第一章 免疫学概论.ppt
Immunology 免疫学Immunology 第一章免疫学概论第一节 免疫概念的演变免疫（Immune）n n免疫是immunis衍生而来的，在微生物学和病毒学上是指免除瘟疫。n n在医学上，免疫（Immunity）是指机体接触抗原性异物的一种生理反应。免疫的现代定义n n机体针对外源物质的一种反应，其作用是识别和排除抗原性异物，以此维持机体的生理平衡。免疫学（Immunology）n n免疫学是研究抗原性异物，进入机体后发生的细胞和分子的反应，以及各种免疫现象、理论规律及其相关技术的一门生物科学。免疫的功能 n n机体的免疫功能体现在对抗原特异性的识别和消除，保持机体相对的自身稳定（homeostasis）n n生物体对自己和非已的识别免疫应答可分为：n固有性免疫（非特异性免疫）n获得性免疫（特异性免疫）免疫应答的分类动物体防卫线 固有免疫 I I n n第一道防线 皮肤、粘膜及其分泌物动物体防卫线固有免疫 I II In n第二道防线第二道防线 抗菌成分、吞噬细胞、抗菌成分、吞噬细胞、NKNK细胞、免疫反应细胞、免疫反应（细胞因子、（细胞因子、巨噬细胞嗜中性粒细胞巨噬细胞嗜中性粒细胞）动物体防卫线获得免疫n n第三道防线 淋巴细胞、抗体 获得性免疫的特点n能特异性有选择地清除外来的病原体和分子,n是受病毒感染或接种疫苗获得的,n具有特异性、多样性、记忆性、识别自我和非自我四个明显的特征。n n获得性免疫和固有免疫不是独获得性免疫和固有免疫不是独立存在的立存在的n n固有免疫中的吞噬细胞，尤其固有免疫中的吞噬细胞，尤其是巨噬细胞与获得性免疫的激是巨噬细胞与获得性免疫的激活密切相关，获得性免疫产生活密切相关，获得性免疫产生和许多活性因子可以增强吞噬和许多活性因子可以增强吞噬细胞的活性。细胞的活性。获得性免疫和固有免疫的关系免疫学的基础方面的研究 n微生物学n生物化学n细胞生物学n遗传学n数学n物理学n化学n生物学n医学免疫学在应用方面的研究 n n免疫生物学免疫生物学n n分子免疫学分子免疫学n n免疫遗传学免疫遗传学n n生殖免疫学生殖免疫学n n老年免疫学老年免疫学n n免疫药理学免疫药理学n n免疫病理学免疫病理学n n临床免疫学临床免疫学n n肿瘤免疫学肿瘤免疫学n n移植免疫学移植免疫学n n抗感染免疫学抗感染免疫学n n中医免疫学中医免疫学免疫学与医学n免疫学的发展及其向医学各学科的渗透，产生了许多相关学科和交叉学科，如免疫病理学，神经免疫学，临床免疫学，免疫遗传学，肿瘤免疫学，免疫药理学，移植免疫学，免疫毒理学，生殖免疫学等。免疫学与疾病n免疫学的发展必将在恶性肿瘤的防治、器官移植、传染病的预防、免疫性疾病的防治、生殖的控制，以及延缓衰老等方面推动医学的进步。免疫学与生物学免疫学与生物学 n免疫系统对自己与非己的识别，都涉及到细胞间的信息传递，细胞内信息的传导，能量转换等生命过程的基本特征。n免疫系统的功能受遗传因子控制。n免疫细胞在发育成熟过程中伴随有膜表面标志的变化n免疫细胞及其分子的结构与功能，免疫球蛋白基因表达与调控的研究 丰富了分子生物学研究内容，基因 及其表达产物的定量、定性、定位 的研究中免疫学发挥重要作用。免疫学与生物技术的发展免疫学与生物技术的发展 n免疫学在抗感染方面的巨大成功，促进了生物制品产业的发展。n主动和被动免疫的应用，控制了多种传染病的传播。n细胞工程产生的单克隆抗体，基因工程产生的细胞因子为临床医学提供了一类新型免疫调节药物。