抗菌药物管理与临床合理应用.ppt

抗菌药物管理与临床合理应用 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望国内抗菌药物现状国内抗菌药物现状v使用率高v选用的起点高v耐药现象严重v不合理联用率高v用药时间长v细菌培养和药敏试验率低抗菌药物应用不合理类型抗菌药物应用不合理类型(835(835例分析例分析)类型构成比(%)1.治疗病毒性或非感染性疾病 12.692.用作退热药 8.983.无预防用药的适应证 9.384.选用的抗生素不恰当 5.875.术前用药时间太长 22.046.术后用药时间太长 29.827.治疗疗程太短(频繁换药)6.238.治疗疗程太长 3.359.伍用3种以上抗生素无协同作用或有禁忌 1.2010.严重药物反应 1.44合 计 100.00原因分析原因分析vv政策政策失当和管理不力失当和管理不力vv教育和培训不够教育和培训不够vv市场误导市场误导vv不良医疗环境和舆论导致部分医生加大用药保险系数以不良医疗环境和舆论导致部分医生加大用药保险系数以避免医疗纠纷避免医疗纠纷vv临床医生行为的惯性和惰性临床医生行为的惯性和惰性vv诊断的不确定性诊断的不确定性vv临床微生物学临床微生物学不受重视不受重视vv缺少指导性的用药指南缺少指导性的用药指南中华医学会中华医学会中华医院管理学会药事管理专业委员会中华医院管理学会药事管理专业委员会中国药学会医院药学专业委员会中国药学会医院药学专业委员会抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则编写专家组编写专家组组长：汪复组长：汪复副组长：吴永佩副组长：吴永佩张婴元张婴元李大魁李大魁技术部分：技术部分：22位编者位编者v指南(guideline)是优化治疗的有效手段 改善抗菌药物疗效 避免不必要使用抗菌药物 自动化抗菌药物管理系统 -应用计算机平台成功识别抗菌药物不良反应 -使不良反应发生率降至最低 1、Classen DC,Pestotnik SL,Evans RS,et al:Adverse drug events in hospitalized patients.Excess length of stay,extra costs,and attributable mortality.JAMA 1997;277:301-3064.2、Evans RS,Classen DC,Pestotnik SL,et al:Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support.Arch Intern Med 1994;154:878-88493 指南的意义指南主要内容指南主要内容vv抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的基本原则 对抗菌治疗原则、抗菌药物治疗及预防应用指征和合对抗菌治疗原则、抗菌药物治疗及预防应用指征和合理用药方案的制定原则进行阐述理用药方案的制定原则进行阐述vv抗菌药物临床应用的管理抗菌药物临床应用的管理 强调实行分级管理的原则，病原微生物检测对抗菌药强调实行分级管理的原则，病原微生物检测对抗菌药物的重要性，以及抗菌药物的管理与督查物的重要性，以及抗菌药物的管理与督查vv各类抗菌药物的适应证及注意事项各类抗菌药物的适应证及注意事项vv各类细菌性感染的治疗原则和病原治疗各类细菌性感染的治疗原则和病原治疗抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则抗菌治疗的基本原则抗菌治疗的基本原则v诊断为细菌感染者，方有指征应用抗菌药物v尽早查明感染病原，根据结果选用抗菌药物v按照药物的抗菌作用特点及体内过程特点选择用药v方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制定抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物的临床应用抗菌药物的临床应用解读指南解读指南u目标性和经验性目标性和经验性u抗菌药物的品种选择与使用方法u抗菌治疗的策略u预防性应用抗菌药物抗菌药物的合理选择经验治疗：因无法确定感染的微生物，推断可能的病 原体，参考本地区药敏监测结果，故抗生 素必须覆盖所有可能的微生物，常选用联合 治疗或单一广谱抗生素目标治疗：确定了病原体，选用窄谱、低毒性的抗生素社区获得性肺炎（社区获得性肺炎（CAPCAP）经验治疗经验治疗 OR OR 目标治疗目标治疗？