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院内获得性肺炎的抗生素治疗策略北京协和医院呼吸科曹彬 2023/3/121医院获得性肺炎（HAP)的定义住院后48小时发生的肺炎发热白细胞升高脓性分泌物胸片新出现的浸润影发病率：5-10/1000次住院气管插管病人：比例增加20倍病死率：高达70%1/31/2由感染直接造成病死率更高：合并菌血症，绿脓或不动杆菌感染2023/3/1222023/3/123HAP的感染途径和危险因素感染途径：口咽部定植菌的微量吸入气管插管气囊上方污染分泌物的积聚（VAP)危险因素：病人本身基础疾病各种急慢性疾病、昏迷、营养不良、长期住院感染控制措施不当不洗手、呼吸治疗仪器消毒不严各种干预措施镇静药物、激素和免疫抑制剂、气管插管、复杂大手术、抗生素滥用、胃管肠内营养2023/3/124HAP的诊断步骤第一步：是不是HAP？50例气管插管患者：发热、肺部浸润影，怀疑HAP19例（38%)确诊为HAP18例（36%)其他部位的感染8例（16%)没有感染，其他原因引起的发热。Chest 1994,106:221类似HAP的其他临床问题心衰、肺不张、肺血栓栓塞、药物反应、肺泡出血、ARDS诊断方法：详细的病史询问和体格检查胸片（正、侧位）、血气和生化检查血培养、胸水的常规检查和培养2023/3/125CPIS(Clinical pneumonia infection score)评分CPIS评分012气道分泌物少多多脓性胸片无浸润弥漫性浸润局灶性浸润体温（oC）36.5and38.438.5and38.939or36白细胞（mm3）4000and100001100011000+杆状核50%PaO2/FiO2240orARDS 240,无ARDS气道吸出物 1+或没有生长 1+1+，并且同革兰染色结果一致细菌培养 Am Rev Respir Dis,1991:143,1121Guidelines for HAP.Semin Respir Crit Care Med 2002,23:4572023/3/126HAP的诊断步骤第二步：HAP的病原菌？咯痰：直接涂片，革兰染色、抗酸染色，为经验性抗生素的选择提供线索可以为可能的耐药菌提供药敏结果经气管插管吸痰培养阳性仅代表上、下呼吸道的细菌定植阴性结果具有更大的临床意义结合纤维支气管镜的定量培养：PSB103CFU/mlBAL104CFU/ml2023/3/127HAP的诊断步骤第三步：确定HAP的严重程度？重症HAP的定义：收入ICU机械通气，或需要FIO2 35%以维持PaO2 90%CxR迅速进展，呈多叶改变，或肺空洞形成严重全身性感染休克(SBP 90 mmHg or DBP 4 hr尿量 20 ml/h或4 hr总量 4天任何时间发病否有否有2023/3/1212表1：轻中度医院获得性肺炎，无危险因素，任何时间发病，或早期发病的重度医院获得性肺炎*核心致病菌核心致病菌核心抗生素核心抗生素肠道革兰阴性杆菌头孢菌素（非假单胞）肠杆菌属二代大肠杆菌或无抗假单胞作用的三代肺炎克氏菌-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂变形杆菌属若青霉素过敏粘质沙雷菌氟喹诺酮流感嗜血杆菌或克林霉素+氨曲南甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)肺炎链球菌*除外免疫功能抑制患者2023/3/1213表2：轻中度医院获得性肺炎，有危险因素，任何时间发病*核心致病菌加核心致病菌加:核心抗生素加核心抗生素加:厌氧菌克林霉素（近期腹部手术，明确误吸）或-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂(单用)金黄色葡萄球菌+/-万古霉素（昏迷，头部创伤，糖尿病，肾功能衰竭）（直至除外耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA）军团菌红霉素+/-利福平*（大剂量激素）若青霉素过敏铜绿假单胞菌按重度医院获得性肺炎治疗（长期住ICU，使用激素，抗生素，结构性肺疾患）*除外免疫功能抑制患者*如果明确军团菌感染，可加用利福平2023/3/1214表3：重度医院获得性肺炎，有危险因素，早期发病，或晚期发病的重度医院获得性肺炎核心致病菌加核心致病菌加:核心抗生素加核心抗生素加:铜绿假单胞菌氨基糖甙或环丙沙星不动杆菌属加下列一种考虑MRSA的可能有抗假单胞作用的青霉素-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂头孢他啶或头孢哌酮亚胺培能氨曲南*+/-万古霉素*除外免疫功能抑制患者*氨曲南仅对肠道革兰阴性菌有作用，如果怀疑革兰阳性菌或流感嗜血杆菌感染，不应与氨基糖甙类合用2023/3/1215早期早期早期早期中期中期中期中期晚期晚期晚期晚期1 3 5 10 15 201 3 5 10 15 20链球菌链球菌链球菌链球菌流感杆菌流感杆菌流感杆菌流感杆菌MSSA MRSAMSSA MRSA肠杆菌肠杆菌肠杆菌肠杆菌肺克，大肠肺克，大肠肺克，大肠肺克，大肠绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数入院天数入院天数入院天数消化链球菌消化链球菌消化链球菌消化链球菌Guidelines for HAP.Semin Respir Crit Care Med 