生物技术产业化的进展FDAFDA批准的生物治疗药物种类批准的生物治疗药物种类目前上市的抗体药物FDAFDA批准上市的抗体药物批准上市的抗体药物(11(11种种)CD3-CD3-鼠单抗鼠单抗171171A-A-鼠单抗鼠单抗CD25-CD25-嵌合抗体嵌合抗体CD20-CD20-嵌合抗体嵌合抗体GPIIIB/2A-GPIIIB/2A-嵌合抗体嵌合抗体TNFaTNFa-嵌合抗体嵌合抗体CD52CD52-全人抗体全人抗体 F-F-蛋白蛋白-嵌合抗体嵌合抗体HER2HER2-全人抗体全人抗体 CD33-CD33-全人抗体全人抗体CD52CD52-全人抗体全人抗体目前，临床前有目前，临床前有8787个，其中个，其中I I期期1818个，个，II II期期5353个，个，IIIIII期期1616个，个，FDAFDA审定中审定中3 3个。个。SchematicrepresentationofseveraldifferentformatsofIgfragments.抗体工程类药物的发展情况n n抗体工程已在生物技术领域占有很大的份额，抗体工程已在生物技术领域占有很大的份额，据美国药品研究与制造者（据美国药品研究与制造者（PRMAPRMA）调查报告，调查报告，在在1998-19991998-1999年的两年间，几如临床试验的生年的两年间，几如临床试验的生物技术制品的数量达物技术制品的数量达284284种。单抗的品种数量种。单抗的品种数量超过所有其它类产品，占超过所有其它类产品，占7777种。种。n n抗体产业化发展较为迅速的国家是美、英、抗体产业化发展较为迅速的国家是美、英、德、法、俄、日等，目前也作为我国生物高德、法、俄、日等，目前也作为我国生物高技术发展计划的一个重要部分。技术发展计划的一个重要部分。免疫学发展成为一门独立的生物学科n免疫是immunis衍生而来的，在微生物学和病毒学上是指免除瘟疫。在医学上，免疫（Immunity）是指机体接触抗原性异物的一种生理反应。n免疫的现代定义是：机体针对外源物质的一种反应，其作用是识别和排除抗原性异物，以此维持机体的生理平衡。诺贝尔生理医学奖n传染媒介和杀虫剂9n免疫学12n化学疗法和药物的发展4n光线疗法和热疗法2n癌症6n经典遗传学3n细胞生物学3n分子生物学分子遗传学10n外科学2n发育生物学2n中间代谢13n激素7n维生素5n消化循环与呼吸5n神经生物学13n感觉生理学5n行为学1n诊断方法1诺贝尔生理医学奖(免疫学部分）n1901年,血清疗法及其治疗白喉的应用n1908年,免疫性n1908年,噬菌作用n1913年,过敏性反应n1919年,免疫反应中的抗原与抗体n1930年,血型n1960年,获得性免疫耐受性n1972年,抗体结构n1980年,免疫反应调节n1984年,免疫系统控制和单克隆抗体n1987年,抗体多样性的遗传机制n1996年,细胞介导的免疫（组织相容抗原）Ghttp:/ 免疫学的发展史 免疫学的经验时期 中国宋朝瘟疫的预防经典免疫学时期 免疫学的创始人免疫学的创始人EdwardEdwardJennerJennern nEdward Edward JennerJenner(1749-1822(1749-1822年年)，17961796年年5 5月月1414日他成功地完成日他成功地完成了一次举世闻名的实验。他从挤了一次举世闻名的实验。他从挤奶女工接触牛痘而不生天花这一奶女工接触牛痘而不生天花这一现象得到了启发，把牛痘现象得到了启发，把牛痘(cowpox)cowpox)的脓泡液接种于健康的的脓泡液接种于健康的男孩，待反应消退之后再用同样男孩，待反应消退之后再用同样方法接种天花，男孩不再发病。方法接种天花，男孩不再发病。