v需要时间v检验技术落后v尚未认识的病原菌v感染菌与污染菌区分v常规培养病原菌分离不出v常规抗菌药物容易覆盖vCAPCAP病原谱病原谱 5961596159615961例欧洲例欧洲例欧洲例欧洲10101010国国国国26262626项研究荟项研究荟项研究荟项研究荟萃分析萃分析萃分析萃分析Woodhead M Chest 1998；183S-187SCAPCAP早期经验性抗菌方案的选择：早期经验性抗菌方案的选择：v治疗方案的选择：根据疾病的严重程度、附加的危险因子判断可能感染的病原体临床医生应注意有关流行病学调查的结果本地区病原体的耐药模式考虑到抗菌素在病人个体的耐受性和毒性作用应该建立什么样的经验性用药应该建立什么样的经验性用药？v经验性用药不是凭个人意志随意制订的用药方案v良好的经验性用药应该建立在以往类似感染的病原学诊断、耐药性监测或具有良好效果的经验性治疗基础上的用药方案v“抗菌药物应用指南”可以规范经验性用药哪些哪些CAPCAP需要病原学检查？需要病原学检查？-目标治疗目标治疗v需要住院的中度病情的肺炎v需要住ICU的重症肺炎必须做v诊断有疑难或抗菌治疗反应不佳是否感染：肺栓塞、血管炎、过敏性肺炎是否耐药菌感染：绿脓杆菌，MRSA，PRSP是否特殊病原感染：结核，真菌，PCP，肺吸虫不同感染部位的常见感染性病原体l某些病原体易于造成某些部位的感染l可以在培养结果回报之前依据某些基本信息选择抗感染药物感染部位和可能病原体的关系感染部位和可能病原体的关系GramGram染色结果染色结果 (与上述病原体是否符合？与上述病原体是否符合？）Bacteria by Site of InfectionMouthPeptococcusPeptostreptococcusActinomycesSkin/Soft TissueS.aureusS.pyogenesS.epidermidisPasteurellaBone and JointS.aureusS.epidermidisStreptococciN.gonorrhoeaeGram-negative rodsAbdomenE.coli,ProteusKlebsiellaEnterococcusBacteroides sp.Urinary TractE.coli,ProteusKlebsiellaEnterococcusStaph saprophyticusUpper RespiratoryS.pneumoniaeH.influenzaeM.catarrhalisS.pyogenesLower Respiratory CommunityS.pneumoniaeH.influenzaeK.pneumoniaeLegionella pneumophilaMycoplasma,ChlamydiaLower RespiratoryHospitalK.pneumoniaeP.aeruginosaEnterobacter sp.Serratia sp.S.aureusMeningitisS.pneumoniaeN.meningitidisH.influenzaGroup B StrepE.coliListeria抗菌药物的临床应用抗菌药物的临床应用u目标性和经验性u抗菌药物的品种选择与使用方法抗菌药物的品种选择与使用方法u抗菌治疗的策略u预防性应用抗菌药物细菌抗菌药物抗菌作用耐药性耐药性体内过程防治作用、不良反应抗病能力致病作用如何合理应用抗菌药物？抗菌药物的品种选择与使用方抗菌药物的品种选择与使用方法法v选择哪种抗菌药物？选择哪种抗菌药物？感染部位的常见病原学 抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用v抗菌药物的给药方式药代动力学/药效动力学v考虑病人生理状态以及病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全v选择抗菌药物时应考虑的其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程掌握每一种抗菌药物的特掌握每一种抗菌药物的特性性vv抗菌谱抗菌谱 通读药物说明书和相关资料通读药物说明书和相关资料 选择能够覆盖目标病原体的抗感染药物选择能够覆盖目标病原体的抗感染药物 说明书上说明说明书上说明“用于治疗敏感细菌引起的用于治疗敏感细菌引起的”vv组织穿透性组织穿透性 依赖于抗菌药物的特性依赖于抗菌药物的特性 脂溶性脂溶性/分子量分子量 组织特性（血运组织特性（血运/炎症；急性炎症；急性/慢性感染）慢性感染）细胞内病原体细胞内病原体 体内特殊生理屏障体内特殊生理屏障vv耐药性耐药性-参考代表性耐药监测资料参考代表性耐药监测资料/依靠当地资料！依靠当地资料！vv安全性安全性-产品本身、工艺、杂质产品本身、工艺、杂质vv费用因副作用和治疗失败导致再次用药费用更高！费用因副作用和治疗失败导致再次用药费用更高！抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制抗感染感染药物分类抗感染感染药物分类 青霉素青霉素 头孢烯类头孢烯类 头孢菌素类头孢菌素类 头霉烯类头霉烯类 -内酰胺类内酰胺类 碳青霉烯类碳青霉烯类 单环单环-内酰胺类内酰胺类 -内酰胺抑制剂及复方制剂内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类氨基糖苷类 大环内酯类大环内酯类 林可霉素类林可霉素类 抗生素抗生素 四环素类四环素类 氯霉素类氯霉素类 利福霉素类利福霉素类 抗结核药物抗结核药物 多肽类多肽类抗感染药物抗感染药物 其他抗菌药其他抗菌药 喹诺酮类喹诺酮类 硝咪唑类硝咪唑类 合成抗细菌药合成抗细菌药 磺胺类磺胺类 呋喃类呋喃类 抗真菌抗生素抗真菌抗生素 抗真菌药物抗真菌药物 合成抗真菌药合成抗真菌药 抗病毒药抗病毒药 抗原虫药抗原虫药细菌抗菌药物抗菌作用耐药性耐药性体内过程防治作用、不良反应抗病能力致病作用如何合理应用抗菌药物？抗菌药物耐药的基本规律抗菌药物耐药的基本规律PRINCIPLESOFANTIBIOTICRESISTANCEPRINCIPLESOFANTIBIOTICRESISTANCE只要足够时间和应用足够多都会出现耐药耐药呈进行性-低水平、中水平到高水平耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药一旦出现耐药，则下降和消失很慢(Levy SB.NEJM,1998)细菌的主要耐药问题细菌的主要耐药问题Major resistance problemsCommunity-acquired Shigella N.gonorrhea H.influenzae M.catarrhalis S.pneumoniaeHospital-acquired S.aureus VRSA Enterococci EnterobacteriaceaeMRSAVREESBL1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000临床关注的耐药问题ResistancesofClinicalConcernsv革兰阳性细菌金葡菌 MRSA,VISA,VRSAVRE(地理上差别)肺炎链球菌 青霉素和喹诺酮耐药 v革兰阴性细菌肠杆菌科ESBLsv喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类v碳青霉烯类非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)v喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类细菌对抗菌药物的耐药机制产生各种灭活酶产生各种灭活酶 有关抗菌药物有关抗菌药物 主要细菌主要细菌 内酰胺酶内酰胺酶 内酰胺类内酰胺类 GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌 氨基糖苷钝化酶氨基糖苷钝化酶 氨基糖苷类氨基糖苷类 GNR、葡萄球菌、肠球菌葡萄球菌、肠球菌 氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶 氯霉素氯霉素 GNR、葡萄球菌葡萄球菌靶位改变靶位改变 PBPs改变改变 内酰胺类内酰胺类 MRS、PRSP DNA螺旋酶改变螺旋酶改变 喹诺酮类喹诺酮类 GNR RNA多聚酶改变多聚酶改变 利福平利福平 GNR、葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌属葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌属 合成合成D丙氨酸丙氨酸D乳乳 万古霉素万古霉素 VRE 酸酶酸酶泵出系统增多泵出系统增多/强强 四环素四环素/喹诺酮类喹诺酮类 GNR、链球菌、葡萄球菌、支原体链球菌、葡萄球菌、支原体膜通透性减少膜通透性减少 喹诺酮类喹诺酮类 GNR、间隔缩小间隔缩小/biofilm 外膜通透性降低外膜通透性降低抗生素的渗透障碍抗生素的渗透障碍12%抗生素作用靶位的改变抗生素作用靶位的改变 8%细菌产生细菌产生b b-内酰胺酶内酰胺酶 80%细菌有能量依赖性的主动外排泵细菌有能量依赖性的主动外排泵抗菌药物为底物（多重耐药）抗菌药物为底物（多重耐药）细细菌对菌对-内酰胺类抗生素的主要耐药机理内酰胺类抗生素的主要耐药机理亚太地区细菌耐药性研讨会，新加坡，亚太地区细菌耐药性研讨会，新加坡，1995年年12月月1315日日11/11/2022外膜细胞膜 