呼吸疾病治疗领域的新进展.ppt
哮喘和哮喘和COPD2009年研究最新进展年研究最新进展哮喘生物学及临床研究最新进展哮喘生物学及临床研究最新进展哮喘遗传学细胞与分子机制病毒学气道重塑哮喘监测哮喘分型哮喘生物学研究最新进展哮喘生物学研究最新进展哮喘相关的基因变异哮喘相关的基因变异研究人员一直致力于寻找和哮喘相关的基因变异。最近的研究热点是哮喘和调节上皮细胞的蛋白基因变异之间的联系。中间丝相关蛋白R501X、2282del4基因变异与遗传过敏性皮炎患者哮喘的相关性中间丝蛋白基因的变异增加了遗传过敏性皮中间丝蛋白基因的变异增加了遗传过敏性皮炎病人的哮喘发病危险炎病人的哮喘发病危险van den Oord RA,et al.BMJ.2009;339:b2433研究发现TSLP rs1837253与哮喘，变应性哮喘和气道高反应性有关胸腺间质淋巴细胞生成素基因的变异与哮喘胸腺间质淋巴细胞生成素基因的变异与哮喘和气道的高反应性有关和气道的高反应性有关He JQ,et al.J.Allergy Clin.Immunol.2009;124:2229哮喘遗传学细胞与分子机制病毒学气道重塑哮喘监测哮喘分型哮喘生物学研究最新进展哮喘生物学研究最新进展Th1/Th2机制树突状细胞SH2-B哮喘的细胞与分子机制哮喘的细胞与分子机制Woodruff通过基因表达分析显示至少存在两种哮喘亚型，分为高Th2和低Th2两种。PC20-FEV1作为气道反应性的指标PC20-FEV1：FEV1较基础值降低20%时对应的乙酰甲基胆碱激发液浓度高高Th2型哮喘患者比低型哮喘患者比低Th2型气道反应性更高型气道反应性更高Woodruff PG,et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2009;180:38895在儿童哮喘急性发作期在儿童哮喘急性发作期IL-13升高，恢复期升高，恢复期IFN-增强增强研究发现，在儿童的哮喘急性发作期CD4+T淋巴细胞产生的IL-13升高，然而在恢复期IFN-增强。Calderon C,et al.Respirology 2009;14:2649树突状细胞在哮喘分子机制中的树突状细胞在哮喘分子机制中的关键作用关键作用树突状细胞：肺内主要的抗原递呈细胞。树突状细胞在哮喘的起始和维持中发挥关键作用。在儿童早期，树状突细胞发挥了重要的免疫调节作用研究证明，婴儿时期缺乏血浆树突状细胞，到了5岁更易得呼吸系统感染和哮喘。Upham JW,et al.J.Allergy Clin.Immunol.2009;124:70713;e702在豚鼠的哮喘模型中发现，SH2-B通过NGFTrkA途径与哮喘的发病有关Western blotting 检测豚鼠肺泡巨噬细胞SH2-B与与TrkA蛋白表达SH2-B与哮喘分子机制有关与哮喘分子机制有关*P 0.01,哮喘组 vs正常对照组;#P 0.01,哮喘组vs抗 NGF组;*P 0.01,哮喘组vs 抗TrkA 组.NGF：神经生长因子*P 0.01,哮喘组 vs vs正常对照组;#P 0.01,哮喘组vs抗 NGF组.哮喘组正常对照组抗NGF 组抗TrkA 组Li L,et al.Respirology 2009;14:608.哮喘生物学研究最新进展哮喘生物学研究最新进展哮喘遗传学细胞与分子机制病毒学气道重塑哮喘监测哮喘分型不同鼻病毒株感染48小时后IL-6和IP-10(干扰素诱导的蛋白-10的释放*显著低于 lab RV-1B and clin RV 病毒株,P 0.02.显著低于 RV strains,P 0.05.RV:鼻病毒；clin-RV：临床RV病毒株;EV,肠道病毒;lab-RV：实验室RV病毒株;SFM,无血清培养基；UV,UV激活的 RV.