新药开发的基本途径与方法.pptx
Lead generationLead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.第2页/共39页第1页/共39页Lead optimizationLead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound,to fulfill all stereoelectronic,physicochemical,pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.第3页/共39页第2页/共39页相互关系相互关系先导化合物的发现先导化合物的发现 为寻找最佳化合物提供了基础和为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型，新的结构类型，先导化合物优化先导化合物优化 先导化合物的深入和发展先导化合物的深入和发展两者相辅相成两者相辅相成第4页/共39页第3页/共39页一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现 1、从天然资源、从天然资源2、以现有的药物、以现有的药物3、用活性内源性物质、用活性内源性物质4、利用组合化学和高通量筛选、利用组合化学和高通量筛选第5页/共39页第4页/共39页1、从天然资源得到先导、从天然资源得到先导植物植物微生物微生物动物动物第6页/共39页第5页/共39页植物成份作为先导植物成份作为先导从中药青蒿中分离抗疟有效成分从中药青蒿中分离抗疟有效成分青蒿素（青蒿素（Artemisinin）为新型）为新型结构的倍半萜过氧化物结构的倍半萜过氧化物 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用灭作用第7页/共39页第6页/共39页结构优化结构优化蒿甲醚（蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）疗效比青蒿素高疗效比青蒿素高5倍，且毒性倍，且毒性比青蒿素低比青蒿素低第8页/共39页第7页/共39页微生物资源微生物资源可得新药和供研究用的先导化合可得新药和供研究用的先导化合物物近代应用超敏菌株与特异靶方法近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素发现新的抗生素得到抗感染药物以外的新药得到抗感染药物以外的新药第9页/共39页第8页/共39页抗感染药物抗感染药物用对用对-内酰胺类抗生素特别敏感内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同的菌株，并用不同-内酰胺酶作内酰胺酶作区别实验区别实验得强力抑制得强力抑制-内酰胺酶活性的药内酰胺酶活性的药物物第10页/共39页第9页/共39页2、以现有药物作为先导物、以现有药物作为先导物（1）、用药物的副作用开发新药）、用药物的副作用开发新药（2）、通过药物代谢研究得到先）、通过药物代谢研究得到先导物导物（3）、以现有突破性药物作先导）、以现有突破性药物作先导第11页/共39页第10页/共39页（1）用药物的副作用开发新）用药物的副作用开发新药药药物对机体有多种药理作用药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称用于治疗的称治疗作用治疗作用 其他的作用通常称为其他的作用通常称为毒副作用毒副作用第12页/共39页第11页/共39页（2）药物代谢研究得到先导药物代谢研究得到先导体内代谢体内代谢 可能被活化可能被活化 也可能被失活也可能被失活 甚至转化成有毒的化合物甚至转化成有毒的化合物第13页/共39页第12页/共39页（3）以突破性药物作为先导）以突破性药物作为先导近年来随着生理生化机制的了近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物破性的药物 不仅在医疗效果中，也在医药不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，市场上取得了较大的成功，原型药物（原型药物（Prototype Drug）随之出现了大量的随之出现了大量的“Me-too”药物药物第14页/共39页第13页/共39页Me-too药物药物特指具有自己知识产权的药物特指具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物其药效和同类的突破性的药物相当相当以现有的药物为先导物进行研以现有的药物为先导物进行研究究 避开避开“专利专利”药物的产权保护药物的产权保护的新药研究的新药研究第15页/共39页第14页/共39页Me-too drugA me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs,with only minor pharmacological differences.第16页/共39页第15页/共39页3、用活性内源性物质为先导、用活性内源性物质为先导人体被化学信使所控制人体被化学信使所控制 （生理介质或神经递质）（生理介质或神经递质）体内存在一个非常复杂的信息交换体内存在一个非常复杂的信息交换系统，系统，每一个信使都具各特殊的功能每一个信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被识别在其作用的特定部位被识别第17页/共39页第16页/共39页合理药物设计合理药物设计（Rational Drug Design）根据对生理病理的了解来研究新根据对生理病理的了解来研究新药药针对与该生理活动有关的酶或受针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物体来设计药物内源性的神经递质，内源性的受内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化体激动剂成为药物研究的先导化合物合物西咪替丁西咪替丁第18页/共39页第17页/共39页4、利用组合化学和高通量筛、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物选得到先导化合物组合化学组合化学高通量筛选高通量筛选第19页/共39页第18页/共39页第20页/共39页第19页/共39页二、先导化合物的优化方二、先导化合物的优化方法法采用生物电子等排体进行替换采用生物电子等排体进行替换前药设计前药设计软药设计软药设计定量构效关系研究定量构效关系研究第21页/共39页第20页/共39页1、采用生物电子等排体替换、采用生物电子等排体替换电子等排体电子等排体 元素周期表中同族元素最外层元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性的电子数目相等，它们的理化性质亦相似质亦相似 