《毒理学基本概念》PPT课件.ppt

第一章第一章 毒理学基本概念毒理学基本概念 第一节第一节 定义和术语定义和术语第二节第二节 剂量、剂量剂量、剂量-效应关系和剂量效应关系和剂量-反应关系反应关系第三节第三节 表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标第四节第四节 安全限值安全限值第一节第一节 定义和术语定义和术语1 毒物毒物（toxicant，poisons，toxic agent）一一般般认认为为，在在一一定定条条件件下下，较较小小剂剂量量即即能能够够对对机机体体产产生生损损害害作作用用或或使使机机体体出出现现异异常常反反应的外源化学物称为应的外源化学物称为“毒物毒物”。毒物一词的概念实际上很模糊，因为毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，条件的不同、剂量的不同，二者之间通常可以转化转化。1.1 剂量的不同剂量的不同The dose that makes a substance a poison.例如：例如：食盐，摄入剂量超过1g/kg体重就可导致中毒。硒：人体每日安全摄入量50200ug，低于50ug会导致克山病，心肌炎等。超过会中毒，导致神经过敏、痉挛、呼吸困难、呕吐、嗜睡等。每日摄入量超过1mg就可能导致死亡。1.2 接触途径接触途径蛇毒在蛇咬人后经伤口接触则为毒物，但若经口饮下不会中毒（除非消化道有损伤）。蛇毒主要是蛋白质和多肽，有蛋白质的性质，受到胃酸破坏，毒性部分消失，功能基团仍在，所以剂量不足时不会中毒或没明显的中毒症状，但功效仍在。1.3 机体的异常机体的异常例如：过敏体质；此人之食，也许是他人之毒。Centuries ago,the ancient Roman poet and philosopher Lucretius said that：one mans food may be another mans poison.代谢障碍：糖尿病；代谢障碍：糖尿病；汉语中有一句成语叫“饮鸩止渴”，鸩酒便是放了砒霜的酒，历史上砒霜被称之为“毒王”。1719 世纪，砒霜曾被用于內服袪痰、蚀疮去腐、治疗哮喘或外敷伤口，也曾被当作注射剂使用于治疗梅毒或肺结核上。在17 世纪的英国，砷的多种化合物被用来制取防腐剂。到了19 世纪，砒霜被用来治疗癌症，如慢性白血病、恶性淋巴瘤、皮肤癌及子宮颈癌。1.4 其他其他虾等软壳类食物含有大量浓度较高的五价砷化合物，人在服用维生素C 之后，由于化学作用，原来无毒的砷酸酐转变为有毒的亚砷酸酐也就是砒霜。可谓：大量海鲜+大量维生素C=砒霜。所以，一定不要同时食用海鲜和维生素C。2 毒性（毒性（toxicity）毒毒性性：外外源源化化学学物物与与机机体体接接触触，或或进进入入人人体体内内的易感部位后，能引起损害作用的的易感部位后，能引起损害作用的固有固有能力。能力。毒毒性性是是物物质质一一种种内内在在的的、不不变变的的性性质质。取取决决于于物物质本身的特性，尤其是质本身的特性，尤其是化学结构化学结构。2.1 功能团的影响功能团的影响在化学物结构中增加卤卤族族元元素素和羟羟基基会使分子的极性增强，从而加大毒性。在化学物中引入羧基和硫酸根，水溶性增加，脂溶性降低，不容易通过细胞膜，难以吸收，因此毒性降低。2.2 基团的电荷性的影响基团的电荷性的影响电负性基团，如硝基、苯基、氰基、醛基等，均可与机体中带正电的基团相互吸收，从而使毒性增强。2.3 光学异构的影响光学异构的影响动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性，只能作用于一种光学异构体。一般来说，左旋体对机体作用较强。但也有少数例外。3 毒性作用（毒性作用（toxic effect）毒毒性性作作用用：也也称称为为毒毒效效应应，是是指指外外源源化化学物对生物体的损害作用。学物对生物体的损害作用。最最主主要要的的影影响响因因素素是是剂剂量量，与与剂剂量量相相联联系系的的是是接接触触时时间间、持持续续时时间间、接接触触频频率率、间间隔隔时时间间等等。这这些都是影响毒性作用的因素。些都是影响毒性作用的因素。毒性作用的分类：毒性作用的分类：按按 引引 起起 毒毒 性性 效效 应应 的的 时时 间间 分分 为为 速速 发发 型型（immediate toxic effect）和和 迟迟 发发 型型(delayed toxic effect).急性毒作用(acute toxic effect)：指短时间内(24h)一次或多次接触化学物后，在短期内(2W)出现的毒作用。