17981798年他发表了开创新纪元的牛年他发表了开创新纪元的牛痘疫苗的报告。痘疫苗的报告。n n19801980年年5 5月月8 8日在日内瓦召开的第日在日内瓦召开的第3333届世界卫生大会届世界卫生大会(WHO)WHO)上宣上宣布全球消灭天花。布全球消灭天花。1.牛痘苗的发明2减毒疫苗的发明18801880年，年，LPasteurLPasteur发现鸡霍乱杆菌的接种方法发现鸡霍乱杆菌的接种方法18811881年，年，LPasteurLPasteur制备了炭疽杆菌减毒疫苗制备了炭疽杆菌减毒疫苗18851885年，年，LPasteurLPasteur制备了狂犬病疫苗制备了狂犬病疫苗LouisPasteurLouisPasteur3抗毒素18901890年，德国年，德国EvonEvonBehringBehring日本的北里（日本的北里（SSKitasatoKitasato）应用免疫血清治疗白喉患者的被动免应用免疫血清治疗白喉患者的被动免疫治疗获得成功。疫治疗获得成功。19021902年，获得诺贝尔医学奖。年，获得诺贝尔医学奖。EmilvonEmilvonBehringBehring&kitasatokitasato4补体的发现1894年，RPfeiffer观察到溶菌现象1895年，JBordet发现溶菌现象中补体和抗体的作用5血清学方法的建立1900年，PEhrlich抗体形成概念，1897年，PKraus沉淀反应1896年，MvonGruber，HEDurham凝集反应1906年，APvonWassermann补体结合反应6免疫化学的研究19171917年，年，KKLandsteinerLandsteiner应用人工抗原研究抗原抗应用人工抗原研究抗原抗体反应的特异性体反应的特异性19291929年，年，MMHeidelbergerHeidelberger抗原抗体反应的定量研究抗原抗体反应的定量研究19341934年，年，JRJRMarrackMarrack抗原抗体反应格子学说抗原抗体反应格子学说19381938年，年，AWAWTiseliusTiselius,EA,EAKabatKabat血清蛋白电泳技血清蛋白电泳技术术 丙种球蛋白丙种球蛋白19421942年，年，JTFreundJTFreund佐剂佐剂19411941年，年，AHCoonsAHCoons免疫荧光技术免疫荧光技术19551955年，年，PPGrabarGrabar免疫电泳免疫电泳 抗体分子不均一性抗体分子不均一性 免疫化学研究的创始人，他用偶氮蛋白人工抗原研究抗原抗体反应的特异性，1901年他在研究抗红细胞抗体时发现人有同种凝集素系统，即ABO血型系统，1940年他与A.Wiener发现了Rh抗原，此后又发现了许多其他的红细胞抗原。Landsteiner也因此于1930年获得诺贝尔生理和医学奖。KarlLandsteiner（澳地利，美，18681943）7抗体生成理论18971897年，年，PEhrlichPEhrlich抗体生成学说抗体生成学说抗毒素分子存在于细胞表面上，抗毒素分子存在于细胞表面上，当外毒素进入体内后与之特异结当外毒素进入体内后与之特异结合，并刺激细胞产生更多的抗毒合，并刺激细胞产生更多的抗毒素分子，自细胞表面脱落入血流，素分子，自细胞表面脱落入血流，既是抗毒素。既是抗毒素。PaulEhrlichPaulEhrlichn细胞免疫的倡导者，他在研究游走细胞即海星幼虫细胞的游走作用时，发现能吞噬外来的异物，并观察到水蚤的血液细胞能杀灭霉菌孢子，后来在兔及人体中用各种细胞进行实验，也发现白细胞有吞噬各种细菌的作用，因此认为机体的免疫机制，主要就是以增强了吞噬功能的白细胞所发挥的吞噬作用，即细胞学说。