2002,23:4572023/3/1216住院时间2%):敏感性94%、特异性92%镜检结果与细菌培养结果比较抗生素特点和药代动力学：抗生素特点和药代动力学：氨基糖苷：优点：杀菌剂、浓度依赖、抗生素后效应、与内酰胺协同缺点：血浆浓度低、肺组织穿透差、低pH环境下失活2023/3/1218早期选择适当抗生素治疗的影响因素抗生素特点和药代动力学：抗生素特点和药代动力学：氨基糖苷气管内给药：85例VAP：全身用药内酰胺氨基糖苷妥布霉素40mg tid，气管滴注NS tid，气管滴注GNB的清除率：68%vs 31%3代、4代头孢菌素对绿脓有活性：头孢他啶、头孢哌酮；对G+活性稍差对绿脓无活性，但是对MSSA活性强：头孢曲松、头孢噻肟2023/3/1219早期选择适当抗生素治疗的影响因素抗生素特点和药代动力学：抗生素特点和药代动力学：碳青酶烯：亚胺培南：对大多数G+（除MRSA和肠球菌）、G-、厌氧菌；缺点：癫痫（肾功能不全）美罗培南：G+菌活性弱于亚胺培南，但GNB强，对某些亚胺培南耐药的绿脓有效头孢哌酮/舒巴坦：457例肿瘤粒细胞缺乏伴发热(Eur J Clin Infect Dis 1996,15:625)Imi 500mg q6hvan 1g q12h头孢哌酮/舒巴坦2g q8h+van 1gq12h临床有效率 73%74%恶心、呕吐 11%0.5%伪膜性肠炎 5%02023/3/1220早期选择适当抗生素治疗的影响因素抗生素特点和药代动力学：抗生素特点和药代动力学：氟喹喏酮：环丙沙星是对GNB（包括绿脓）活性最强的药物组织浓度高（支气管粘膜、中性粒细胞、肺泡巨噬细胞）即使中度敏感，仍可以用于HAP治疗新氟喹喏酮（莫西沙星、加替沙星）：对G+、厌氧菌活性增高2023/3/12218种抗生素对种抗生素对12319株革兰阴性菌总覆盖率株革兰阴性菌总覆盖率(19942002)S2023/3/12222003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料2023/3/12232003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料2023/3/12242003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料2023/3/12252003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料2023/3/12262003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料2023/3/12272003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料2023/3/12282003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料2023/3/1229绿脓杆菌在院内感染G-菌中占第一位1994-2002全国革兰阴性菌监测（NPRS)陈民钧，王辉.中华医学杂志.2003,83:3752023/3/1230 全体标本 呼吸道常见病原菌菌 名%菌数绿脓杆菌212126大肠杆菌181868肺炎克雷伯菌141449鲍曼不动杆菌111066阴沟肠杆菌9972嗜麦芽胞菌3315枸橼酸杆菌属3299假单胞菌属2228不动杆菌属2183乙酸钙不动2180变形杆菌群3345菌 名%菌数绿脓杆菌251486肺炎克雷伯菌16962鲍曼不动杆菌11677阴沟肠杆菌10576大肠杆菌5431嗜麦芽胞菌4233陈民钧，王辉.中华医学杂志.2003,83:3752023/3/1231绿脓杆菌敏感性欧洲，1999(SENTRY)Gales AC et al.Gales AC et al.ClinClin Infect Dis Infect Dis.2001;32:S146-S155.2001;32:S146-S155.%SusceptibleSusceptible2023/3/12321994-2002间2524株绿脓杆菌的总耐药趋势S%中国NPRS data2023/3/1233普通病房与ICU 绿脓杆菌敏感性PUMCH，1999-2003 dataS2023/3/1234不同抗生素使用与绿脓杆菌耐药发生的关系不同抗生素使用与绿脓杆菌耐药发生的关系绿脓杆菌是最重要的革兰阴性致病菌任何抗生素使用均会导致绿脓杆菌的耐药，但不同抗生素对于产生耐药的危险性不同采用Cox proportional Hazard ratios对这一问题进行研究头孢他啶 0.8,哌拉西林 5.2(Piperacillin-tazobactam),环丙沙星 9.2,亚胺培南 44 Carmelli AAC,43(6):1379-13822023/3/1235北京协和医院北京协和医院MDRPMDRP院内感染危险因素分析院内感染危险因素分析病例对照研究 时间：1999年1月2002年12月 多药耐药绿脓杆菌：亚胺培南、头孢他啶、环丙沙星、哌拉西林多药耐药绿脓杆菌：亚胺培南、头孢他啶、环丙沙星、哌拉西林 18mm for 18mm for ceftazidimeceftazidime and and cefepimecefepime,21mm for ciprofloxacin,21mm for ciprofloxacin,16mm for 16mm for imipenemimipenem and and meropenemmeropenem,18mm for 18mm for piperacillinpiperacillin.B.Cao.Journal of Hospital Infection.2004,57:112-118 2023/3/1236研究结果研究结果MDRP 组组(n=44)对照组对照组(n=68)：全敏感绿脓杆菌感染全敏感绿脓杆菌感染B.Cao.Journal of Hospital Infection.2004,57:112-118 2023/3/1237表表1.1.MDRPMDRP院内感染危险因素单因素分析院内感染危险因素单因素分析No.