循证医学与临床实践课件教案.ppt

循证医学与临床实践课件 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望1971年，年，Cochrane首次提出循证医学理念首次提出循证医学理念苏格兰流行病学家苏格兰流行病学家Cochrane“由于资源终将有限，因此应该使用由于资源终将有限，因此应该使用已被恰当证明有明显效果的医疗保健已被恰当证明有明显效果的医疗保健措施措施”，“应用随机对照试验证据之应用随机对照试验证据之应用随机对照试验证据之应用随机对照试验证据之所以重要，是因为它比其他任何证据所以重要，是因为它比其他任何证据所以重要，是因为它比其他任何证据所以重要，是因为它比其他任何证据更为可靠。更为可靠。更为可靠。更为可靠。”时至今日，循证医学的发展日臻完善时至今日，循证医学的发展日臻完善加拿大加拿大Sackett提出循证医学的概念，提出循证医学的概念，加拿大加拿大McMaster大学的大学的ordon Guyatt教授领导的研究组于教授领导的研究组于1992年率年率先启用循证医学这个学名先启用循证医学这个学名Cochrane根据妊娠与分娩的根据妊娠与分娩的RCT结果结果撰写的系统评价成为随机对照试验和撰写的系统评价成为随机对照试验和系统评价方面的一个真正里程碑，并系统评价方面的一个真正里程碑，并指出其它专业也应遵循这种方法。指出其它专业也应遵循这种方法。Sackett 用临床流行病学的方法和原用临床流行病学的方法和原理指导临床实理指导临床实 践，探索基于临床问题践，探索基于临床问题研究，为循证医学的产生奠定了方法研究，为循证医学的产生奠定了方法学和人才基础。学和人才基础。Cochrane指导的系统评价为循证医学指导的系统评价为循证医学的产生提供了最好的证据。的产生提供了最好的证据。20世纪世纪70年代年代20世纪世纪80年代年代1987年年1992年年循证医学循证医学循证医学（Evidence-Based Medicine,EBM)Evidence-Based Medicine,EBM)：通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察，通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察，记录临床表现或实验室指标，而且发展到预防和降低记录临床表现或实验室指标，而且发展到预防和降低严重事件的发生率，延长病人寿命，提高生活质量，严重事件的发生率，延长病人寿命，提高生活质量，以此来评定新疗法和新药物的疗效以此来评定新疗法和新药物的疗效真理存在于简单的事实当中！真理存在于简单的事实当中！循证医学证据已成为临床决策的金标准循证医学证据已成为临床决策的金标准http:/library.downstate.edu/EBM2/2100.htmMOST evidenceLEAST evidence证据金字塔证据金字塔Evidence Pyramid全因死亡全因死亡CHD死亡死亡C V 事事 件件发生率发生率中间替代指标（斑块、颈动脉中膜变化等）中间替代指标（斑块、颈动脉中膜变化等）血脂等生化指标水平变化血脂等生化指标水平变化CVD死亡死亡循证医学疗效等级水平循证医学疗效等级水平替代终点可以提供有价值的信息替代终点可以提供有价值的信息但不能仅此指导临床实践但不能仅此指导临床实践Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action,the primary goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes.虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。床终点的疗效和安全性。Fleming,T.R.et.al.Ann Intern Med 1996;125:605-613Surrogate End Points in Clinical Trials:Are We Being Misled?Annals of Internal Medicine.1996;125:605-613 RCT硬终点最具指导价值硬终点最具指导价值ALLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1RECAPTUREGREACEPROVE IT他汀预防冠心病他汀预防冠心病循证证据指导临床实践价值的力度循证证据指导临床实践价值的力度A1级：数个同质的级：数个同质的RCT（随机对照试验）的荟萃分析或系统（随机对照试验）的荟萃分析或系统评价评价A2级：单个的随机、对照试验，纳入病例数恰当级：单个的随机、对照试验，纳入病例数恰当B级级：单单个个未未进进行行随随机机分分组组的的临临床床试试验验或或回回顾顾性性研研究究的的系系统统评价评价C级：开放性临床试验级：开放性临床试验D级：专家意见和文献综述级：专家意见和文献综述*Oxford Centre for Evidence-based Medicine:Levels of Evidence（May 2001）Wang JL，Evidence