2 胆固醇百年循证.ppt

第一部分冠心病的致病性危险因素冠心病的致病性危险因素胆固醇（低密度脂蛋白LDL-C）升高吸烟高血压血糖升高冠心病致病性冠心病致病性冠心病致病性冠心病致病性危险因素危险因素危险因素危险因素胆固醇与动脉粥样硬化胆固醇与动脉粥样硬化百年重大事件百年重大事件百年故事总起篇百年故事启示篇百年故事探索篇百年故事发现篇胆固醇百年故事胆固醇百年故事“胆固醇馅水饺胆固醇馅水饺”:动脉粥样硬化斑块典型形状动脉粥样硬化斑块典型形状由平滑肌细胞和胶原构成的“纤维帽”主要由胆固醇构成的“脂质核”泡沫细胞侵入动脉内皮下的单核细胞首个家兔动脉粥样硬化模型首个家兔动脉粥样硬化模型:挑战权威的重要实验挑战权威的重要实验苏联病理学家阿尼茨科夫苏联病理学家阿尼茨科夫(Anitschkow)手绘动脉粥样硬化家兔主动脉本手绘动脉粥样硬化家兔主动脉本(1913年年)百年故事总起篇百年故事启示篇百年故事探索篇百年故事发现篇胆固醇百年故事胆固醇百年故事单纯高胆固醇饮食未能诱发健康单纯高胆固醇饮食未能诱发健康大鼠动脉粥样硬化大鼠动脉粥样硬化大鼠胆固醇代谢剖析大鼠胆固醇代谢剖析大鼠并非不能发生动脉粥样硬化大鼠并非不能发生动脉粥样硬化当大鼠体内缺乏胆固醇代谢必需的胆碱时，将导致动脉粥当大鼠体内缺乏胆固醇代谢必需的胆碱时，将导致动脉粥样硬化的发生样硬化的发生鼠类免于发生动脉粥样硬化的生理机制鼠类免于发生动脉粥样硬化的生理机制特殊代谢胆固醇的酶系代谢食物中富含的胆固醇，将其转化成胆汁酸随特殊代谢胆固醇的酶系代谢食物中富含的胆固醇，将其转化成胆汁酸随粪便排出体外粪便排出体外从而避免血液中胆固醇水平升高，减少其在血管壁的积聚，因而能够防从而避免血液中胆固醇水平升高，减少其在血管壁的积聚，因而能够防止动脉粥样硬化止动脉粥样硬化动脉粥样硬化动物模型的建立：动脉粥样硬化动物模型的建立：历尽风雨见彩虹历尽风雨见彩虹上述实验证实：在人为损害大鼠胆固醇代谢功能的基础上再给予高胆固醇饮食，将促使大鼠发生动脉粥样硬化既血液胆固醇水平升高是动脉粥样硬化的罪魁祸首 1954年，马利诺夫（Malinow）利用甲硫氧嘧啶诱使大鼠发生了动脉粥样硬化“双管齐下”策略同年,威斯勒（Wissler）的研究给予大鼠“四合一”复合饮食配方也成功致使大鼠产生“四管齐下”策略百年故事总起篇百年故事启示篇百年故事探索篇百年故事发现篇胆固醇百年故事胆固醇百年故事LDL-RLDL-R与胆固醇内吞机制与胆固醇内吞机制LDL-R 介导的LDL 内吞过程（LDL 与LDL-R结合；LDL内吞；溶酶体水解LDL）LDL-R细胞外细胞内胆固醇脂蛋白LDL19851985年诺贝尔生理学和医学奖：年诺贝尔生理学和医学奖：对胆固醇代谢的调节机制的重大发现对胆固醇代谢的调节机制的重大发现Dr Michael S BrownUniversity of Texas USA Dr Joseph L GoldsteinUniversity of Texas USA百年故事总起篇百年故事启示篇百年故事探索篇百年故事发现篇胆固醇百年故事胆固醇百年故事Rader D J&Daugherty A.Nature 2008;451:904-913动脉粥样硬化发生的两个必备因素：动脉粥样硬化发生的两个必备因素：LDL-CLDL-C和单核和单核/巨噬细胞巨噬细胞动脉粥样硬化发生机制动脉粥样硬化发生机制Rader D J&Daugherty A.Nature 2008;451:904-913动脉粥样硬化病变进展与消退同在动脉粥样硬化病变进展与消退同在影响AS病变的三要素：血液中LDL-C；内皮通透性；血管壁中LDL滞留因子有剂量有剂量-效应关系效应关系时相顺序确切时相顺序确切胆固醇与冠心病相关的流行病学资料胆固醇与冠心病相关的流行病学资料相关性强：相关性强：-相对危险度（相对危险度（RR）2-或比值比（或比值比（OR）3流行病学资料Gotto AM Jr,et al.Circulation.1990;81:1721-1733;Castelli WP.Am J Med.1984;76:4-12.总胆固醇水平与冠心病危险性直接相关总胆固醇水平与冠心病危险性直接相关10年冠心病死亡率(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dL)总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)204205-234235-264 265-2942951502002503005040302010血清胆固醇(mg/dL)Framingham 研究(n=5209)总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%05101520253035血清 TC mmol/L(mg/dL)冠心病死亡率(%)北欧南欧，地中海地区美国塞尔维亚南欧，内陆地区日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)Verschuren WM et al.JAMA 1995;274:131136.随着总胆固醇水平的升高随着总胆固醇水平的升高人群总死亡率也随之升高人群总死亡率也随之升高胆固醇水平升高伴随死亡率增加胆固醇水平升高伴随死亡率增加Chen Z et al.BMJ 1991;303:276282.冠心病死亡相对危险性(%)平均 TC mmol/L(mg/dL)0.250.501.002.003.6(139)9412183.8(147)4.2(162)4.4(170)4.0(155)4.6(178)4.8(186)3.53(136)3.544.10(137158)4.114.62(159178)4.63(179)基线 TC mmol/L(mg/dL)24%24%1984 1999 1984 1999 男性 女性TC(mmol/L)J Critchley&J Liu D Zhao.Circulation 2004;110:1236-12441984-19991984-1999年北京人群总胆固醇水平升高年北京人群总胆固醇水平升高1984-19991984-1999年北京冠心病死亡增加的状况年北京冠心病死亡增加的状况年龄男性女性35-4445-5455-6465-7435-4445-5455-6465-74死亡率(1/100000)19846 31114376116662261999155516847602373347增长（%）粗率1547647270401054调整后111492316 0402020J Critchley&J Liu D Zhao.Circulation 2004;110:1236-1244用用IMPACT ModelIMPACT Model来分析从来分析从19841984到到19991999年北年北京冠心病死亡率变化京冠心病死亡率变化危险因素增加导致的死亡胆固醇异常胆固醇异常 77糖尿病 19BMI 4吸烟 1治疗改善减少的死亡AMI治疗 41降压治疗 24二级预防 11心衰 10心绞痛给与阿司匹林 10心绞痛：CABG&PTCA2 J Critchley&J Liu D Zhao.Circulation 2004;110:1236-124420001000 0-1000危险因素的变化增加了危险因素的变化增加了1822例死亡例死亡治疗改善减少了治疗改善减少了642例死亡例死亡19841999治疗与危险因素控制对冠心病死亡率降低的贡献治疗与危险因素控制对冠心病死亡率降低的贡献Earl S.Ford et al.N Engl J Med 2007;356:2388Risk factorreduction44%11%10%2nd prevention post AMI or PCI(including statins)Initial Tx for AMI and UA9%7%4.9%3.7%Tx of HFTx of HTStatin primary preventionCABG for chronic anginaPCI for chronic angina(1.3%)治疗领域中治疗领域中PCI=2.4%/46.6%=5.2%Statin=8.5%/46.6%=18.2%Smoking 11.7%SBP 20.1%T.Chol 24.2%Physical A.5.1%BMI -7.6%DM -9.8%危险因素危险因素+治疗治疗降胆固醇降胆固醇=24.2%他汀他汀=8.5%调脂调脂=32.7%49%51%1980-20001980-2000年美国冠心病死亡率显著下降年美国冠心病死亡率显著下降/100,000N Engl J Med 2007 June 7;356:2388Earl S.Ford et al.N Engl J Med 2007;356:2388美国美国1900-2006年心脏病的死亡率年心脏病的死亡率NCHS,2009 American Heart Association10008006004002000Death