酶包裹性酶包裹性酶包裹性酶包裹性耐药耐药耐药耐药酶水解性酶水解性酶水解性酶水解性耐药耐药耐药耐药-内酰胺类抗生素-内酰胺酶PBP-内酰胺酶两种作用机理引起细菌耐药内酰胺酶两种作用机理引起细菌耐药(1)(1)(2)(2)抗生素被水解抗生素被包裹横田健：日本医师会杂志，横田健：日本医师会杂志，100(12),1988 肽聚糖11/11/2022ResistantbacteriaMutationsXX耐药的产生耐药的产生Susceptible bacteriaResistantbacteriaGenetransferResistant StrainsRarexxResistantStrainsDominantAntimicrobialExposure xxxxxxxxxx耐药的产生耐药的产生1stPenicillinPatientTreatedFirstPenicillinResistanceReportS.pneumoniae ResistanceTimeLineU.S.1941-1992YearCiproFDAApproved(Bayer)FirstLevoUSResistantisolateReport 4 yrs ErythromycinDiscoveredFirstErythromycinResistanceReport-15 yrs-24 yrs-34S.aureusPenicillin1944Penicillin-resistantS.aureus金黄色葡萄球菌耐药的发生发展过金黄色葡萄球菌耐药的发生发展过程程Methicillin1962Methicillin-resistantS.aureus(MRSA)Vancomycin-resistantenterococci(VRE)Vancomycin1990s1997VancomycinintermediateS.aureus(VISA)2002VancomycinVancomycin-resistantresistantS.aureusS.aureusCDC,MMWR 2002;51(26):565-5671960ICUPatientsNon-ICUPatientsSource:NNIS data.Clin Chest Med.20:303-315.医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌ICUPatientsNon-ICUPatients医院感染耐药变迁：革兰阴性杆医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌菌Source:NNIS data.Clin Chest Med.20:303-315.ClinicalInfectionsColonizedPatients病原菌耐药SPREAD OF RESISTANT BACTERIA,which occurs readily,can extend quite far.In one example,investigators traced a strain of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae from Spain to Portugal,France,Poland,the U.K.,South Africa,the U.S.and Mexico.WHO 已向全世界发出警告DRUGRESISTANCETHREATENSTOREVERSEMEDICALPROGRESS耐药性的威胁正在逆转医学的进步耐药性的威胁正在逆转医学的进步CurablediseasesfromsorethroatsandearinfectiontoTBandmalariaareindangerofbecomingincurable一些诸如咽喉炎，耳朵感染，结核和疟疾等可治一些诸如咽喉炎，耳朵感染，结核和疟疾等可治愈的疾病正在变为不可治愈疾病的危险之中。愈的疾病正在变为不可治愈疾病的危险之中。细菌抗菌药物抗菌作用耐药性耐药性体内过程防治作用、不良反应抗病能力致病作用如何合理应用抗菌药物？抗菌药物的品种选择与使用方抗菌药物的品种选择与使用方法法v选择哪种抗菌药物？