不同的鼻病毒株引起的感染宿主的免疫反应不同的鼻病毒株引起的感染宿主的免疫反应程度不同程度不同IL-6IP-10Wark PA,et al.Respirology 2009;14:1806研究发现：在儿童哮喘急性发作过程中激活的抗病毒免疫途径可增强了高亲和力的IgE受体的表达说明在一些哮喘病人中，病毒感染可以增强机体对变应原的反应性病毒可以增强机体对变应原的反应性病毒可以增强机体对变应原的反应性Subrata LS,et al.J.Immunol.2009;183:2793800哮喘生物学研究最新进展哮喘生物学研究最新进展哮喘遗传学细胞与分子机制病毒学气道重塑哮喘监测哮喘分型哮喘患者的气道重塑表现出对现有哮喘疗法的抵抗，因此一直是研究者很感兴趣的领域。气道平滑肌的异常增生和肥大是气道阻塞和哮喘的气道重塑的主要原因。气道重塑气道重塑TGF可诱导气道重塑可诱导气道重塑Kuroishi等发现TGF-1可以诱导平滑肌肌动蛋白和弹性蛋白的表达和上皮细胞标志物的丢失，使基底上皮细胞对上皮-间质细胞转换更加敏感。Shin等通过对气道平滑肌细胞的体外研究发现，TGF虽对平滑肌的增殖并没有明显的影响，但可通过PI3K途径刺激VEGF的释放引起气道重塑。Kuroishi S,et al.Respirology 2009;14:82837Shin JH,et al.Respirology 2009;14:34753哮喘生物学研究最新进展哮喘生物学研究最新进展哮喘遗传学细胞与分子机制病毒学气道重塑哮喘监测哮喘分型一项研究发现，吸烟的哮喘患者的呼出气冷凝液的PH值小于哮喘非吸烟者，这可能与吸烟者体内的氧化应激水平有关。AS:吸烟的哮喘患者呼出气冷凝液的PH值ANS：非吸烟的哮喘患者呼出气冷凝液的PH值 HNS:健康非吸烟者呼出气冷凝液的PH值呼出气冷凝液的呼出气冷凝液的PH值可能用于监测哮喘值可能用于监测哮喘Kane B,et al.Respirology 2009;14:41923新的影像学技术用于哮喘监测新的影像学技术用于哮喘监测磁共振血管造影术已经被用来评估细支气管炎的肺灌注超极化氦MRI评估哮喘通气特异性哮喘生物学研究最新进展哮喘生物学研究最新进展哮喘遗传学细胞与分子机制病毒学气道重塑哮喘监测哮喘分型通过炎症细胞和介质确定哮喘分型通过炎症细胞和介质确定哮喘分型研究发现：存在慢性持续性气道阻塞的哮喘患者的支气管活检中发现IL-12,IL-13和IFN-的表达，而在间歇阻塞的哮喘病人中则发现不同的细胞因子的表达。NaDIF等通过对外周血不同粒细胞的分析来确定哮喘粒细胞炎症模式。但是这个方法需要相当大规模的流行病学研究来实现。Nadif R,et al.Thorax 2009;64:37480Kaminska M,et al.J.Allergy Clin.Immunol.2009;124:4551;e4144哮喘临床研究的最新进展哮喘临床研究的最新进展流行病学诊断哮喘的治疗急性发作新的流行病学：肺功能随年龄变化的曲线新的流行病学：肺功能随年龄变化的曲线一项Framingham Offspring Cohort 研究（2009）随年龄变化的平均FEV1值（95%CI）男性（黑色线）和女性（灰色线）健康非吸烟者（A）FEV1绝对值（B）FEV1占25岁时百分比Kohansal R,et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2009;180:310通过声谱描记法发现，高频吸气音与哮喘儿童的气道受限呈负相关HFI与%FEF50呈负相关(r=-0.45,P 0.001)%FEF50：50%FVC时的用力呼气流量HFI:高频吸气音 HFI与FEV1/FVC(%)呈负相关(r=-0.32,P 0.001)高频吸气音可探测气道受限高频吸气音可探测气道受限Habukawa C,et al.Respirology 2009;14:399403PVFMD与哮喘的鉴别诊断与哮喘的鉴别诊断上气道的机能异常（也叫做奇异的声带运动异常（PVFMD）经常被误诊为重症哮喘研究显示，在20%的哮喘患者中可发现显著的PVFMD因为它也具有哮鸣，劳累后的气促和咳嗽等症状但是标准哮喘治疗是无效的使用喉镜检查可以鉴别PVFMDYelken K,et al.Respirology 2009;14:72933IL-5单抗治疗显著减少哮喘急性发作单抗治疗显著减少哮喘急性发作一项随机、双盲、安慰剂对照，平行的研究，IL-5单抗组（n=29),安慰剂组(n=32),观察50周。