慢性毒作用(chronic toxic effect)：指长期甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用按作用的部位分为局部或全身作用。按作用的部位分为局部或全身作用。局部毒性作用(local toxic effect)：某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemic toxic effect)：是指化学物质经血液循环到达其他组织器官引起的毒作用。按按毒毒性性作作用用可可否否消消失失分分为为可可逆逆或或不不可可逆作用。逆作用。v可逆作用(reversible effect)是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。v不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。过敏反应过敏反应(hypersensitivity)也称之为变态反应(allergic reaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。引起这种过敏性反应的外源化学物称为过敏原，过敏原可以是完全抗原，也可以是半抗原。许多外源化学物作为一种半抗原，当其进入机体后，首先与内源性蛋白质结合形成抗原，然后再进一步激发抗体的产生。当再次与该外源化学物接触后，即可引引发发抗抗原原抗抗体体反反应应，产生典型的变态反应症状。变态反应是一种有害反应，没有典型的S型剂量-反应关系曲线，但对特定的个体来说，变态反应与剂量有关。例如一个经花粉致敏的人，其过敏反应强度与空气中花粉的浓度有关。特异体质反应（特异体质反应（idiosyncratic action）通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。例如，病人接受一个标准治疗剂量肌肉松弛剂琥琥珀珀酰酰胆胆碱碱(succinylcholine)，一般情况下引起的肌肉松弛时间 较 短，因 为 它 能 迅 速 被 血 清 胆 碱 酯 酶(cholinesterase)分解。但有些病人由于这种酶的缺乏，可出现较长时间的肌肉松弛甚至呼吸暂停。又如，体内缺乏NADH高铁血红蛋白还原酶(NADH reductase)的人，对亚硝酸盐及其他能引起高铁血红蛋白症的外源化学物异常敏感。4 毒效应谱毒效应谱（spectrum of toxic effects）外外源源化化学学物物与与机机体体接接触触后后引引起起毒毒效效应应，效效应应的的范范围围从从微微小小的的生生理理生生化化正正常常值值的的异异常常改改变变到到明明显显的的临临床床中中毒毒表表现现，直直至至死死亡亡。毒毒效效应应随随着着剂剂量量的的增增加加而而产产生生一一系系列列的的性性质质与与强强度度的的变变化化，称称之之为为毒毒效应谱。效应谱。生生理理负负荷荷增增加加生生理理变变化化不不明明显显亚亚临临床床改改变变患病率（临床中毒症状）患病率（临床中毒症状）死亡率死亡率5 选择毒性、靶器官选择毒性、靶器官不不同同外外源源化化学学物物对对机机体体产产生生的的损损害害作作用用可可能能是是不不同同的的，这这就就是是选选择择毒毒性性（selective toxicity）。）。（1）物物种种和和细细胞胞学学的的差差异异。如如：农农药药、先先锋锋、黄黄曲霉素。曲霉素。（2）个体反应的差异。如吸烟）个体反应的差异。如吸烟（3）不不同同组组织织器器官官对对化化学学物物在在转转化化过过程程的的差差异异。如：眼睛对甲醇。如：眼睛对甲醇。外源化学物可以直接发挥毒效应的器官或组织就称为该物质的靶器官靶器官（target organ）。外源化学物对机体存在选择毒性的原因：外源化学物对机体存在选择毒性的原因：某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。例如例如:镉通过消化道吸收进入血液后，部分与血红蛋白结合，部分与低分子硫蛋白结合。所形成的镉金属硫蛋白经血液输送至肾，被肾小管重新吸收而蓄积于肾，引起肾机能障碍，并出现低分子蛋白尿，抑制维生素D的活性，继而引起骨软化症。病人患病后全身非常疼痛，终日喊痛不止，因而取名“痛痛病”。发病是由于神通川上游某铅锌矿的含镉选矿废水和尾矿渣污染了河水，使其下游用河水灌溉的稻田土壤受到污染，产生了“镉米”，人们长期食用“镉米”和饮用含镉的水而得病。如甲基汞的靶器官是脑，镉的靶器官是肾。