5第六章-芳酸类药物的分析pgb.pptx
第六章第六章 芳酸类药物的分析芳酸类药物的分析 2010-3-18/231 基 本 要 求 一一、掌掌握握水水杨杨酸酸类类、苯苯甲甲酸酸类类药药物物化化学学结结构构与与分分析析方方法法间间的的关关系系；阿阿司司匹匹林林中中特特殊殊杂杂质质的的检检查查；水水杨杨酸酸类类药药物物的的酸酸碱碱滴滴定定法法；苯苯甲甲酸酸类类药物的双相滴定法。药物的双相滴定法。二二、熟熟悉悉水水杨杨酸酸类类和和苯苯甲甲酸酸类类其其他他含含量量测测定定的基本原理与方法。的基本原理与方法。三、了解其他芳酸类药物的分析。三、了解其他芳酸类药物的分析。2010-3-18/232 一、水杨酸类一、水杨酸类 （一）典型药物结构（一）典型药物结构第一节第一节 典型药物分类与理化性质典型药物分类与理化性质水杨酸（水杨酸（salycylic acidsalycylic acid）2010-3-18/233阿司匹林（阿司匹林（aspirin)aspirin)2010-3-18/234 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠（sodium sodium aminosalicylate)aminosalicylate)2010-3-18/235贝诺酯（贝诺酯（benorilate)benorilate)2010-3-18/236 1.1.酸性酸性 SA(PKa2.95)SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49ASA(PKa3.49均有酸性。均有酸性。2.溶解性溶解性:均为固体，有一定熔点。除钠盐溶于水，均为固体，有一定熔点。除钠盐溶于水，其余不溶。其余不溶。3.UVUV和和IRIR光谱特性光谱特性：分子结构中具有苯环：分子结构中具有苯环,有有UV和和IR特征吸收。特征吸收。4.芳伯氨基和酚羟基特性芳伯氨基和酚羟基特性：5.水解特性水解特性：ASA及其制剂应检查水杨酸及其制剂应检查水杨酸,对氨基对氨基水杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。水杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。（二）主要理化性质（二）主要理化性质2010-3-18/237 （一）典型药物结构（一）典型药物结构苯甲酸及其钠盐苯甲酸及其钠盐(benzoic acid (benzoic acid）二、苯甲酸类药物二、苯甲酸类药物2010-3-18/238丙磺舒丙磺舒(probenecid)(probenecid)2010-3-18/239甲芬那酸甲芬那酸(mefenamic acid)(mefenamic acid)2010-3-18/2310（二）主要理化性质（二）主要理化性质 1.溶溶解解性性:均均为为固固体体，有有一一定定熔熔点点。除除钠钠盐盐溶溶于水，其余不溶。于水，其余不溶。2.UV和和IR光光谱谱特特性性：分分子子结结构构中中具具有有苯苯环环,有有UV和和IR特征吸收。特征吸收。3.分分解解反反应应特特性性：苯苯甲甲酸酸钠钠分分解解为为苯苯甲甲酸酸；丙丙磺磺舒分解为舒分解为SO2。4.酸酸性性：苯苯甲甲酸酸、丙丙磺磺舒舒和和甲甲芬芬那那酸酸有有游游离离的的羧基羧基，可用，可用NaOH直接滴定测定其含量。直接滴定测定其含量。2010-3-18/2311三、其他芳酸类三、其他芳酸类(一一)典型药物结构典型药物结构氯贝丁酯（氯贝丁酯（clofibrateclofibrate）2010-3-18/2312布洛芬（布洛芬（ibuprofenibuprofen）2010-3-18/2313 (二二)主要理化性质主要理化性质 1.1.溶解性溶解性：水中不溶，有机溶剂溶解，：水中不溶，有机溶剂溶解，氯贝丁酯为液体；布洛芬为氯贝丁酯为液体；布洛芬为固体，有一定熔点。固体，有一定熔点。2.2.UVUV和和IRIR特征吸收光谱特征吸收光谱：基于：基于分子结分子结构中具有苯环和特征基团。构中具有苯环和特征基团。2010-3-18/2314第二节第二节 鉴别试验鉴别试验 一、FeCl3反应 具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 2010-3-18/2315 直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、水杨酸、对氨基水杨酸钠、水杨酸二乙胺、对乙酰氨基酚水杨酸二乙胺、对乙酰氨基酚 水杨酸类水杨酸类 ChP鉴别鉴别 （1）取本品的水溶液，加三取本品的水溶液，加三氯化铁试液氯化铁试液1 1滴，即显紫堇色。