感染部位的常见病原学 抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用v抗菌药物的给药方式药代动力学抗菌药物的给药方式药代动力学/药效动力学药效动力学v考虑病人生理状态以及病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全v选择抗菌药物时应考虑的其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程依据依据PK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持续时间较长续时间较长续时间较长续时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B B、daptomycin daptomycin、甲硝唑甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)C Cmaxmax/MIC/MIC 主要参数主要参数TMIC和和AUCMIC主要参数主要参数 TMIC,PAEPAE，T1/2T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性抗生素后效应抗生素后效应(post antibiotic effect，PAE)细菌短暂暴露于抗生素后，生长受抑制的现象。细菌短暂暴露于抗生素后，生长受抑制的现象。抗菌药物的品种选择与使用方抗菌药物的品种选择与使用方法法v选择哪种抗菌药物？感染部位的常见病原学 抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用v抗菌药物的给药方式药代动力学/药效动力学v考虑病人生理状态以及病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全v选择抗菌药物时应考虑的其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程老年患者抗菌药物的应用v尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药正常治疗量的2/31/2v宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类为常用药物v应尽可能避免使用氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素有明确指征应在严密观察下使用，如血药浓度监测，及时调整剂量新生儿患者抗菌药物的应用u避免应用毒性大的抗菌药物避免应用毒性大的抗菌药物u避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物u氯氯霉霉素素、磺磺胺胺药药、喹喹诺诺酮酮、四四环环素素类类、氨氨基基糖糖苷苷类类、万古霉素、呋喃类万古霉素、呋喃类u主主要要经经肾肾排排出出的的青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类等等内内酰酰胺胺类类药药物需减量应用物需减量应用u应用时应按应用时应按日龄日龄调整给药方案调整给药方案胎盘屏障：胎盘屏障：v几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环v在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物 氯霉素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、氯霉素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、氟喹诺酮类、利福平等氟喹诺酮类、利福平等体内特殊生理屏障妊娠期患者抗菌药物的应用妊娠期患者抗菌药物的应用v需考虑药物对需考虑药物对母体和胎儿母体和胎儿两方面的影响两方面的影响v对胎儿有致畸或明显毒性作用者，妊娠期避免应用对胎儿有致畸或明显毒性作用者，妊娠期避免应用v对对母母体体和和胎胎儿儿均均有有毒毒性性作作用用者者，妊妊娠娠期期避避免免应应用用；确确有有应应用用指指征征时时，须须在在血血药药浓浓度度监监测测下下使使用用，以以保保证证用用药药安安全有效全有效v药药毒毒性性低低，对对胎胎儿儿及及母母体体均均无无明明显显影影响响，也也无无致致畸畸作作用用者者，妊妊娠娠期期感感染染时时可可选选用用。青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类等等内酰胺类和磷霉素等均属此种情况内酰胺类和磷霉素等均属此种情况哺乳期患者抗菌药物的应用v药药物物可可自自乳乳汁汁分分泌泌，无无论论乳乳汁汁中中药药物物浓浓度度如如何何，均均存存在在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应v哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳v乳汁中含量较高乳汁中含量较高喹喹诺诺酮酮、四四环环素素类类、大大环环内内酯酯类类、氯氯霉霉素素、磺磺胺胺、甲甲氧苄啶、甲硝唑氧苄啶、甲硝唑v乳汁含量较低乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类分类抗微生物药抗微生物药A.