痛痛病痛痛病毒毒作作用用的的强强弱弱主主要要取取决决于于该该物物质质在在靶靶器器官官中中的的浓浓度度。但但靶靶器器官官不不一一定定是是浓浓度度最最高高的的场场所。所。如铅在骨中沉积，骨中含量最高，但对骨头不产生毒效应，但会缓慢释放对造血系统、神经系统等产生毒作用。DDT在脂肪中的浓度最高，但并不对脂肪组织产生毒性。6 生物学标志生物学标志（biomarker）是是指指外外源源化化学学物物通通过过生生物物学学屏屏障障并并进进入入组组织织或或体体液液中中，对对该该外外源源化化学学物物或或其其生生物物学学后后果的测定指标。果的测定指标。生生物物学学标标志志可可分分为为:接接触触生生物物学学标标志志、效效应应生物学标志和易感性生物学标志三类。生物学标志和易感性生物学标志三类。接触生物学标志接触生物学标志(biomarker of exposure)：测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。接触生物学标志包括反映内剂量和生物效应剂量两类标志物(如化学物原型、代谢物、血红蛋白加合物、DNA加合物等)，用以反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量。这些接触生物学标志如与外剂量相关或与毒作用效应相关，可评价接触水平或建立生物阈限值。效应生物学标志效应生物学标志(biomarker of effect)：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的 指 标，包 括 反 映 早 期 生 物 效 应(early biological effect)、结 构 和 或 功 能 改 变(altered structurefuncton)及疾病(disease)三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。如血压指标。易感性生物学标志易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志生物学标志的意义：生物学标志的意义：可可能能成成为为评评价价外外源源化化学学物物对对人人体体健健康康状状况况影影响响的的有有力力工工具具。接接触触标标志志用用于于人人群群可可定定量量确确定定个个体体的的暴露水平；暴露水平；效效应应标标志志可可将将人人体体暴暴露露与与环环境境引引起起的的疾疾病病提提供供联联系系，可可用用于于确确定定剂剂量量反反应应关关系系和和有有助助于于在在高高剂剂量量暴暴露露下下获获得得的的动动物物实实验验资资料料外外推推人人群群低低剂剂量量暴暴露的危险度；露的危险度；易易感感性性标标志志可可鉴鉴定定易易感感个个体体和和易易感感人人群群，应应在在危危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。第二节第二节 剂量、剂量剂量、剂量-效应关系和剂量效应关系和剂量-反应关系反应关系1 剂量剂量是指给予机体的量或机体接触的量。是指给予机体的量或机体接触的量。是是决决定定外外源源化化学学物物对对机机体体造造成成损损害害作作用的最主要因素。用的最主要因素。接接触触剂剂量量(exposure dose)：又称外剂量，是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，此 可以是单次接触或某浓度一定时间的接触。吸吸收收剂剂量量(absorbed dose)：又称内剂量(internal dose)，指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进人体内的剂量。到到达达剂剂量量(delivered dose)：又称靶剂量(target dose)或生物有效剂量(biologically effective dose)，是指吸收后到达靶(如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。反反应应是是指指外外源源化化学学物物与与机机体体接接触触后后引引起起的的生生物学改变，可分为两类：物学改变，可分为两类：量反应质反应2 量反应与质反应量反应与质反应量量反反应应：属属于于计计量量资资料料，有有强强度度的的差差别别。指指接接触触一一定定剂剂量量外外来来化化学学物物后后所所引引起起的的一一个个生生物物、器器官官或或组组织织的的生生物物学学改改变变。此此种种变变化化的的程程度度用用计计量量单单位来表示，例如毫克、单位等。