1908年他与PaulEhrlich以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理和医学奖。ElieMetchnikoffElieMetchnikoff（俄，俄，1846191618461916）1930年，FHaurowitz抗体形成的模板学说抗体分子结构是在抗原直接影响下形成的，抗原是通过干扰细胞核DNA而间接影响抗体分子的构型。抗体形成的模板学说近代免疫学时期 n1细胞转移迟发型超敏性的成功1942年，MWChase证明除体液免疫外细胞免疫的存在n2免疫耐受现象的发现1945年，RDOwen发现天然耐受现象1953年，REBillingham，PBMedawar免疫耐受证明，使免疫学进入生物学时期3.抗体生成克隆选择学说机体内存在识别多种抗原的细胞系，其细胞表面机体内存在识别多种抗原的细胞系，其细胞表面具有识别抗原的受体。具有识别抗原的受体。n n 抗原进入体内后，选择相应受体的免疫细胞使抗原进入体内后，选择相应受体的免疫细胞使之活化。增殖形成抗体产生细胞及免疫记忆细之活化。增殖形成抗体产生细胞及免疫记忆细胞。胞。n n 胎生期免疫细胞与自己抗原相接触则可被破坏，胎生期免疫细胞与自己抗原相接触则可被破坏，形成耐受状态。形成耐受状态。n n免疫细胞系可突变，产生出同自己抗原发生反免疫细胞系可突变，产生出同自己抗原发生反应的细胞因子，可形成自身免疫。应的细胞因子，可形成自身免疫。MacfarlaneBurnet1959年Burnet提出体内有很多针对各种抗原的相应细胞系，抗原进入机体选择相应细胞系与这结合，活化该细胞系，使之增殖并产生特异性抗体，因此称为克隆选择学说。若在胚胎期间由某抗原选择相应细胞系接触后，这些细胞系即被排除或失去活性，处于抑制状态，称此为禁忌克隆，而机体就失去针对这种抗原的反应性，形成耐受，从而解释机体对自身抗原的耐受性。此假设不仅能说明抗体形成的机制，而且能解释不少免疫生物学现象，如对抗原的识别、免疫的记忆、免疫耐受性和自身免疫等，对近代免疫学的发展起了很大的推动作用。19581958年，提出抗体生成年，提出抗体生成克隆选择学说：克隆选择学说：PeterPeterMedawarMedawarPeterMedawar1944年他和Burnet一起提出抗体形成的选择学说，后来他进一步证实了Burnet-Fenner理论，并把这种现象称为获得免疫耐受性。在此基础上，Medawar(1953)进一步人工诱导免疫耐受性。他事先用CBA系小鼠的脾细胞注射到另一品系A系胎鼠或新生鼠体内，A系小鼠成长后可接受CBA系小鼠皮肤移植，而未经上述处理的则发生排斥反应。由于对免疫耐受现象的发现和理论上的阐明，使Burnet和Medawar获得1960年诺贝尔奖。Medawar与Burnet在诺贝尔颁奖典礼上Burnet和Medawar获得1960年诺贝尔生理医学奖。现代免疫学时期6060年代的重要发现年代的重要发现1在此期间证明了胸腺和淋巴细胞的免疫功能，建立了高等动物体内免疫系统的组织学和细胞学基础。1957年，Glick早期摘除鸡的腔上囊组织可影响抗体的产生1961年，Miller，Good胸腺与细胞免疫1965年，Gowan淋巴细胞的免疫功能1969年，Claman，MitchellT和B细胞亚群的概念2.在此期间对抗体分子的结构的研究取得了突破性进展。