院、心力衰竭紧急就诊并接受静脉药物治疗或心血管疾病导致死亡组成的复合终点。种族信息由研究者报告。体重指数为体重（kg）除以身高（m）的平方。ECG表示心电图，eGFR表示估算的肾小球滤过率，LVEF表示左心室射血分数，MRA表示盐皮质激素受体拮抗剂，NT-proBNP表示N末端B型利钠肽前体，NYHA表示纽约心脏病学会。达格列净组更优 安慰剂组更优 达格列净组 安慰剂组 亚组 （N2373） （N2371） 风险比（95% CI） 患者例数/总数 全部患者年龄 65岁 65岁性别 男性 女性种族 白种人 黑种人 亚洲人 其他地区 亚洲 欧洲 北美洲 南美洲NYHA分级 II级 III级或IV级LVEF 中位值 中位值NT-proBNP 中位值 中位值心力衰竭住院史 是 否基线时MRA 是 否基线时2型糖尿病 是 否入组ECG显示心房颤动或扑动 是 否心力衰竭的主要原因 缺血性 非缺血性或不详体重指数 30 30基线eGFR（ml/min/1.73m2） 60 60究中大部分患者已经在接受髓袢利尿剂和盐皮质激素受体拮抗剂治疗，因此未能确定达格列净会否产生在其他患者人群中观察到的初始利尿作用。由于本研究中很多患者伴有慢性肾脏疾病，因此也未能评价上述作用是否会导致血容量不足和肾功能恶化。如本研究结果所示，这两种不良反应均不常见（发生率均8%，且不存在组间差异），严重肾脏不良事件总体上罕见，且达格列净组的发生率显著低于安慰剂组。总体而言，因为不良反应而停用达格列净或安慰剂的患者数很少（两组均5%）。严重低血糖和糖尿病酮症酸中毒均罕见，且两种不良事件均仅发生于糖尿病患者当中。本研究存在一定的局限性。我们使用了特定的入选和排除标准，因此可能限制了研究结果的普遍适用性。在本研究中，黑种人患者所占比例不到5%，此外有多种合并症的高龄患者相对较少。基线时使用沙库巴曲-缬沙坦的患者较少，而在降低心力衰竭住院和因心血管疾病导致死亡的发生率方面，沙库巴曲-缬沙坦比肾素-血管紧张素系统阻滞剂单药治疗更为有效18。应当指出，目前推测SGLT2抑制和脑啡肽酶抑制的作用机制不同，而本研究的事后亚组分析亦显示，达格列净在接受或未接受沙库巴曲-缬沙坦治疗的患者中产生的治疗获益相似19,20。在射血分数降低的心力衰竭患者中，无论患者是否伴有糖尿病，与安慰剂相比，接受SGLT2抑制剂达格列净治疗者发生心力衰竭恶化或因心血管疾病导致死亡的风险更低，心衰临床症状评分更佳。Reprinted in China by Charlesworth Group under license from Massachusetts Medical Society本刊由阿斯利康（中国）赞助，是向医疗卫生专业人士提供医药信息的参考资料。本刊物中提出的观点不代表发行者或赞助人的观点。读者处方前充分查询有关的处方资料。审批号：CN-45532；有效期：2021-3-3