在孕妇中研究证实无危险性在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.动物研究显示毒性，人体研究动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性者的受益大于危险性亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D.已证实对人类有危险性，但仍已证实对人类有危险性，但仍可能受益多可能受益多氨基糖苷类 四环素类X.对人类致畸，危险性大于受益对人类致畸，危险性大于受益奎宁奎宁乙酰异烟胺乙酰异烟胺利巴韦林利巴韦林v基本原则：基本原则：尽量避免使用肾毒性抗菌药物尽量避免使用肾毒性抗菌药物 根根据据感感染染的的严严重重程程度度、病病原原菌菌种种类类及及药药敏敏试试验验结结果果等等选用抗菌药物选用抗菌药物 根根据据患患者者肾肾功功能能减减退退程程度度以以及及抗抗菌菌药药物物在在人人体体内内排排出出途径调整给药剂量及方法途径调整给药剂量及方法肾功能减退患者抗菌药物的应用肾功能减退患者抗菌药物的应用vv不减量不减量 大环内酯、利福平、克林、多西环素、氨苄、阿莫、哌大环内酯、利福平、克林、多西环素、氨苄、阿莫、哌拉、氯霉素、两性拉、氯霉素、两性-B B、甲硝唑、伊曲康唑、哌酮、曲松甲硝唑、伊曲康唑、哌酮、曲松vv需减量需减量 青霉素、碳青酶烯、喹诺酮、三代头孢青霉素、碳青酶烯、喹诺酮、三代头孢vv避免避免 氨基糖苷、糖肽类氨基糖苷、糖肽类vv不用不用 四环素、土霉素四环素、土霉素肾功能减退用药肝功能减退患者抗菌药物的应用vv主主要要由由肝肝脏脏清清除除的的药药物物，肝肝功功能能减减退退时时清清除除明明显显减减少少，但无明显毒性但无明显毒性-红霉素、林可、克林红霉素、林可、克林vv药药物物主主要要经经肝肝脏脏或或有有相相当当量量经经肝肝脏脏清清除除或或代代谢谢，肝肝功功能能减减退退时时清清除除减减少少，导导致致毒毒性性反反应应-氯氯霉霉素素、利利福福平平、红红霉素酯化物霉素酯化物vv药物经肝、肾两途径清除药物经肝、肾两途径清除-青霉素类、头孢类青霉素类、头孢类vv药药物物主主要要由由肾肾排排泄泄，肝肝功功能能减减退退不不需需调调整整剂剂量量-氨氨基基糖糖苷苷vv不需减量不需减量青霉素、糖肽、喹诺酮、头孢他啶青霉素、糖肽、喹诺酮、头孢他啶vv慎用慎用合成青霉素、头孢、红霉素、甲硝唑、伊曲合成青霉素、头孢、红霉素、甲硝唑、伊曲vv避免避免四环素类、氯霉素、两性四环素类、氯霉素、两性-B B、红霉素酯化物红霉素酯化物肾功/肝功能不全/肝肾功能联合不全肝功能严重不全：肝功能严重不全：将肝排泄抗生素减量将肝排泄抗生素减量50 换用以肾脏失活或者排泄为主的药物换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾功不全：肾功不全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量减少肾排泄药物剂量50，间隔不变，间隔不变 CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔，双倍间隔 换用肝脏失活或者排泄的药物换用肝脏失活或者排泄的药物联合不全联合不全：无合宜建议。平衡两者病变的程度：无合宜建议。平衡两者病变的程度肝功能减退时抗菌药物的应用药物药物对肝脏的作用对肝脏的作用肝病时应用肝病时应用大环内大环内酯类自肝胆系统清除减少；酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性酯化物具肝毒性避免应用其酯化物避免应用其酯化物林可类林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用减量慎用氯霉素氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用避免使用利福平利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应避免使用，尤应高胆红血症高胆红血症避免与异烟肼同用避免与异烟肼同用异烟肼异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用避免使用或慎用两性两性B B肝毒性、黄疸肝毒性、黄疸禁用禁用四，土四，土严重肝脂肪变性严重肝脂肪变性避免使用避免使用磺胺磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合，肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合，避免使用避免使用引起高胆红素血症引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测避免使用，或监测血药浓度慎用血药浓度慎用哌拉、阿洛哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用严重肝病时间减量慎用噻肟、噻吩噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用严重肝病时间减量使用抗菌药物的品种选择与使用方法v选择哪种抗菌药物？