滴，即显紫堇色。2010-3-18/2316 间接：阿司匹林、氯贝丁酯阿司匹林、氯贝丁酯 阿司匹林阿司匹林 ChP鉴别鉴别 （1）取本品约取本品约0.1g，加水，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。滴，即显紫堇色。2010-3-18/23172010-3-18/2318二、重氮化偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物的药物 橙红色橙红色2010-3-18/2319 直接：对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠、盐盐酸酸普普鲁卡因胺鲁卡因胺 间接：贝贝诺诺酯酯、对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑热息痛）（扑热息痛）2010-3-18/2320三、水解反应（具有酯结构）2010-3-18/2321 1.分解产物的反应 苯甲酸盐 丙磺舒四、特殊反应四、特殊反应2010-3-18/23222.异羟肟酸铁反应 2010-3-18/2323 1.测定测定max ；min。例如：布洛芬用例如：布洛芬用0.4%NaOH溶液制备溶液制备0.25mg/ml；max ：265nm,273nm;min：245nm,271nm。2.在在max 处测定一定浓度供试液的吸收度处测定一定浓度供试液的吸收度A。例如：丙磺舒，例如：丙磺舒，20g/ml max =249nm;A =0.67 3.在在max 处测定供试液的百分吸收系数。处测定供试液的百分吸收系数。例如：贝诺酯在例如：贝诺酯在max =240nm;E1%1cm=730760 五、紫外吸收光谱法五、紫外吸收光谱法2010-3-18/2324 4.在规定的波长测定吸收度比值（即双波长在规定的波长测定吸收度比值（即双波长吸收度比值法）吸收度比值法）例如：对氨基水杨酸钠例如：对氨基水杨酸钠10g/ml;A265/A299 =1.561.56 再例如：甲芬那酸再例如：甲芬那酸14g/ml;A278280/A348352 =1.151.30 2010-3-18/2325六、红外吸收光谱法六、红外吸收光谱法水杨酸的红外吸收图谱水杨酸的红外吸收图谱2010-3-18/2326对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱2010-3-18/2327第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查 一、阿司匹林杂质的检查 1.杂质来源 原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）2010-3-18/2328二、杂质检查原理及方法二、杂质检查原理及方法（一）溶液的澄清度（一）溶液的澄清度限制无羧基的杂质（如酚类、苯酯限制无羧基的杂质（如酚类、苯酯类杂质）类杂质）检查原理检查原理 阿司匹林可溶于碳酸钠阿司匹林可溶于碳酸钠 无羧基杂质不溶于碳酸钠无羧基杂质不溶于碳酸钠2010-3-18/2329苯酚苯酚乙酰水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯水杨酸苯酯水杨酸苯酯醋酸苯酯醋酸苯酯2010-3-18/2330*原料残存（原料乙酰化不完全）原料残存（原料乙酰化不完全）1、来源、来源乙酰化乙酰化7075（二）游离水杨酸（二）游离水杨酸2010-3-18/2331*水解产生水解产生2010-3-18/23322、检查方法、检查方法 限量检查法限量检查法（1）原理）原理 2010-3-18/2333（2）限量规定）限量规定原料原料 0.1%阿司匹林片阿司匹林片 0.3%阿司匹林肠溶片阿司匹林肠溶片 1.5%阿司匹林栓阿司匹林栓 1.0%2010-3-18/2334（三）易炭化物（三）易炭化物 检查药物中遇硫酸易炭化或检查药物中遇硫酸易炭化或氧化而呈色的氧化而呈色的微量有机杂质微量有机杂质检查方法检查方法 比色法比色法2010-3-18/2335其他杂质：其他杂质：乙酰水杨酸酐（乙酰水杨酸酐（ASAN）、）、乙酰水杨酰水杨酸（乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨酰）、水杨酰水杨酸（水杨酸（SSA）色谱法色谱法2010-3-18/2336二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 1.