《药物化学基础(中职药剂专业)》第19章：化学结构与药效的关系.ppt

药物化学基础药物化学基础(中职药中职药剂专业剂专业)第第1919章：化学章：化学结构与药效的关系结构与药效的关系主要内容主要内容第第第第1 1 1 1节节节节 药物的基本结构和结构改造药物的基本结构和结构改造药物的基本结构和结构改造药物的基本结构和结构改造 一、前药原理一、前药原理一、前药原理一、前药原理 二、生物电子等排原理二、生物电子等排原理二、生物电子等排原理二、生物电子等排原理第第第第2 2 2 2节节节节 药物的理化性质与药效的关系药物的理化性质与药效的关系药物的理化性质与药效的关系药物的理化性质与药效的关系 一、溶解度和分配系数对药效的影响一、溶解度和分配系数对药效的影响一、溶解度和分配系数对药效的影响一、溶解度和分配系数对药效的影响 二、解离度对药效的影响二、解离度对药效的影响二、解离度对药效的影响二、解离度对药效的影响第第第第3 3 3 3节节节节 药物的化学结构与药效的关系药物的化学结构与药效的关系药物的化学结构与药效的关系药物的化学结构与药效的关系 一、电子云密度分布对药效的影响一、电子云密度分布对药效的影响一、电子云密度分布对药效的影响一、电子云密度分布对药效的影响 二、官能团对药效的影响二、官能团对药效的影响二、官能团对药效的影响二、官能团对药效的影响 三、键合特性对药效的影响三、键合特性对药效的影响三、键合特性对药效的影响三、键合特性对药效的影响 四、立体结构对药效的影响四、立体结构对药效的影响四、立体结构对药效的影响四、立体结构对药效的影响 1掌握药物构效关系、基本结构的概念。2理解生物电子等排原理和前药原理2了解药物的理化性质、化学结构与药效的关系。学习目标 第1节 药物的基本结构和结构改造1.药物的基本结构2.药物的结构改造 非特异性结构药物：药物的活性主要与药物的理化性质有关；结构特异药物：主要取决药物的化学结构，也与药物的理化性质相关结构对药物活性的影响程度，将药物分类1.药物的基本结构药物的基本结构 将具有将具有相同药理作用相同药理作用的药物的化学的药物的化学结构结构中相中相同或相似同或相似的部分，称为该类药物的基本结构。的部分，称为该类药物的基本结构。磺胺嘧啶磺胺甲噁唑 对氨基苯磺酰胺氧氟沙星氧氟沙星 诺氟沙星诺氟沙星 环丙沙星环丙沙星 喹诺酮类基本结构喹诺酮类基本结构 抗菌作用药理作用 药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性；药效的必需基团2.2.药物的结构改造药物的结构改造 方式一：改变药物的基本结构方式二：保留药物的基本结构，其他结构部分进行修饰 保留基本结构，改造其他结构部分：前药原理 生物电子等排原理前药原理 保持药物的基本结构，仅在官能团上作一些修改，以改进药物的缺点，称之为化学结构修饰。结构修饰后的衍生物往往弱化原药的生物活性，而在体内经酶或非酶的作用又转变为原药而发挥作用。这种经过修饰后的衍生物称为前药。采用这种方法改进药物以获得更好药效的理论称为前药原理。水解匹氨西林氨苄西林水解前药原理修饰的目的前药原理修饰的目的1 1增加药物的稳定性，延长作用时间增加药物的稳定性，延长作用时间作用时间1天作用时间24周2增加水溶性 3 3改善药物的生理作用改善药物的生理作用 氯霉素的棕榈酸酯氯霉素的琥珀酸酯氯霉素，苦味无味二、生物电子等排原理二、生物电子等排原理 在药物基本结构的可变部分，以电子等排体相互置换，对药物进行结构改造，以降低药物的毒副作用的理论称为生物电子等排原理。电子等排体分为经典电子等排体和非经典电子等排体。氨基醚类苯海拉明丙胺类氯苯那敏电子等排置换经典电子等排体经典电子等排体（1 1 1 1）一价原子或基团：外层电子均为）一价原子或基团：外层电子均为）一价原子或基团：外层电子均为）一价原子或基团：外层电子均为7 7 7 7个，个，个，个，FFFF，ClClClCl，BrBrBrBr，IIII，CF3CF3CF3CF3等。等。等。等。（2 2 2 2）二价原子或基团：外层电子均为）二价原子或基团：外层电子均为）二价原子或基团：外层电子均为）二价原子或基团：外层电子均为6 6 6 6个，个，个，个，OOOO，SSSS，NHNHNHNH，CH2CH2CH2CH2等。等。等。等。（3 3 3 3）三价原子或基团：外层电子均为）三价原子或基团：外层电子均为）三价原子或基团：外层电子均为）三价原子或基团：外层电子均为5 5 5 5个，个，个，个，NNNN，CHCHCHCH等。