感染部位的常见病原学 抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用v抗菌药物的给药方式药代动力学/药效动力学v考虑病人生理状态以及病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全v选择抗菌药物时应考虑的其它因素选择抗菌药物时应考虑的其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程联合用药的理由v协同作用铜绿假单孢菌菌血症协同作用铜绿假单孢菌菌血症v补充单一用药的抗菌谱不足补充单一用药的抗菌谱不足v防止单药治疗中出现耐药防止单药治疗中出现耐药测试抗生素合用的抗微生物方法：方格法：测试一种药物MIC在另一种药物存在下是否 减小、不变或增加。1、协同作用：1。药物A药物B拮抗作用相加作用协同作用联用B药时A药的MICA 药单用时MICB药单用时MIC联用A药时A药的MICFIC指数+n 尚不清楚特殊病原的严重感染治疗n 治疗混合细菌感染 n协同作用提高治疗特殊感染时的抗菌疗效（铜绿假单孢菌菌血症金葡菌结核菌）n 阻止微生物突变所产生的耐药：例如某种微生物对第 一种药物产生耐药性的频率是10-7，对第二种药物是 10-6,该微生物同时对两种药物产生耐药的理论频率应 该是10-13抗微生物药物临床合用的指征：口服抗感染药物的选择 生物利用度：以活性状态到达目标细菌的能力口服吸收率 安全性（生态友好）-选择性抗生素 病人：不影响正常菌群 全球：不引起全球耐药 依从性 对宿主的促进作用 药物的非抗微生物作用 增加宿主免疫功能 调节宿主反应中的不利成分 费用效益:由于副作用和疗效不佳所造成的治疗失败应尽可能少患者依从性患者依从性01020304050607080Bid&qdtidqid73%42%52%C Co ommp pl li ia an nc ce e ratesDosing schedulePhilips H,et al.Chest 1993;104:1387AECOPD中细菌负荷的“阈值理论”Miravitlles.EurRespirJ2002;20(Suppl36):9-19Miravitlles.EurRespirJ2002;20(Suppl36):9-19复发时间复发时间复发时间复发时间修正因子修正因子修正因子修正因子细菌负荷量细菌负荷量细菌负荷量细菌负荷量(CFU/ml)CFU/ml)时间时间时间时间(天天天天)临床阈值临床阈值临床阈值临床阈值AB1AB1AB2AB2AB3AB3AEAEABAB治愈治愈治愈治愈治愈治愈治愈治愈治愈治愈治愈治愈StopStopABAB抗菌治疗疗程Bacteria loadClinical courseRecurrence 急性感染急性感染足疗程治愈足疗程治愈 不足疗程迁延不足疗程迁延慢性感染慢性感染疗程不足疗程不足慢性感染慢性感染足疗程足疗程临床选择抗菌药物的思路临床选择抗菌药物的思路u目标性和经验性u抗菌治疗的策略抗菌治疗的策略 限制使用耐药严重的抗生素限制使用耐药严重的抗生素 抗生素干预策略抗生素干预策略 轮替使用策略轮替使用策略 降阶梯治疗降阶梯治疗vv19831983198319831988198819881988年间某地区大量应用头孢噻肟年间某地区大量应用头孢噻肟年间某地区大量应用头孢噻肟年间某地区大量应用头孢噻肟vv19901990199019901991199119911991年间院内下呼吸道感染肠杆菌科细菌耐药达年间院内下呼吸道感染肠杆菌科细菌耐药达年间院内下呼吸道感染肠杆菌科细菌耐药达年间院内下呼吸道感染肠杆菌科细菌耐药达42.9%.42.9%.42.9%.42.9%.vv停用头孢噻肟停用头孢噻肟停用头孢噻肟停用头孢噻肟4 4 4 4年年年年v重新评价头孢噻肟的敏感性重新评价头孢噻肟的敏感性 时间时间:1996.01:1996.011997.121997.12 研究对象研究对象:院内下呼吸道感染痰培养获得革兰阴性杆菌院内下呼吸道感染痰培养获得革兰阴性杆菌345345株株 结果：肠杆菌科细菌对头孢噻肟耐药率由结果：肠杆菌科细菌对头孢噻肟耐药率由42.9%42.9%降至降至13.44%13.44%。