嗜酸性粒细胞增多症状的哮喘患者（占重症哮喘的5%）除了接受最大剂量的激素治疗，经IL-5单抗治疗后，急性发作显著降低。Haldar P,et al.N.Engl.J.Med.2009;360:97384抗真菌治疗对抗真菌治疗对ABPA和和SAFS患者有益患者有益 6个月抗真菌治疗后的各项指标RAST：烟曲霉菌特异的血清IgE水平ABPA：变应性支气管肺曲菌病SAFS：对真菌敏感的严重哮喘平总IgE水平烟曲霉菌特异的血清IgE水平嗜酸性粒细胞Pasqualotto AC,et al.Respirology 2009;14:11217PEF的降低水平用从基线PEF值降低的百分比来表示（虚线:用药组；实线：安慰剂组）。PEF:峰值呼气流速 研究显示，吸入四倍剂量的ICS减少PEF的降低四倍剂量的四倍剂量的ICS可有效预防哮喘急性发作可有效预防哮喘急性发作Oborne J,et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2009;180:598602COPD生物学及临床研究最新进展生物学及临床研究最新进展COPD生物学研究最新进展生物学研究最新进展COPD与炎症抗氧化剂对COPD的作用COPD和基因组学COPD和遗传药理学COPD患者炎症因子数量增多患者炎症因子数量增多COPD急性加重的患者中中性粒细胞数目IL-8TNF-蛋白酶活性生化参数更适合评估治疗的有效性生化参数更适合评估治疗的有效性一项研究发现，在使用口服激素和抗生素48h后，中性粒细胞数目、IL-8，TNF-显著降低，抗蛋白酶水平也显著改善。这些表现都和症状的改善同步，但是肺功能例如FEV1却没有改善。提示，在常规治疗中，通过测试上述参数评估治疗方法的有效性比测试生理参数例如FEV1更加有效。Pant S,et al.Respirology 2009;14:495503*P 0.001.Scores on the modified Medical Research Council(MMRC)dyspnoea scale can range from 0 to 4,with a score of 4 indicating that the patient is too breathless to leave the house or becomes breathless when dressing or undressing.GRO-a,生长相关的癌基因-;MCP-1,单核细胞趋化因子-1;MMP-9,间质金属蛋白酶-9;Pm,多变量分析的P值 u;Pu,单变量分析的P值;TNF-a,肿瘤坏死因子-.6MWD：6-Minute Walk Test(六分钟步行试验)，反映运动耐力的指标单变量和多变量分析中不同的细胞因子水平和稳定期COPD患者各项指标之间关系MCP-1升高与升高与FEV1%和和6MWD均有关均有关Liu S-F,et al.Respirology 2009;14:9991004FEV1%预计值与MCP-1呈负相关MCP-1水平与水平与FEV1(%)呈负相关呈负相关Liu S-F,et al.Respirology 2009;14:9991004COPD生物学研究生物学研究COPD与炎症抗氧化剂对COPD的作用COPD和基因组学COPD和遗传药理学抗氧化剂改善抗氧化剂改善COPD患者生活质量患者生活质量新的研究发现：羧甲司坦可以通过清除ROS和减少炎症细胞因子的释放发挥抗氧化、抗炎作用，可提高COPD患者的生活质量和减少COPD急性加重。