等。等。等。（4 4 4 4）四价原子或基团：外层电子均为）四价原子或基团：外层电子均为）四价原子或基团：外层电子均为）四价原子或基团：外层电子均为4 4 4 4个，个，个，个，C C C C，N+N+N+N+，P+P+P+P+等。等。等。等。非经典电子等排体咪唑环呋喃环噻唑环西咪替丁雷尼替丁法莫替丁第2节 药物的理化性质与药效的关系药物的理化性质与药效的关系一、溶解度和分配系数对药一、溶解度和分配系数对药效的影响效的影响二、解离度对药效的影响二、解离度对药效的影响一、溶解度和分配系数对药效的影响一、溶解度和分配系数对药效的影响 脂水分配系数P表示：P=C0/CW 局部麻醉药基本结构均由亲脂部分、中间局部麻醉药基本结构均由亲脂部分、中间连接部分、亲水部分三部分组成。连接部分、亲水部分三部分组成。亲脂部分亲水部分中间连接部分脂水分配系数P表示：P=C0/CW合适的脂水分配系数二、解离度对药效的影响二、解离度对药效的影响 吸收率（吸收率（%）药物药物 pKa pH pKa pH 3.6 3.64.3 4.74.3 4.75.0 7.15.0 7.17.2 7.87.2 7.88.08.0水杨酸水杨酸 3.0 64 35 30 10 3.0 64 35 30 10 阿司匹林阿司匹林 3.5 41 27 -3.5 41 27 -苯甲酸苯甲酸 4.2 62 36 35 5 4.2 62 36 35 5奎宁奎宁 8.4 9 11 41 54 8.4 9 11 41 54药物在体内的解离度取决于药物的pKa和周围介质pH的大小。一般情况下，酸性药物随介质pH增大，解离度增大，分子型药物减少，体内吸收率较低 一、电子云密度分布对药效的影响一、电子云密度分布对药效的影响二、官能团对药效的影响二、官能团对药效的影响三、键合特性对药效的影响三、键合特性对药效的影响四、立体结构对药效的影响四、立体结构对药效的影响第第3 3节节 药物的化学结构与药效的关系药物的化学结构与药效的关系一、电子云密度分布对药效的影响一、电子云密度分布对药效的影响二、官能团对药效的影响二、官能团对药效的影响异丙嗪，抗过敏药氯丙嗪，抗精神病药（一）氢键（一）氢键 三、键合特性对药效的影响三、键合特性对药效的影响D-（-）-肾上腺素的羟基能与受体通过氢键结合产生作用，而L-（+）-肾上腺素则不能形成氢键，其血管收缩作用仅为前者的1/15。D-（-）L-（+）（二）电荷转移复合物的形成（二）电荷转移复合物的形成 安钠咖安钠咖（三）金属螯合作用（三）金属螯合作用四、立体结构对药效的影响四、立体结构对药效的影响（一）光学异构：如扑尔敏的右旋体，其抗组胺作用比左旋体强100倍；氧氟沙星的S-（-）-异构体抗菌有效而R-（+）-异构体无效。（二）几何异构：合成的反式己烯雌酚的雌激素活性为其顺式异构体的14倍，前者两个羟基的距离恰好与天然雌激素雌二醇的距离相同。（三）构象异构构象异构构象异构构象异构构象异构：分子内各原子和基团的空间排列因单键：分子内各原子和基团的空间排列因单键：分子内各原子和基团的空间排列因单键：分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象。旋转而发生动态立体异构现象。旋转而发生动态立体异构现象。旋转而发生动态立体异构现象。优势构象优势构象优势构象优势构象：自由能低的构象由于稳定，称为优势构：自由能低的构象由于稳定，称为优势构：自由能低的构象由于稳定，称为优势构：自由能低的构象由于稳定，称为优势构象。象。象。象。药效构象药效构象药效构象药效构象：药物与受体相互作用时，能为受体识别：药物与受体相互作用时，能为受体识别：药物与受体相互作用时，能为受体识别：药物与受体相互作用时，能为受体识别并与受体结构互补结合的药物构象。并与受体结构互补结合的药物构象。并与受体结构互补结合的药物构象。并与受体结构互补结合的药物构象。和受体结合的药物构象，有时为能量最低的优势构和受体结合的药物构象，有时为能量最低的优势构和受体结合的药物构象，有时为能量最低的优势构和受体结合的药物构象，有时为能量最低的优势构象，有时需由象，有时需由象，有时需由象，有时需由优势构象优势构象优势构象优势构象转变为转变为转变为转变为药效构象药效构象药效构象药效构象再与受体再与受体再与受体再与受体结合。结合。结合。结合。结束结束