位来表示，例如毫克、单位等。例例如如某某种种有有机机磷磷化化合合物物可可使使血血液液中中胆胆碱碱酯酯酶酶的的活活力力降降低低，四四氯氯化化碳碳能能引引起起血血清清中中谷谷丙丙转转氨氨酶酶的的活活力力增增高高，苯苯可可使使血血液液中中白白细细胞胞计计数数减减少少等等，均均为为各种外来化学物在机体引起的效应。各种外来化学物在机体引起的效应。质质反反应应：属属于于计计数数资资料料，无无强强度度的的差差别别，不不能能以以具具体体数数值值来来表表示示。指指接接触触某某一一化化学学物物的的群群体体(population)中中出出现现某某种种效效应应的的个个体体在在群群体体中中所所占占比比率率，一一般般以以百百分分率率或或比比值值表表示示，如如死死亡亡率率、肿肿瘤瘤发发生生率率等等。其其观观察察结结果果只只能能以以“有有”或或“无无”、“异异常常”或或“正常正常”等计数资料来表示。等计数资料来表示。3 剂量剂量-反应曲线反应曲线剂剂量量-量量反反应应关关系系和和剂剂量量-质质反反应应关关系系统统称称为为剂剂量量反反应应关关系系，是是毒毒理理学学的的重重要要概概念念，是是受受试试物物与与机机体体损损伤伤之之间间存存在在因因果果关关系系的的重重要证据。要证据。剂剂量量-反反应应关关系系可可用用曲曲线线表表示示，以以反反应应的的值值作作为为纵纵坐坐标标，以以剂剂量量为为横横坐坐标标。一一般般情情况况下，剂量反应曲线有下列四种基本类型：下，剂量反应曲线有下列四种基本类型：（1）直线型）直线型（2）抛物线型）抛物线型在饲料中敌杀磷染毒七天的剂量-反应关系（3）“全全 或或 无无”反反 应应（all or none response）坡度极陡的线性剂量-反应关系。当剂量增加到一定高度时，反应迅速增加，再稍增加即可引起死亡，无法观测到高剂量的反应。例如致畸试验。（4）S型曲线型曲线最典型的剂量-反应曲线。实际上更为常见的剂量-反应曲线是非对称S-状曲线。非对称S-形曲线两端不对称，一端较长，另一端较短。S型曲线型曲线剂量50100死死亡亡率率%非对称非对称S型曲线型曲线50100死死亡亡率率%剂量对称对称S型曲线型曲线实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图反应关系的模式图个体易感性：个体易感性：A.完全相同；完全相同；B.成正态分布；成正态分布；C.成偏态分布成偏态分布曲线转换为直线曲线转换为直线50100死死亡亡率率%剂量S型曲线型曲线（5）U型曲线型曲线第三节第三节 表示毒性大小的常用指标表示毒性大小的常用指标 由由于于外外源源化化学学物物具具有有选选择择毒毒性性，不不同同毒毒物物对对机机体体产产生生的的损损害害作作用用可可能能是是不不同同的的，因因此此不不同同化化学学物物质质之之间间毒毒性性大大小小的的比比较较只只能能是是相相对对的的。为为了了定定量量描描述述或或比比较较外外源源化化学学物物的的毒毒性性大大小小，根根据据实实验验动动物物体体内内试试验验得得到到毒毒性性参参数数分分为为两两类类，一一类类为为毒毒性性上上限限参参数数，是是在在急急性性毒毒性性试试验验中中以以死死亡亡为为终终点点的的各各项项毒毒性性参参数数，即即致致死死剂剂量量。另另一一类类为为毒毒性性下下限限参参数数，即即观观察察到到有有害害作作用用最最低低水水平平及及最最大大无无作作用用剂剂量量，可可以以从从急急性性、亚亚急急性性、亚亚慢慢性性、慢慢性性毒毒性性试试验中得到。验中得到。1、致死剂量、致死剂量绝绝对对致致死死量量或或浓浓度度(absolute lethal dose，LD100或或LC100)：指指化化学学物物质质引引起起受受试试实实验验对对象象全全部部死死亡亡所所需需要要的的最低剂量或浓度。最低剂量或浓度。最最大大耐耐受受剂剂量量或或浓浓度度(maximal tolerance dose，MTD，LD0或或MTC，LC0)：指指化化学学物物质质不不引引起起受受试试对对象出现象出现 死亡的最高剂量或浓度。死亡的最高剂量或浓度。最最小小致致死死剂剂量量或或浓浓度度(minimal lethal dose MLD，LD01或或MLC，LC01)：指指化化学学物物质质引引起起受受试试实实验验对象中的个别成员出现死亡的剂量或浓度。对象中的个别成员出现死亡的剂量或浓度。半半数数致致死死剂剂量量/浓浓度度(median lethal dose,LD50/LC50)：指指化化学学物物质质引引起起一一半半受受试试对对象象出出现现死死亡亡所所需要的剂量或浓度。