n n4040年代，抗体的血清球蛋白性质年代，抗体的血清球蛋白性质n n5050年代，年代，RRPorterRRPorter木瓜蛋白酶水解抗体球蛋白分子木瓜蛋白酶水解抗体球蛋白分子 抗体抗体活性片段；活性片段；GMGMEdelmanEdelman证明球蛋白是多肽链组成的证明球蛋白是多肽链组成的n n6060年代，统一抗体名称年代，统一抗体名称和分类和分类 IgGIgG，IgMIgM，IgAIgA，发现了发现了IgDIgD，IgEIgEEdelman20世纪50年代他与Rodney.R.Porter(英，19171986)等利用多发性骨髓瘤患者的血清及尿液作为材料，用酶切等多种化学方法，研究了抗体的基本化学结构。1964年世界卫生组织将其统一命名为免疫球蛋白。1969年Edelman完成了人类免疫球蛋白全部一级结构的测定，并于1972年获得诺贝尔生理和医学奖。Edelman(1929)70年代的重要发现 n1.免疫应答细胞机体的免疫应答是由多细胞相互作用的结果，使免疫学进入了细胞生物学和分子生物学领域。nPernis淋巴细胞在抗体产生中的协同作用nFeldmanT和B细胞在抗体产生中的协同作用nUnanue 巨噬细胞在免疫应答中作用2.T细胞亚类的发现n n研究研究T T细胞的发生，分化与功能，对细胞的发生，分化与功能，对T T细胞亚类细胞亚类的鉴别，对的鉴别，对T T细胞抗原识别受体的研究。细胞抗原识别受体的研究。n nMitchisonMitchison辅助性辅助性T T细胞细胞n nGershonGershon 抑制性抑制性T T细胞细胞n nCantorCantor膜抗原分析法，鉴定不同膜抗原分析法，鉴定不同T T细胞亚类。细胞亚类。3.免疫网络学 1974年，NKJerne提出免疫网络学说n抗原刺激发生之前，机体处于一种相对的免疫稳定状态。n抗原进入机体后，打破了这种平衡，产生特异性抗体分子。n当达到一定量时将引起抗Ig分子独特型的免疫应答，即抗独特型抗体。使受增殖的克隆受到抑制，而不是无休止的增殖，藉以维持免疫应答的稳定平衡。NielsKajJerne1974年N.K.Jerne继Bernet克隆选择学说后提出免疫系统内部调节的独特型和抗独特型的网络理论。他指出免疫球蛋白分子的异质性不仅表现在分子上有特殊的能结合抗原的互补位，而且表现在分子的可变区上许多不同的抗原决定簇。这些被称为独特位的抗原决定簇能被另外的抗体，即抗独特型抗体所识别。由于Jerne深入地研究，他于1984年获得诺贝尔奖。1975年Koehler及Milstein用杂交瘤技术解决了此问题，并能大量制备单克隆抗体，这对免疫学的研究起了很大的推动作用。用单克隆做分子探针进行免疫鉴定及免疫治疗和治疗药物的抗体导向运载等研究和应用得到迅速的发展，对分子生物学、细胞学、免疫学、医学等许多学科领域的发展也起了重要的推动作用。Georges J.F.KohlerGeorges J.F.Kohler（德，德，德，德，1946 1946）Dr.Dr.MilsteinMilstein（英，阿根廷，英，阿根廷，英，阿根廷，英，阿根廷，1927 1927）80年代的重要发现 1.抗体多样性遗传控制 n n日本，利根川进等日本，利根川进等 应用分子杂交技术证明并克隆出应用分子杂交技术证明并克隆出IgIg分子分子V V区和区和C C区基因。区基因。同时应用克隆同时应用克隆cDNAcDNA片段为片段为探针，证明了探针，证明了B B细胞在分化发育过程中编码细胞在分化发育过程中编码IgIg基因结基因结构，阐明了构，阐明了IgIg抗原结合部位多样性的起源，以及遗抗原结合部位多样性的起源，以及遗传和体细胞突变在抗体多样性形成中的作用。传和体细胞突变在抗体多样性形成中的作用。