in thousands0010203040506070809000 06Apo B合成缺陷(家族性载脂蛋白B缺陷症)，临床后果同FHLDL受体水解酶(PCSK9)基因突变，胆固醇低，无冠心病现代分子生物学技术证实现代分子生物学技术证实基因操作(Apo E基因打靶)明显改变动物的AS易感性动物LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症(家族性高胆固醇血症，FH)，纯合子几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死人类胆固醇与冠心病密切相关的最终确立胆固醇与冠心病密切相关的最终确立源于真正的人体试验源于真正的人体试验半个世纪的大规模临床试验结果完全一致在人体上完成早期一级预防试验早期一级预防试验1960-19901960-1990Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差(P 值指事件)-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%TC*CHD 事件*N=入选病例数WHO:安妥明N=15,745,P0.05Oslo:饮食/戒烟 N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁N=2,278,P0.02LRC-CPPT:消胆胺N=3,806,P0.05HHS:吉非罗齐 N=4,081,P0.02早期二级预防试验早期二级预防试验 1960-1990Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.N=入选人数;ns=无显著性差异.TC*CHD 事件*CDP:烟酸(n=1,119)N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+烟酸N=555,P=nsPOSCH:回肠旁路术N=838,P0.001%*治疗组和对照组的变化净差(P 值指事件).22.615.9/13.27.92.8Placebo MI rate per 100 subjects per 5 yearsWOS:N Engl J Med.1995;333:1301-1307;CARE:N Engl J Med.1996;335:1001-1009;主要他汀类研究主要他汀类研究19941994-1998-1998CAREn=4,159TC 5.4 mmol/LLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/LWOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/L4Sn=4,444TC 6.8 mmol/L冠心病+高胆固醇水平冠心病+正常胆胆固醇水平无冠心病+高胆固醇水平AFCAPS/TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/L无冠心病+一般胆固醇水平+低HDL胆固醇水平LIPID:N Engl J Med.1998;339:1349-1357;4F:Lancet 1994;344:1383-1389;TexCAPS:JAMA 1998;279:1615-162220092009年他汀荟萃分析明确年他汀荟萃分析明确降降LDL-CLDL-C在冠心病防治中的重要作用在冠心病防治中的重要作用Delahoy PJ.Clin Ther.2009;31:236-244血浆血浆LDL-C水平每降低水平每降低1.0mmol/L:主要血管事件风险降低主要血管事件风险降低20%主要冠脉事件风险降低主要冠脉事件风险降低23%致病性危险因素确立的致病性危险因素确立的6项条件项条件 1.相关性强：1.相对危险度（RR）22.或比值比（OR）33.时相顺序确切4.可信的生物学机制5.不同的研究中，结论一致6.真正源于人体试验致病性致病性危险因危险因素确立素确立2.有剂量-效应关系第一部分第一部分 高胆固醇血症高胆固醇血症是是冠心病冠心病首要致病性危险因素首要致病性危险因素高胆固醇血症符合冠心病致病性危险因素确立所需的六项条件，是冠心病最重要的致病性因素之一随着血总胆固醇水平的升高，冠心病的发病率和死亡率也随之升高降低血胆固醇水平（尤其LDL-C)，可以降低冠心病的发生率和死亡率谢谢！