(%)of patientsP valuesVarieblesMDRPControl年龄年龄,mean(SD)60 1950 190.011*男性男性26(59)40(58.8)0.978ICU21(47.7)11(16.2)0.001*COPD/支扩支扩17(38.6)9(13.2)0.002*恶性肿瘤恶性肿瘤8(18.2)22(32.3)0.089心脑血管病心脑血管病12(27.3)15(22)0.529APACHE II,mean(SD)16 7.511.8 6.60.001*机械通气机械通气23(52.3)7(10.3)0.001*多种致病菌多种致病菌35(79.5)35(51.5)0.003*15天前使用抗生素天前使用抗生素 哌拉西林哌拉西林5(11.4)11(16.2)0.477 头孢曲松头孢曲松/头孢噻肟头孢噻肟10(22.7)24(35.3)0.158 头孢他啶头孢他啶10(22.7)10(14.7)0.279 头孢吡肟头孢吡肟3(6.8)2(3)0.616 氟喹喏酮氟喹喏酮15(34)10(14.7)0.016*亚胺培南亚胺培南/美罗培南美罗培南29(65.9)4(5.9)0.001*B.Cao.Journal of Hospital Infection.2004,57:112-118 2023/3/1238表表2.2.MDRPMDRP院内感染危险因素院内感染危险因素LogisticLogistic回归分析回归分析 VarieblesP valueOR95%CI年龄年龄 60ys0.37410.010.98-1.05ICU0.560.6570.16-2.7COPD/支扩支扩0.1822.960.602-14.56APACHE II 160.9771.0010.916-1.095机械通气机械通气0.010*8.191.65-40.7多种致病菌多种致病菌0.3062.0350.522-2.936氟喹喏酮氟喹喏酮0.1882.7490.61-12.4亚胺培南亚胺培南/美罗培南美罗培南0.05)另外，病死率、机械通气时间、ICU时间、总住院时间两组无差别败血症：Jellison TK,et al.Pharmocotharapy 2001,21:142氨苄西林亚胺培南西司他丁p值病例数3018菌血症持续时间4d2dp=0.05白细胞正常时间8.5d11d体温正常时间5.5d8.5dp=0.05治疗成功率8456 ICU 时间17d28d总住院时间28d40dp=0.052023/3/1262NCCLS没有头孢哌酮舒巴坦的判定折点国际上，头孢哌酮舒巴坦研究资料缺乏NCCLS没有头孢哌酮舒巴坦的判定折点，沿用头孢哌酮的标准体外研究证实：头孢哌酮舒巴坦的体外活性远高于头孢哌酮2023/3/1263头孢哌酮舒巴坦对不动杆菌的体外活性StudyCountryCefoperazone/sulbactamComparatorsJones,1997South America83.3%Imipenem 95.8%;Colombiaceftazidime 70.8%Cefotaxime 40.3%Pfaller,1999Europe73.8%Imipenem 85%Turkey ticarcillin/clavulanic acid 29%ceftazidime 23.8%Shi et al,1996Asia99.5%Imipenem 97%;Japanpiperacillin/tazobactam 55.6%piperacillin 28%ceftazidime 84.4%2023/3/1264头孢哌酮舒巴坦与头孢哌酮的体外活性比较李家泰,等.中华医学杂志,2003年11期.2023/3/1265HAP实例女，57岁，2004年9月3日入院哮喘13年入院前2天哮喘急性加重，呼吸衰竭，插管、机械通气9月9日顺利脱机拔管9月11日痰多，呼吸困难加重，再次插管、机械通气9月13日后体温逐渐上升(Tmax 39.8oC)，白细胞逐渐升高，最高25.3x109/L，中性粒细胞95.3经过抗生素治疗后，体温下降、呼吸困难好转，9月20日 脱机2023/3/12669月3日9月12日2023/3/12679月3日9月12日2023/3/1268HAP实例经气管插管吸痰，细菌培养：9.8：MRSA+白色念珠菌烟曲霉菌9.3-9.10Levofloxacin,9.9 脱机9.13：E Coli（ESBL+)9.11再次上机9.13：E Coli（ESBL+)MRSA9.13 体温开始升高9.13：阴沟肠杆菌9.149.15 ceftazidime9.15：鲍曼不动杆菌9.159.17 cefamandoleimi 11R,mero 10R,cefoperazone 15I9.179.22 cefoperazone/sul9.21：绿脓杆菌鲍曼不动杆菌好转，9.20 脱机Cefo 26s,pip 24s,imi 11R,mero 7R2023/3/1269