杂质来源 原料残存、脱羧产生原料残存、脱羧产生 2.检查方法 ChP 含量测定法（双相滴定法）。含量测定法（双相滴定法）。2010-3-18/2337原理：利用对氨基水杨酸钠不溶于乙原理：利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，醚，间氨基酚溶于乙醚间氨基酚溶于乙醚的性质，使二的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。间氨基酚限量。2010-3-18/2338三、三、氯贝丁酯中氯贝丁酯中对氯酚对氯酚及挥发性杂质及挥发性杂质的检查的检查 GC，限度，限度0.0025%2010-3-18/2339第四节第四节 含量测定含量测定一、酸碱滴定法1.直接滴定法 pKa36 阿司匹林分子中有游离羧基，其电离常数为阿司匹林分子中有游离羧基，其电离常数为3.2710-4（直接滴定的条件：（直接滴定的条件：CaKa10-8,滴滴定突跃（定突跃（pH）0.6单位时，才能以强碱直接单位时，才能以强碱直接滴定），可以用标准碱溶液直接滴定。滴定），可以用标准碱溶液直接滴定。2010-3-18/2340阿司匹林阿司匹林 ChP 取取本本品品约约0.4g，精精密密称称定定，加加中中性性乙乙醇醇（对对酚酚酞酞指指示示液液显显中中性性）20ml，溶溶解解后后，加加酚酚酞酞指指示示液液3滴滴，用用氢氢氧氧化化钠钠滴滴定定液液（0.1mo1/L）滴滴定定。每每lml的的氢氢氧氧化化钠钠滴滴定定液液（0.1mo1/L）相相当于当于18.02mg的的C9H8O4。2010-3-18/2341 反应式：反应式：2010-3-18/2342（1）计算公式计算公式：式中：式中：C标标为氢氧化钠的浓度（为氢氧化钠的浓度（mol/L）；）；W为供试品的称样量（为供试品的称样量（g）;V为滴定所消耗的氢氧化钠的量（为滴定所消耗的氢氧化钠的量（ml）;2010-3-18/2343（2）讨论）讨论 中性乙醇中性乙醇 溶解阿司匹林且防止酯键水解。溶解阿司匹林且防止酯键水解。优点：优点：简便、快速简便、快速 缺点：缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）定）,酸性杂质干扰（如水杨酸）酸性杂质干扰（如水杨酸）适用范围：适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于分析，只能用于合格原料药合格原料药的含量测定的含量测定2010-3-18/23442.水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法 酯的一般含量酯的一般含量测定方法测定方法阿司匹林阿司匹林原理：利用原理：利用ASA分子中含有的羟基酯结构分子中含有的羟基酯结构在碱性溶液中易于水解的性质，加入定量在碱性溶液中易于水解的性质，加入定量过量的氢氧化钠滴定液，加热使酯水解，过量的氢氧化钠滴定液，加热使酯水解，剩余的碱用酸溶液回滴。剩余的碱用酸溶液回滴。2010-3-18/2345 USP（29）方法：取本品约）方法：取本品约1.5g，精密，精密称定称定,加入氢氧化钠滴定液加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧的氢氧化钠滴定液（化钠滴定液（0.5mol/l）相当于）相当于45.04mg的的C9H8O4。2010-3-18/23462NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O剩余滴定：水解：2010-3-18/2347 计算公式：计算公式：反应摩尔比为反应摩尔比为1 2 优点：消除了酯键水解的干扰优点：消除了酯键水解的干扰 缺点：酸性杂质干扰缺点：酸性杂质干扰2010-3-18/2348 3.