Based Medicine（2001 pp-197-200）循证医学的核心循证医学的核心循证医学两大核心：循证医学两大核心：“证据要分级证据要分级,推荐有级别推荐有级别”循证医学的证据要不断地循证医学的证据要不断地“与时俱进与时俱进(updating)”循证医学案例循证医学案例两个经典案例的启示：两个经典案例的启示：雌激素替代治疗雌激素替代治疗被循证医学否定被循证医学否定 他汀防治冠心病循证医学推动指南更新他汀防治冠心病循证医学推动指南更新雌激素替代治疗曾广泛用于实践雌激素替代治疗曾广泛用于实践基于基础研基于基础研究及流行病究及流行病学研究学研究发现女性围绝经期发现女性围绝经期补充雌激素后可改补充雌激素后可改善骨质疏松等症状善骨质疏松等症状开始应用雌激素开始应用雌激素替代疗法，并得替代疗法，并得到广泛推广到广泛推广20世纪世纪40年代年代20世纪世纪60年代年代2002年，年，WHI研究颠覆了雌激素替代治疗理念研究颠覆了雌激素替代治疗理念：雌激素替代治疗风险雌激素替代治疗风险获益获益雌激素雌激素+黄体酮黄体酮安慰剂安慰剂冠心病风险增加冠心病风险增加29%卒中风险增加卒中风险增加41%乳腺癌风险增加乳腺癌风险增加26%JAMA.2002;288(3):321-333WHI研究：随机对照双盲研究，共入选研究：随机对照双盲研究，共入选16,608例例50-79岁的健康绝经后妇女，随机分为雌孕激素联合岁的健康绝经后妇女，随机分为雌孕激素联合组和安慰剂组组和安慰剂组雌激素替代治疗循证历程的启示雌激素替代治疗循证历程的启示HERS及及WHI研究显示雌研究显示雌激素替代治疗激素替代治疗增加心脑及增加心脑及乳腺癌风险乳腺癌风险，广泛应用受，广泛应用受到质疑到质疑21世纪初世纪初基于基于RCT硬终点结果硬终点结果循证医学是临床实践的循证医学是临床实践的“基石基石”硬终点的证据硬终点的证据是临床实践最重要依据是临床实践最重要依据循证医学案例循证医学案例两个经典案例的启示：两个经典案例的启示：雌激素替代治疗被循证医学否定雌激素替代治疗被循证医学否定 他汀防治冠心病循证医学推动指南更新他汀防治冠心病循证医学推动指南更新1970snFraminghamnMRFITnLRC-CPPTnCoronary Drug ProjectnHelsinki Heart StudynCLAS(angio)n血管造影试验血管造影试验-(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)n荟萃分析荟萃分析-(Holme,Rossouw)n4SnWOSCOPSnCAREnLIPIDnAFCAPS/TexCAPSnVA-HITnothers199320011988NCEP ATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEP ATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEP ATPIII,Circulation.2004;110:227-239ATPIATPIIATPIII基于流行病学和替代终点证据基于流行病学和替代终点证据基于众多基于众多他汀他汀他汀他汀临床终点研究证据临床终点研究证据ATP III ATP III 更新更新nHPSnALLHAT-LLTnASCOT-LLAnPROSPERnPROVE IT2004他汀防治冠心病他汀防治冠心病RCT推动指南不断更新推动指南不断更新5070901101301501701904SLIPIDCARE早期他汀早期他汀RCT发表使发表使他汀干预成为冠心病二级预防的常规治疗他汀干预成为冠心病二级预防的常规治疗LDL-C自基线变化自基线变化(mg/dL)辛伐他汀辛伐他汀20-40 mg普伐他汀普伐他汀 40 mg普伐他汀普伐他汀 40 mg10.2%12.3%19.0%他汀组事件发生率他汀组事件发生率*24%24%34%相对风险降低相对风险降低*引用的终点（非主要终点）引用的终点（非主要终点）:4S 和和 TNT=冠心病死亡、非致死性心梗、心脏骤停复苏冠心病死亡、非致死性心梗、心脏骤停复苏;LIPID,CARE,和和 HPS=冠心病死亡和非致死性心梗。冠心病死亡和非致死性心梗。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;Sacks FM et al.NEnglJMed.1996;335:1001-1009;Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360:7-22.他汀他汀 VS.