需要的剂量或浓度。常常用用以以表表示示急急性性毒毒性性的的大大小小。LD50数数值值越越小小，表表示示外外源源化化学学物物的的毒毒性性越越强强；反反之之，LD50数值越大，则毒性越低。数值越大，则毒性越低。为什么常用半数致死剂量表示急性毒性的大小？为什么常用半数致死剂量表示急性毒性的大小？急性毒性剂量-反应关系曲线050100LD50LD100LD0LD52、NOEL和和NOAEL未观察到损害作用剂量未观察到损害作用剂量（no observed adverse effect level，NOAEL）。也称为最大无作用剂量（maximal no-effect level，MNEL）、未观察到有作用剂量（no observed effect level，NOEL），是指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据目前现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，最最大大无无作作用用剂剂量量是是是是评评定定外外源源化化学学物物对对机机体体造造成成损损害害作作用用的的主主要要依依据据。以以此此制制定定每每日日允允许许摄摄入入量量（acceptable daily intake，ADI），和和最高允许浓度最高允许浓度（maximal allowable concentration，MAC）3 阈值（阈值（threshold）阈阈值值（threshold）为为一一种种物物质质使使机机体体（人人或或试试验验动动物物）开开始始发发生生效效应应的的剂剂量量或或浓浓度度，即即低低于于阈阈值值时时效效应应不不发发生生，而而达达到到阈阈值值时时效效应应发发生生。在在安安全全性性毒毒理理学学评评价价时时，常常假假设设NOAEL为为阈阈值值（个个体体）的的近近似似值值，特特别别是在食品安全性毒理学评价时。是在食品安全性毒理学评价时。4基准剂量基准剂量由由于于NOAEL和和LOAEL都都是是实实验验中中的的两两个个具具体体剂剂量量值值，易易受受每每组组样样本本含含量量和和组组间间剂剂量量距距宽宽窄窄等等因因素素影影响响，因因此此Crump（1984）提提出出用用基基准准剂剂量量（benchmark dose，BMD）代替。）代替。BMD是是指指LC1、LC5和和LC10的的95%可可信信限限下下限限。因因此此，这这是是用用实实验验中中全全部部剂剂量量组组的的数数据据经经统统计计处处理理而而得得。BMD已已成成功功应应用用于于发发育育毒毒性性和和生生殖殖毒毒性性的的危危险险评评价价。也也许许，在在其其他他有害效应的安全评价中也有可能使用有害效应的安全评价中也有可能使用BMD。5毒作用带毒作用带毒毒作作用用带带（toxic effect zone），指指阈阈剂剂量量作作用用下下限限与与致致死死毒毒作作用用上上限限之之间间的的距距离离，是是根根据据毒毒性性和和毒毒性性作作用用特特点点综综合合评评价价化化合合物物危危险险性性的的常常用用指指标标。包包括括急急性性毒毒作作用用带带，慢性毒作用带。慢性毒作用带。急性毒作用带（急性毒作用带（Zac）通常以LD50/Limac表示，大则表示该毒物引起急性致死性中毒的危险性越小。慢性毒作用带（慢性毒作用带（Zch）通常以Limac/Limch表示，大则表示该毒物引起慢性中毒的危险性越大。第四节第四节 安全限值安全限值食食品品中中有有毒毒物物质质的的毒毒理理学学数数据据主主要要从从动动物物毒毒理理学学试试验验中中获获得得，动动物物试试验验外外推推到到人人通通常常有有三三种种基基本本的的方方法法：利利用用不不确确定定系系数数（安安全全系系数数）；利利用用药药动动学学外外推推（广广泛泛用用于于药药品品安安全全性性评评价价并并考考虑虑到到受受体体易易感感性性的的差差别别）；利利用用数数学学模模型型。毒毒理理学学家家对对于于“最最好好”的的模模型型及及模模型型的的生生物物学学意义尚无统一的意见。意义尚无统一的意见。对毒效应无可确定阈值的化学物对毒效应无可确定阈值的化学物对对毒毒效效应应无无可可确确定定阈阈值值的的化化学学物物，根根据据定定义义，对对无无阈阈值值的的外外源源化化学学物物在在零零以以上上的的任任何何剂剂量量，都都存存在在某某种种程程度度的的危危险险度度。这这样样，对对于于遗遗传传毒毒性性致致癌癌物物和和致致突突变变物物就就不不能能利利用用安安全全限限值值的的概概念念，只只能能引引 入入 实实 际际 安安 全全 剂剂 量量（virtual safety dose，VSD）的的概概念念。