两步滴定法 阿司匹林片、阿司匹林肠溶片、氯贝丁酯 原理：片剂中除了加入少量的原理：片剂中除了加入少量的酒石酸酒石酸（1%）或枸橼酸稳定剂）或枸橼酸稳定剂外，制剂工艺过程中外，制剂工艺过程中又可能又可能有水解产物（水杨酸、醋酸）有水解产物（水杨酸、醋酸）产生，这产生，这些酸都消耗氢氧化钠，导致测定些酸都消耗氢氧化钠，导致测定结果偏高结果偏高。故。故不能采用直接滴定法，而采用不能采用直接滴定法，而采用先中和与供试品先中和与供试品共存的酸共存的酸，再将，再将ASA在碱性条件下水解后测定在碱性条件下水解后测定的两步滴定法。的两步滴定法。2010-3-18/2349 取取本本品品10片片，精精密密称称定定，研研细细，精精密密称称取取适适量量（约约相相当当于于阿阿司司匹匹林林0.3g），置置锥锥形形瓶瓶中中，加加中中性性乙乙醇醇（对对酚酚酞酞指指示示液液显显中中性性）溶溶解解后后，振振摇摇使使阿阿司司匹匹林林溶溶解解，加加酚酚酞酞指指示示液液3滴滴，滴滴加加氢氢氧氧化化钠钠滴滴定定液液（0.1mol/L）至至溶溶液液显显粉粉红红色色，再再精精密密加加氢氢氧氧化化钠钠滴滴定定液液（0.1mol/L）40m1，置置水水浴浴上上加加热热15分分钟钟并并时时时时振振摇摇，迅迅速速放放冷冷至至室室温温，用用硫硫酸酸滴滴定定液液（0.05mol/L）滴滴定定，并并将将滴滴定定的的结结果果用用空空白白试试验验校校正正。每每lml的的氢氢氧氧化化钠钠滴定液（滴定液（0.1mo1/L）相当于）相当于18.02mg的的C9H8O4。2010-3-18/2350第一步 中和2010-3-18/2351第二步 水解后剩余滴定 水解：2010-3-18/23522NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O 本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰 剩余滴定：2010-3-18/2353 计算公式：计算公式：式中：式中：V0为空白试验消耗硫酸量（为空白试验消耗硫酸量（ml）；）；V为剩余滴定时消耗硫酸量（为剩余滴定时消耗硫酸量（ml）；）；C标标为硫酸滴定液的实际浓度（为硫酸滴定液的实际浓度（mol/L）；）；W为供试品片粉量（为供试品片粉量（g）；）；2010-3-18/2354 3.双相滴定法 芳酸碱金属盐 如苯甲酸钠 ChP(2000)溶剂：水乙醚 2010-3-18/2355 取本品取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，精密称定，置分液漏斗中，加水加水25m1、乙醚、乙醚50ml及甲基指示液及甲基指示液2滴，用盐滴，用盐酸滴定液（酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙加乙醚醚20m1，继续用盐酸滴定液，继续用盐酸滴定液0.5mo1/L)滴定，滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的盐酸滴定液（的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于）相当于72.06mg的的C7H5NaO2。2010-3-18/2356 乙醚的作用是：萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底滴定中要强力振摇。随着滴定不断进行，苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层，使滴定反应完全，终点清晰。优点：消除了反应产物的干扰2010-3-18/2357二、亚硝酸钠滴定法二、亚硝酸钠滴定法 具具芳芳伯伯氨氨基基或或潜潜在在芳芳伯伯氨氨基基（芳芳酰氨基水解或硝基还原）的药物酰氨基水解或硝基还原）的药物2010-3-18/2358三、紫外分光光度法三、紫外分光光度法1.直接紫外分光光度法直接紫外分光光度法贝诺酯及其片剂贝诺酯及其片剂在在max=240nm，测，测A 2010-3-18/23592.柱分配色谱柱分配色谱紫外分光光度法紫外分光光度法USP（29）阿阿司司匹匹林林胶胶囊囊 可可同同时时定定量量测定阿司匹林和水杨酸测定阿司匹林和水杨酸（1）水杨酸的限量测定）水杨酸的限量测定固固定定相相：FeCl3 SA保保留留，冰冰醋醋酸酸洗洗脱脱，306nm测水杨酸的量测水杨酸的量（2）含量测定）含量测定固定相：固定相：NaHCO3 AAS、SA保留保留冰醋酸洗脱，冰醋酸洗脱，280nm测总量测总量2010-3-18/2360四、四、HPLC 1.