抗氧化剂NAC（N-乙酰半胱氨酸）可以通过增加VEGF和VEGF受体-2的表达来减少肺泡上皮细胞的凋亡。Yasuda H,et al.J.Am.Geriatr.Soc.2006;54:37880Cai S,et al.Respirology 2009;14:3549COPD生物学研究生物学研究COPD与炎症抗氧化剂对COPD的作用COPD和基因组学COPD和遗传药理学COPD和基因组学和基因组学目前已经有研究者使用基因工具如微阵列技术（通过整个基因组来描述单核苷酸多态性）和蛋白质组学来研究COPD发病的分子机制，确定分子靶点，帮助诊断和治疗COPD。微阵列研究发现COPD受试者中有不同的基因表达，例如氧化应激，凋亡，血管发生，MMP，炎症因子和转录因子基因。Yang IA,et al.Respirology 2009;14:31317COPD的基因组学研究不断发展的基因组学研究不断发展已有人类气道转录子研究显示：吸烟者的支气管上皮细胞基因失调的失调，这和抗氧化剂，代谢和防御反应相关。一些吸烟者没有激活这些防御反应，故此类人对香烟烟雾的气道反应更加敏感。一些人的癌基因表达和抗氧化基因没有恢复正常，可能是持久存在的气道损伤和对肺癌的易感性的潜在机制。2009年一项基因表达分析显示COL6A3,SERPINF1,ZNHIT6,NEDD4,CDKN2A,NRN1 和 GSTM3与肺气肿病人有关Spira A,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2004;101:101438Savarimuthu Francis,et al.SM Respir.Res.2009;10:81 COPD生物学研究生物学研究COPD气道炎症COPD全身炎症抗氧化剂对COPD的作用COPD和基因组学COPD和遗传药理学G TICS+LABA的疗效与促肾上腺皮质素释放激的疗效与促肾上腺皮质素释放激素受体素受体-1基因表达有关基因表达有关一项韩国对COPD患者12周的研究表明，促肾上腺皮质素释放激素受体-1基因和吸入糖皮质激素和长效2受体激动剂后肺功能的改善有关。促肾上腺皮质素释放激素受体-1基因rs242941野生型GG基因型的患者比GT基因型的患者具有更好的肺功能改善。Kim WJ,et al.Respirology 2009;14:2603COPD临床研究的最新进展临床研究的最新进展流行病学诊断治疗急性加重COPD的预后1991-2004年亚太各地区40岁以上COPD患者的死亡率和住院率（每1000人）及不同性别和年龄组死亡率和住院率的比值 从负二项回归模型包括性别，年龄和对每个地区的研究年数得到的比率 仅英国哥伦比亚省韩国：只有死亡率，住院率不满足此次研究标准2009年亚太地区年亚太地区COPD死亡率和住院率死亡率和住院率的流行病学研究的流行病学研究Tan WC,et al.Respirology 2009;14:907COPD临床研究临床研究流行病学诊断治疗急性加重COPD的预后咳嗽为咳嗽为COPD的早期症状的早期症状COPD的早期，常表现为无症状或咳嗽通气功能不断减退呼吸和其他系统症状不断进展，从而损害生活质量诊断方法诊断方法肺量测定法研究提示，广泛的应用肺量测定法可以改善COPD的病例查出率其他的生理试验：肺气肿严重度测试（气流传递）/运动能力测试（6MWT）/气体交换测试（呼吸衰竭的动脉血气）放射学检测胸部X线片可以检测充气过度，胸部CT可以确定肺气肿和气道厚度的程度和分布血清CRP（C反应蛋白）检测尽管CRP和FEV1受损有一定程度的相关，但和CT扫描上肺气肿的程度无关SGRQ和慢性呼吸调查问卷正在应用于临床COPD临床研究临床研究流行病学诊断治疗急性加重COPD的预后治疗方法治疗方法戒烟:最为重要的预防措施药物治疗：短效和长效2受体激动剂长效抗胆碱能支气管剂如果COPD反复加重，将ICS作为抗炎药物非药物治疗：肺康复治疗氧疗双相无创通气（NIV）肺减容术雾化吸入布地奈德治疗雾化吸入布地奈德治疗AECOPD与与全身全身用泼尼松龙比较用泼尼松龙比较国外对雾化吸入布地奈德治疗国外对雾化吸入布地奈德治疗AECOPDAECOPD与与全身全身用泼尼松龙比较用泼尼松龙比较的研究回顾的研究回顾由上述研究可以发现：布地奈德是可以替代全身激素用于AECOPD的治疗，并且更加安全。的治疗，并且更加安全。Hakan Gunen,et al.Current Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:133137 关于吸入激素的结论更加安全，两组治疗结果之间无差异可替代全身激素可替代全身激素更加安全，可替代全身激素COPD临床研究临床研究流行病学诊断治疗急性加重预后经常咳嗽的患者易频发急性加重经常咳嗽的患者易频发急性加重以往有或无慢性咳嗽和咳痰的患者急性加重的次数。每个方块图包括五个水平线显示变量的第10，第25，第50，第75和第90百分位数。总的急性加重次数中度急性加重的次数重度急性加重的次数Burgel PR,et al.Chest 2009;135:97582咳嗽反射的敏感性和COPD患者急性加重次数的关系。log C5与急性加重次数呈负相关。(r=-0.38(95%CI:-0.61 to-0.10),P=0.01).log C5：引起5次咳嗽的辣椒碱浓度的对数值通过对对41名COPD患者的血清CRP水平进行测试，观察COPD患者的咳嗽反射的敏感性与血清CRP水平的关系。血清CRP水平与咳嗽反射的敏感性呈负相关（用血清CRP 水平的对数值和log C5表示）r=-0.36(95%CI:-0.60 to-0.06),P=0.02)咳嗽反射高敏感和咳嗽反射高敏感和C反应蛋白及反应蛋白及COPD急性急性加重次数有关加重次数有关Terada K,et al.Respirology 2009;14:11515呼吸系统细菌或病毒感染AECOPD约50%由细菌或病毒引起由细菌或病毒引起个体化选择痰培养检查个体化选择痰培养检查痰培养被用来确定细菌感染，但是痰培养价格昂贵，怎样选择阳性率高的患者？一项前瞻性研究通过对94名COPD急诊病人调查显示，明确痰化脓，FEV1 0.24 ng/mL和PCT 0.24 ng/mL的患者的ICU致死率，P=0.031,OR(95%CI)=2.7(1.16.5)PCT:原降钙素血浆血浆PCT水平可能作为抗生素治疗的标记物水平可能作为抗生素治疗的标记物Rammaert B,et al.Respirology 2009;14:96974COPD临床研究临床研究流行病学诊断治疗急性加重预后COPD的预后指标的预后指标BODE 指标营养状况：BMI并不能充分描述营养缺失，更加精确的营养检测方法有双重能量X线吸入法可以评估机体组成成分，特别对于COPD中的无脂肪人群。SGRQ生活质量评分BODE指标可以反映COPD的严重性和预测死亡率BODE 指标的构成指标的构成B：（Body Mass Index BMI）体重指数 反映营养状况的指标O：(obstructive index)FEV1%反映气流阻塞的指标D：(Dyspnea)MMRC dyspnea scale MMRC 呼吸困难评分E：(Exercise Capacity)6MWT 6-Minute Walk Test(六分钟步行试验)反映运动耐力的指标希望上述对哮喘和COPD的生物学和临床研究的新进展，能让各位临床医生在哮喘和COPD的诊断、预防和治疗方面有更新的认识与了解。谢谢 谢谢