安慰剂安慰剂依据上述研究，依据上述研究，NCEP ATP III 指南指南对冠心病防治提出要积极他汀治疗对冠心病防治提出要积极他汀治疗危险分层危险分层 LDL-C目标值目标值冠心病及冠心病等危症冠心病及冠心病等危症 20%）2个或以上危险因素个或以上危险因素 130mg/dl（10年风险年风险20%）0-1个危险因素个危险因素 160mg/dl 首次提出首次提出危险分层危险分层概念，进一步强调概念，进一步强调冠心病患者要冠心病患者要积极他汀积极他汀治疗治疗NCEP ATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497HR=.84,P=.005369121518212427300300510152025死亡或主要心血管事件死亡或主要心血管事件(%)PROVEIT研究研究 阿托伐他汀强化治疗使阿托伐他汀强化治疗使ACS患者显著获益患者显著获益Cannon CP et al.N Engl J Med.2004;350:1495-1504普伐他汀普伐他汀 40 mg阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg月月RR 16%PROVE IT 研究是第一个他汀之间对比的研究基于基于PROVE IT等研究，等研究，NCEP ATP III 补充补充报告对冠心病患者提出了更积极的治疗建议报告对冠心病患者提出了更积极的治疗建议危险分层LDL-C目标值（mg/dl）极高危：冠心病+多种主要危险因素 如糖尿病/ACS/有代谢综合危险因素等20%)100(可选择:70)中危 ：2个或以上危险因素(10年风险10-20%)130(可选择:100)低危：0-1个危险因素160首次提出首次提出极高危极高危概念，并对中、高危患者提出更积极概念，并对中、高危患者提出更积极的建议（高危患者可选择的建议（高危患者可选择LDL-C70mg/dl，中危患者，中危患者可选择可选择LDL-C100mg/dl）NCEP ATPIII,Circulation.2004;110:227-2392004年年NCEP ATP 补充报告之后，补充报告之后，TNT、IDEAL研究继续探索研究继续探索稳定性冠稳定性冠心病心病患者强化他汀的疗效。结果证实：患者强化他汀的疗效。结果证实：在冠心病患者中在冠心病患者中他汀强化治疗他汀强化治疗使使LDL-C降低更低能更多获益降低更低能更多获益依据依据TNT TNT、IDEALIDEAL研究，研究，2006年年AHA/ACC冠心病冠心病防治指南对冠心病患者做出更积极的推荐防治指南对冠心病患者做出更积极的推荐依据两项新的研究依据两项新的研究(TNT、IDEAL研研究究)，可以对指南予以更新：对所有冠心，可以对指南予以更新：对所有冠心病和有其他动脉粥样硬化临床证据的患病和有其他动脉粥样硬化临床证据的患者，应将者，应将LDL-C100mg/dL作为目标值作为目标值I(A)；此外，；此外，LDL-C70mg/dL也是合理也是合理的。的。IIa(A)Circulation.2006;113:2363-2372.冠心病患者：冠心病患者：LDL-C目标值：目标值：100mg/dL，患者可，患者可使用他汀类、贝特类、胆酸络合使用他汀类、贝特类、胆酸络合剂等进行积极降脂治疗剂等进行积极降脂治疗2001 ACC/AHA2006 ACC/AHA2008 ACC年会：年会：ACC/ADA发表共同声明发表共同声明同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和和DiabetesCare已知已知CVD都是极高危患者都是极高危患者LDL-C70mg/dL13546*10*六项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新。他汀他汀RCT硬终点对指南的影响硬终点对指南的影响主要他汀类药物针对慢病管理人群的主要他汀类药物针对慢病管理人群的重要硬终点重要硬终点RCTACSCHD一级预防卒中阿托伐MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+）-RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐ATOZ（-）4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+）CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）循证证据与临床实践循证证据与临床实践RCT循证循证指南指南实践实践循证医学与临床实践：循证医学与临床实践：临床医生将最佳证据应用于临床实践诊治病人以取临床医生将最佳证据应用于临床实践诊治病人以取得最佳诊疗效果的过程。得最佳诊疗效果的过程。总结总结循证医学是临床实践的循证医学是临床实践的“基石基石”，硬终点，硬终点的证据是指导临床实践最重要的依据的证据是指导临床实践最重要的依据他汀循证历程是循证指导临床的典型见证他汀循证历程是循证指导临床的典型见证慢病管理中，应慢病管理中，应“与循证俱进与循证俱进”，充分、，充分、积极应用循证，根据个体，制定最优化的积极应用循证，根据个体，制定最优化的临床决策，使患者更多获益临床决策，使患者更多获益谢谢谢谢慢病管理他汀使用慢病管理他汀使用如何充分利用循证规范实践？如何充分利用循证规范实践？替代终点替代终点RCT能否指导临床？能否指导临床？临床决策中硬终点临床决策中硬终点RCT的指导价值？的指导价值？