扩大到外层电子数相等的原子、扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子离子或分子第22页/共39页第21页/共39页生物电子等排体生物电子等排体“生物电子等排体生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相又能产生相似的生物活性的相同价键的基团同价键的基团 有时这也被称作非经典的电有时这也被称作非经典的电子等排体子等排体第23页/共39页第22页/共39页雷尼替丁和法莫替丁雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁唑环得雷尼替丁和法莫替丁它们的它们的H2受体拮抗作用均比西米受体拮抗作用均比西米替丁强替丁强第24页/共39页第23页/共39页一般方法一般方法利用生物电子电子等排体对先导化利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物得到一系列的新化合物对得到的化合物进行药理筛选对得到的化合物进行药理筛选得到比先导化合物更优的化合物或得到比先导化合物更优的化合物或药物药物第25页/共39页第24页/共39页2、前药设计、前药设计如果药物经过化学结构修饰后得到如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时又转化为原来的药物而发挥药效时称原来的药物为称原来的药物为母体药物母体药物（Parent Drug）修饰后得到的化合物为前体药物，修饰后得到的化合物为前体药物，简称简称前药前药（Prodrug）第26页/共39页第25页/共39页前药研究的目的前药研究的目的利用前药原理，可使先导化合物的利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。不增加其活性。1、增加药物的代谢稳定性、增加药物的代谢稳定性2、提高作用选择性、提高作用选择性3、消除药物的副作用或毒性以及不、消除药物的副作用或毒性以及不适气味适气味4、适应剂型的需要、适应剂型的需要第27页/共39页第26页/共39页增加药物在体内代谢的稳定增加药物在体内代谢的稳定性性羧苄青霉素羧苄青霉素 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效效侧链上的羧基酯化为茚满酯侧链上的羧基酯化为茚满酯 对酸稳定，可供口服，改善吸收对酸稳定，可供口服，改善吸收第28页/共39页第27页/共39页提高药物作用的选择性及疗提高药物作用的选择性及疗效效如果化合物具有较高毒性，但对病如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位使药物能转运到靶组织细胞部位通过酶的作用或化学环境的差异使通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。体药物来，以达到治疗目的。第29页/共39页第28页/共39页环磷酰胺环磷酰胺本身不具备细胞毒活性，而是通本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性化活性对肿瘤细胞的选择性是基于正常对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异组织和肿瘤组织代谢酶系的差异第30页/共39页第29页/共39页消除苦味的前药消除苦味的前药苦味是一化合物溶于口腔唾液中，苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故作用之故克服苦味的方法克服苦味的方法 制剂上的糖衣法，胶囊制剂上的糖衣法，胶囊 制成具有生物可逆性的结构衍生物制成具有生物可逆性的结构衍生物 药物的水溶性很小，因此在唾液中药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉几乎不能溶解，故无苦味的感觉第31页/共39页第30页/共39页软药设计原理软药设计原理“硬药硬药”在历史上曾有人试图设计一类在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产药物，以避免有害代谢物的产生生第32页/共39页第31页/共39页软药软药“软药软药”容易代谢失活的药物容易代谢失活的药物 使药物在完成治疗作用后，按预先使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外分解、失活并迅速排出体外软药设计的方法可减少药物蓄软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用积的副作用第33页/共39页第32页/共39页阿曲库铵阿曲库铵在生理在生理pH和体温下，由于季氮原子和体温下，由于季氮原子的的b位上的强吸电子作用，可进行位上的强吸电子作用，可进行Hoffmann消除消除链上的双酯的可被血浆中的酯酶水链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解解避免肌肉松弛药的蓄积中毒避免肌肉松弛药的蓄积中毒第34页/共39页第33页/共39页4、定量构效关系研究、定量构效关系研究一般的构效关系的研究一般的构效关系的研究 根据同类药物的结构变化，讨根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势论活性变化的有无或趋势定量构效关系定量构效关系 用数学函数式表示同类药物结用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化构变化后活性的变化第35页/共39页第34页/共39页定量构效关系研究定量构效关系研究试图在化合物的化学结构和生物活试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系量的函数关系1）生物活性参数）生物活性参数2）化合物的整体结合或局部结构产生的）化合物的整体结合或局部结构产生的 理化性质参数理化性质参数第36页/共39页第35页/共39页化学结构参数化学结构参数定量表示化合物的结构特征定量表示化合物的结构特征 电性参数电性参数 立体参数立体参数 疏水参数（脂水分配参数）疏水参数（脂水分配参数）结构参数结构参数第37页/共39页第36页/共39页参数的获得参数的获得需用化合物需用化合物测定测定可根据已有数据进行可根据已有数据进行计算计算 可推算未合成的化合物的数据可推算未合成的化合物的数据 进行活性预测进行活性预测第38页/共39页第37页/共39页3D-QSAR已具有已具有X-射线结晶学数据的酶可射线结晶学数据的酶可通过计算机显示三维结构通过计算机显示三维结构把抑制剂或底物与酶的活性部位把抑制剂或底物与酶的活性部位结合结合以分子结合的图形与定量构效关以分子结合的图形与定量构效关系的研究相结合系的研究相结合第39页/共39页第38页/共39页感谢您的观看！第39页/共39页