限制使用耐药严重的抗生素限制使用耐药严重的抗生素某医院资料.Time course抗菌药物应用策略轮替使用原则Homogenous protocolCycling Mixing抗生素干预策略抗生素干预策略/策略性换药策略性换药(Antibiotics intervention)v针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案v用于进行抗生素干预药物选择：对主要（被干预）耐药细菌有效目的不同，选用药物不同。如针对ESBLS、AmpC等不同目的选择对应药物不应诱导出其他耐药菌已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据“猛击策略”“降阶梯策略”vv开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致病菌开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致病菌vv随后（随后（48-7248-72小时）根据微生物学检查结果调整抗生素的小时）根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性。使用，使之更有针对性。vv临临床床意意义义：防防止止病病情情迅迅速速恶恶化化，根根据据病病原原学学检检查查结结果果及及临临床床反反应应适适时时换换用用窄窄谱谱抗抗生生素素，可可防防止止细细菌菌产产生生耐耐药药，并降低费用并降低费用Kollef MH“猛击”与降阶梯治疗v广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始v最初经验治疗选择最初经验治疗选择 针对针对G G-杆菌杆菌碳青霉烯类碳青霉烯类，合用，合用喹诺酮类喹诺酮类或氨基糖苷类或氨基糖苷类 针对针对MRSAMRSA万古霉素联合万古霉素联合v病原学诊断后改用窄谱抗生素提供依据病原学诊断后改用窄谱抗生素提供依据Dr.KollefMH重症感染重症感染v宿主因素Host factor免疫缺陷v高龄v疾病v治疗v临床疾病感染所致临床综合征中枢神经系统CNS医院获得性肺炎HAPv呼吸机相关肺炎ventilator associated pneumonnia菌血症Bacteremiav肺炎pneumoniav原发性或不明原因Primary or unknown严重软组织感染Severe soft tissue重症感染病原体和背景重症感染病原体和背景高致病性病原体High virulence pathogensv金黄色葡萄球菌S.aureusv铜绿假单孢菌P.aeruginosav化脓性链球菌S.pyogenes医院获得性感染Nosocomial infectionsv病人因素Patient factors免疫缺陷Immunocompromized病情危重Critically illv病原体因素Pathogen factors高致病性和/或难治性微生物Virulent and/or difficult to treat organisms抗菌药物的临床应用抗菌药物的临床应用u目标性和经验性u抗菌药物的品种选择与使用方法u抗菌治疗的策略u预防性应用抗菌药物预防性应用抗菌药物决定是否抗菌药物预防性应用决定是否抗菌药物预防性应用?v考虑感染发生的可能性考虑感染发生的可能性v预防用药的效果预防用药的效果v耐药菌的产生、二重感染的发生耐药菌的产生、二重感染的发生v药物不良反应药物不良反应v药物价格药物价格v病人的易感性病人的易感性v.抗菌药物预防性应用的基本原则抗菌药物预防性应用的基本原则vv内科及儿科预防用药内科及儿科预防用药预防一或二种特定病原体一段时间内，不能长期原发疾病可治愈，不能治愈或缓解（免疫缺陷者）不用不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤vv外科手术预防用药外科手术预防用药目的：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用药抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则外科围术期抗生素预防性应用有外科围术期抗生素预防性应用有作用作用围术期抗生素预防性应用建议(1)外科围术期抗生素预防性应用有作用外科围术期抗生素预防性应用有作用围术期抗生素预防性应用建议(2)RelativeDistributionofBacteriaFromSuperficialtoDeepInfectionsStaphylococcusStreptococcusGram-negativeBacilliAnaerobesSuperficialinfectionDeepinfectionAdapted