理想的替代终点难以实现理想的替代终点难以实现“理想理想”Proper validation of surrogates also requires an in-depth understanding of the causal pathways of the disease process as well as the interventions intended and unintended mechanisms of action.Such insights are rarely achievable.the intervention might also affect the clinical outcome by unintended,unanticipated,and unrecognized mechanisms of action that operate independently of the disease process.Fleming,T.R.et.al.Ann Intern Med 1996;125:605-613n正确选择替代终点，需要深入理解疾病导致临床终点的机制，正确选择替代终点，需要深入理解疾病导致临床终点的机制，同时要深入理解同时要深入理解“有意有意”干预干预和和“无意无意”干预干预的机制。的机制。而这而这种洞察力几乎是不能实现的。种洞察力几乎是不能实现的。n治疗干预可能通过治疗干预可能通过无意的、未曾预料的、未被认知的机制影无意的、未曾预料的、未被认知的机制影响临床终点响临床终点，这些机制独立于已知的疾病进程发挥作用。，这些机制独立于已知的疾病进程发挥作用。30天主要终点和联合主要终点天主要终点和联合主要终点8.99.4P=0.037%3.7036912心脏死亡心脏死亡MITVRMACE阿托伐他汀阿托伐他汀 安慰剂安慰剂0.50.53.7J Am Coll Cardiol Published online Jul.1 2009MACE主要心脏不良事件主要心脏不良事件:30天心脏死亡天心脏死亡 MI,TVR（靶血管重建）发生率（靶血管重建）发生率ARMYDA-RECAPTURE：术前一天负荷量术前一天负荷量的额外获益可能通过的额外获益可能通过“无意无意”的机制实现的机制实现使用替代终点失败的最新案例：使用替代终点失败的最新案例：Torcetrapib 敲响警钟敲响警钟HDL-CCIMT心血管事件心血管事件替代终点替代终点临床事件终点临床事件终点Torcetrapib使使HDL-C显著显著51-72%X未能逆转未能逆转CIMT和和IVUS检测的检测的冠脉斑块体冠脉斑块体积积X未降反生未降反生25%1.Nissen SE,et al.N Engl J Med 2007;356:1304-16.2.Kastelein JJP,et al.N Engl J Med 2007;3563.AHA/ACC 2007年会4 Barter,PJ,et al.N Engl J Med 2007;357:2109-22改善内皮功能改善内皮功能(NO)减少血管床退化减少血管床退化(减少巨噬细胞减少巨噬细胞 and T 细胞聚集细胞聚集,金属蛋白酶金属蛋白酶)降低血小板聚集，血栓形成降低血小板聚集，血栓形成(TM,PAI,TF)减少动脉外膜新血管形成减少动脉外膜新血管形成减少粘附分子表达减少粘附分子表达(CAMs,选择素选择素)抗炎作用抗炎作用(细胞因子细胞因子,生长因子生长因子)减少细胞凋亡减少细胞凋亡ARMYDA获益的获益的“无意无意”机制：多效性机制：多效性European Heart Journal(2006)27,13411381 他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前术前7天的阿托伐他汀天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常正常”的患者。的患者。2006 ESC稳定性心绞痛防治指南稳定性心绞痛防治指南ESC稳定性心绞痛治疗指南稳定性心绞痛治疗指南曾专门论及大剂量阿托伐他汀的多效性曾专门论及大剂量阿托伐他汀的多效性Fleming,T.R.et.al.Ann Intern Med 1996;125:605-613使用替代终点常常潜存风险使用替代终点常常潜存风险Among several explanations for this failure is the possibility that the disease process could affect the clinical outcome through several causal pathways that are not mediated through the surrogate,with the interventions effect on these pathways differing from its effect on the surrogate.使用替代终点失败的原因，是由于使用替代终点失败的原因，是由于疾病可能通过多种路径影响临床终疾病可能通过多种路径影响临床终点点，而这些路径并不通过替代终点，而这些路径并不通过替代终点导致临床事件。治疗干预影响这些导致临床事件。治疗干预影响这些路径的效果与对替代终点的效果是路径的效果与对替代终点的效果是不一致的。不一致的。