化化学学致致癌癌物物的的VSD，是是指指低低于于此此剂剂量量能能以以99%可可信信限限的的水水平平使使超超额额癌癌症症发发生生率率低低于于10-6，即，即100万人中癌症超额发生低于万人中癌症超额发生低于1人。人。对对毒毒效效应应有有阈阈值值的的化化学学物物安安全全限限值值（safety limit）是是指指为为保保护护人人群群健健康康，对对生生活活和和生生产产环环境境和和各各种种介介质质（空空气气、水水、食食物物、土土壤壤等等）中中与与人人群群身身体体健健康康有有关关的的各各种种因因素素（物物理理、化化学学和和生生物物）所所规规定定的的浓浓度度和和暴暴露露时时间间的的限限制制性性量量值值，在在低低于于此此种种浓浓度度和和暴暴露露时时间间内内，根根据据现现有有的的知知识识，不不会会观观察察到到任任何何直直接接和和（或或）间间接接的的有有害害作作用用。也也就就是是说说，在在低低于于此此种种浓浓度度和和暴暴露露时时间间内内，对对个个体体或或群群体体健健康康的的危危险险是是可可忽忽略的。略的。制制定定安安全全限限值值的的前前提提是是必必须须从从动动物物实实验验或或人人群群调调查查得得到到LOAEL或或NOAEL。安安全全限限值值可可以以是是每每日日容容许许摄摄入入量量（ADI）、参参考考剂剂量量（RfD）、可可耐耐受受摄摄入入量量（TI）、参参考浓度（考浓度（RfC）和最高容许浓度（）和最高容许浓度（MAC）等。）等。对毒效应有阈值的化学物安全限值对毒效应有阈值的化学物安全限值1、每日容许摄入量、每日容许摄入量是是指指人人类类终终生生每每日日随随同同食食物物、饮饮水水和和空空气气摄摄入入的的某某一一外外源源化化学学物物不不致致引引起起任任何何损损害害作作用用的的剂剂量量。ADI的的单单位位，常常以以mg/kg体体重重d表示。表示。安安全全系系数数(safety factor):是是根根据据所所得得的的有有害害作作用用阈阈剂剂量量或或最最大大无无作作用用剂剂量量提提出出安安全全限限值值时时，为为解解决决由由动动物物实实验验资资料料外外推推至至人人的的不不确确定定因因素素及及人人群群毒毒性性资资料料本本身身所所包包含含的的不确定因素而设置的转换系数。不确定因素而设置的转换系数。安全限值安全限值=最大无有害作用剂量最大无有害作用剂量/安全系数安全系数100倍安全系数的构成倍安全系数的构成不确定系数不确定系数100倍倍物种间差异物种间差异10倍倍个体间差异个体间差异10倍倍毒效学毒效学100.4（2.5）毒动学毒动学100.6（4.0）毒效学毒效学100.5（3.2）毒动学毒动学100.5（3.2）2、最高允许残留量、最高允许残留量最最高高允允许许残残留留量量（MRL），简简称称容容许许量量，也也称称最最高高残残留留限限量量，是是指指允允许许在在食食物物表表面面或或内内部部残残留留药药物物或或化化学学物物质质的的最最高高含含量量（浓浓度度）。最最高高容容许许残残留量是根据留量是根据ADI来计算：来计算：MRL=式中，食物系数是指待制定食物占食物总量的百分率。3、参考剂量、参考剂量为为环环境境介介质质（空空气气、水水、土土壤壤、食食品品等等）中中化化学学物物质质的的日日平平均均接接触触量量的的估估计计值值，即即人人群群（包包括括敏敏感感亚亚群群）终终生生接接触触该该剂剂量量水水平平化化学学物物质质条条件件下下，预预期期在在一一生生中中发发生生有有害害效应的危险度可低至不能检出的程度。效应的危险度可低至不能检出的程度。基本概念总结基本概念总结毒物毒物剂量剂量毒效应毒效应毒效应谱毒效应谱反应反应剂量剂量-反应曲线反应曲线致死剂量致死剂量阈剂量阈剂量NOAEL未观察到有害作用剂量未观察到有害作用剂量接触生物学标志接触生物学标志效应生物学标志效应生物学标志易感性生物学标志易感性生物学标志接触剂量（外剂量）接触剂量（外剂量）吸收剂量（内剂量）吸收剂量（内剂量）到达剂量（靶剂量）到达剂量（靶剂量）毒性毒性选择毒性选择毒性靶器官靶器官生物学标志生物学标志安全限值安全限值每日允许摄入量每日允许摄入量最高允许残留量最高允许残留量本节重点本节重点1、基基本本概概念念：毒毒物物、毒毒性性、毒毒作作用用、毒毒效效应应谱谱、选选择择毒毒性性、靶靶器器官官、半半数数致致死死剂剂量量、NOAEL、阈阈剂量、每日允许摄入量（剂量、每日允许摄入量（ADI）2、毒性与毒作用的区别？、毒性与毒作用的区别？3、剂量反应曲线的四种基本类型、剂量反应曲线的四种基本类型4、为什么用、为什么用LD50作为急性毒性分级的依据。作为急性毒性分级的依据。谢谢 谢！谢！