利根川进，利根川进，S.Tonegawa，(日，日，1939)利根川进：阐明了免疫球蛋白的基因结构，证实了其基因的重排和突变是抗体多样性的根据，使免疫球蛋白多样性的遗传控制找到了依据。1987年，他获得诺贝尔生理和医学奖。2.T细胞抗原受体的证明 n n1983年Meur证明小鼠和人T细胞表面受体的存在（异二聚体肽链组成）n n1984年Davis分离出小鼠T细胞受体基因Snell&Snell&BenacerrafBenacerraf&DaussetDausset GSnell在1948年发现了组织相溶性抗原；J.Dausset1950年在人的血液中发现了具有与H-2同样作用的人体白细胞抗原即HLA，以后他把大量工作集中在对这类抗原的结构与功能以及控制这类抗原的基因-主要组织相容性复合体的研究上；B.Benacerraf在1963年发现了免疫应答基因。此三人共同因对主要组织相容性复合体的研究获得了1980年的诺贝尔生理和医学奖。3.细胞因子研究进展 n n细胞因子是一组异质性肽类细胞调节因子。细胞因子是一组异质性肽类细胞调节因子。它包括淋巴因子，单核因子，白细胞介素，它包括淋巴因子，单核因子，白细胞介素，干扰素，肿瘤坏死因子，集落刺激因子，干扰素，肿瘤坏死因子，集落刺激因子，转化生长因子等。转化生长因子等。小 结EdwardEdwardJennerJennerKarlLandsteinerMacfarlaneMacfarlaneBurnetBurnetS.Tonegawa1.经典免疫学时期n n对人体免疫功能的认识首先从抗感染免疫开对人体免疫功能的认识首先从抗感染免疫开始，从始，从1818世纪末至世纪末至2020世纪中叶，随着微生物世纪中叶，随着微生物学的发展，人们对免疫功能的认识从人体现学的发展，人们对免疫功能的认识从人体现象的观察进入了科学实验时期。象的观察进入了科学实验时期。2.近代免疫学时期n n2020世纪中叶世纪中叶6060年代，由于近代免疫生物学的年代，由于近代免疫生物学的进展和细胞系选择学说的提出，否定了长期以进展和细胞系选择学说的提出，否定了长期以来机体免疫反应是对外源抗原的特有反应，是来机体免疫反应是对外源抗原的特有反应，是单纯的化学过程的学说，认为免疫反应是机体单纯的化学过程的学说，认为免疫反应是机体识别识别“自己自己”和和“非己非己”的普遍生物学现象。的普遍生物学现象。3.现代免疫学时期n发现了胸腺的免疫功能，确认了淋巴细胞系是重要的免疫细胞，阐明了免疫球蛋白的分子结构与功能，从器官，细胞和分子水平揭示了机体另一重要生理系统，即免疫系统的存在。4.免疫学的发展趋势 n基因工程抗体技术n细胞融合技术（杂交瘤技术）n体细胞治疗制品n基因治疗制品 n基因疫苗（DNA疫苗）n免疫学相关的生物高技术药品 免疫学涵盖的知识具有内容交叉、学科交叉的横跨性、免疫学涵盖的知识具有内容交叉、学科交叉的横跨性、网络性和实践性的特点，特别是近年来知识内容扩展网络性和实践性的特点，特别是近年来知识内容扩展迅速，更新快，使初学者感到概念繁多、条理不清，迅速，更新快，使初学者感到概念繁多、条理不清，学习压力较大。学习压力较大。n n注重基础、追踪前沿注重基础、追踪前沿 n n把握要点和难点，强调知识的整体性把握要点和难点，强调知识的整体性n n密切联系实践，引发学习积极性密切联系实践，引发学习积极性n n采用现代化教学手段，改革教学方式采用现代化教学手段，改革教学方式 免疫学的教学特点免疫学的教学安排 第1章学科介绍第2-7章基本概念第8-9章免疫反应第9-13章免疫疾病第14-15章免疫技术第16章总结