阿司匹林栓剂阿司匹林栓剂 ChP（2000）离子抑制色谱法离子抑制色谱法 内标法定量内标法定量 2.对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 USP（24）离子对反相离子对反相HPLC 内标法定量内标法定量 3.丙磺舒丙磺舒 USP（24）离子抑制色谱法离子抑制色谱法 外标法定量外标法定量2010-3-18/236195：129.乙乙酰酰水水杨杨酸酸片片剂剂可可采采用用的的测测定方法为定方法为A.非水滴定法B.水解后剩余滴定法C.两步滴定法D.柱色谱法E.双相滴定法（CD）2010-3-18/236296：78苯苯甲甲酸酸钠钠的的含含量量测测定定，中中国国药药典典（1995年年版版）采采用用双双相相滴滴定定法法，其所用的溶剂体系为其所用的溶剂体系为A.水乙醇 B.水冰醋酸C.水氯仿 D.水乙醚E.水丙酮（D）2010-3-18/236399：83.双相滴定法可适用的药物为双相滴定法可适用的药物为A.阿司匹林B.对乙酰氨基酚C.水杨酸D.苯甲酸E.苯甲酸钠（E）2010-3-18/2364例例15A两步酸碱滴定法两步酸碱滴定法 B直接酸碱滴定法直接酸碱滴定法C两者皆是两者皆是 D两者皆不是两者皆不是1.苯甲酸钠的测定2.氯贝丁酯的测定3.盐酸的测定4.酸碱滴定法5.阿司匹林片的测定（D）（A）（B）（C）（A）2010-3-18/2365例6.采用直接酸碱滴定法测定阿司匹林的含量时，已知阿司匹林的分子量为180.2，所用氢氧化钠滴定溶液的浓度为0.1mol/L，请问1ml氢氧化钠滴定溶液相当于阿司匹林的量应是A.180.2mg B.180.2gC.18.02 mg D.1.802mg E.9.01mg 2010-3-18/2366例例7.阿阿司司匹匹林林加加碳碳酸酸钠钠试试液液加加热热后后，再再加加稀稀硫硫酸酸酸酸化化，此此时时产产生生的的白白色色沉沉淀应是淀应是A.苯酚 B.乙酰水杨酸C.水杨酸 D.醋酸钠 E.醋酸苯酯 2010-3-18/2367例例8.水水杨杨酸酸与与三三氯氯化化铁铁试试液液生生成成紫紫堇堇色产物的反应，要求溶液的色产物的反应，要求溶液的pH值是值是A.pH10.0 B.pH2.0C.pH78 D.pH46 E.pH2.00.1（D）2010-3-18/2368例例9.两两步步滴滴定定法法测测定定阿阿司司匹匹林林片片或或阿阿司司匹匹林林肠肠溶溶片片时时，第第一一步步滴滴定定反反应应的的作用是作用是A.测定阿司匹林含量B.消除共存酸性物质的干扰C.使阿司匹林反应完全D.便于观测终点 E.有利于第二步滴定（B）2010-3-18/2369例例10对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠中中的的特特殊殊杂杂质质是是A.水杨酸B.间氨基酚C.氨基酚D.苯酚 E.苯胺（B）2010-3-18/2370例例11.能能用用与与FeC13试试液液反反应应产产生生现现象象鉴别的药物有鉴别的药物有 A苯甲酸钠 B水杨酸 C对乙酰氨基酚 D氢化可的松 E丙酸睾酮（ABC）2010-3-18/2371例例12.采采用用双双相相滴滴定定法法测测定定苯苯甲甲酸酸钠钠含含量时，加入乙醚的目的是量时，加入乙醚的目的是 A.防止反应产物的干扰 B.乙醚层在水上面，防止样品被氧化 C.消除酸碱性杂质的干扰 D.防止样品水解 E.以上都不对（A）2010-3-18/2372例例13.采采用用双双步步滴滴定定法法测测定定阿阿司司匹匹林林制制剂剂含含量量时时，被被测测组组分分与与标标准准溶溶液液的的反反应摩尔比为应摩尔比为 A.2:1 B.1:2 C.1:1 D.3:1 E.以上都不对 2010-3-18/2373例例14.阿司匹林中含量最高的杂质为阿司匹林中含量最高的杂质为A.乙酰水杨酸酐B.乙酰水杨酸水杨酸C.水杨酸D.水杨酰水杨酸 E.以上都不对 2010-3-18/2374例例18.用直接滴定法测定阿司匹林含量用直接滴定法测定阿司匹林含量 A.反应摩尔比为1：1 B.在中性乙醇溶液中滴定 C.用盐酸滴定液滴定 D.以中性红为指示剂 E.滴定时应在不断振摇下稍快进行（ABE）2010-3-18/2375谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH
