比较基因组与分子进化.ppt
吴吴 坤坤 陆陆分子生物学研究中心分子生物学研究中心比较基因组与分子进化比较基因组与分子进化and Molecular Evolution现代分子生物学专题现代分子生物学专题Comparative Genomics1分子进化分子进化 除除RNARNA病毒外病毒外,几乎所有生命的蓝图都用几乎所有生命的蓝图都用DNADNA书写，进化的第一原因是基因突变。书写，进化的第一原因是基因突变。分分子子进进化化：原原始始生生命命产产生生之之后后，生生物物大大分分子子结构变化以及这些变化和生物进化的关系。结构变化以及这些变化和生物进化的关系。2Human fish-globin氨基酸差异数氨基酸差异数/氨基酸总座位数氨基酸总座位数/两物种分歧时间两物种分歧时间/2一、分子进化速率一、分子进化速率 指指蛋蛋白白质质和和核核酸酸等等生生物物大大分分子子在在进进化化过过程中核苷酸或氨基酸残基发生替换的频程中核苷酸或氨基酸残基发生替换的频率率。3 分子进化的速率约为分子进化的速率约为1010-9-9 ，每年每个，每年每个氨基酸座位的氨基酸座位的1 11010-9-9进化速率为分子进化进化速率为分子进化速率的单位，即速率的单位，即1 11010-9-9为为1 1鲍林。鲍林。蛋白质蛋白质 K Kaaaa/10/10-9-9 细胞色素细胞色素C 0.3C 0.3血红蛋白血红蛋白 1.21.2血纤蛋白肽血纤蛋白肽 8.38.3溶菌酶溶菌酶 2.0 2.0 41.1.分子进化速率具有恒定性分子进化速率具有恒定性 对于各种生物物种的每一个蛋白质，用对于各种生物物种的每一个蛋白质，用每一个位点每年发生的氨基酸替换的次数为每一个位点每年发生的氨基酸替换的次数为标准衡量分子进化的速率是大致恒定的，只标准衡量分子进化的速率是大致恒定的，只要该分子的功能和三维结构保持不变；要该分子的功能和三维结构保持不变；二、分子进化的特点二、分子进化的特点 52.2.分子进化的保守性不同分子进化的保守性不同 对对生生物物生生存存制制约约性性大大的的生生物物大大分分子子进进化化速速度度慢慢。生生物物大大分分子子内内部部功功能能区区结结构构变变化化的的速速度度较较慢慢,而而且且功功能能越越重重要要的的区区域域变变化速度越慢。化速度越慢。人类不同的人类不同的IgIg家族的家族的V.D.J.CV.D.J.C基因数基因数家族家族VJCL6L300 51H30049VJC6 1.1.大多数无害突变基因在选择上是中性的大多数无害突变基因在选择上是中性的,并不并不 影响个体的适合度。影响个体的适合度。三、分子进化的中性理论三、分子进化的中性理论7 2.2.中性基因在群体中的固定主要是由随机中性基因在群体中的固定主要是由随机 遗传漂变引起的。遗传漂变引起的。遗传漂变遗传漂变 （genetic driftgenetic drift）：由于某种）：由于某种随机因素，某一等位基因的频率在群体中随机因素，某一等位基因的频率在群体中出现世代传递的波动现象称为遗传漂变。出现世代传递的波动现象称为遗传漂变。83 3.新基因主要是通过基因重复后再突变新基因主要是通过基因重复后再突变 而产生的而产生的 9四、四、PCRPCR技术在古分子系统学中的应用技术在古分子系统学中的应用 从从17-20Ma17-20Ma前的叶化石中分离出了叶绿前的叶化石中分离出了叶绿体体RubiscoRubisco基因大亚基的片段。基因大亚基的片段。从从25Ma-1.3525Ma-1.35亿年前的琥珀中的蜂、白亿年前的琥珀中的蜂、白蚁、象鼻虫的遗体中分离出基因片段。蚁、象鼻虫的遗体中分离出基因片段。10Homo sapiensCanis lupus familiaris Molecular Clock EstimatesHuman-dog split 83 MYA 五、分子钟五、分子钟11确定生物大分子和物种确定生物大分子和物种由古生物学确定各物种分岐时间由古生物学确定各物种分岐时间比较各物种之间该种生物大分子间的差异比较各物种之间该种生物大分子间的差异六、系统发生树六、系统发生树12比较基因组学比较基因组学 比较不同物种的整个基因组，可以深比较不同物种的整个基因组，可以深入理解每个基因组的功能和进化关系。入理解每个基因组的功能和进化关系。基因组是一切生命的真谛。基因组是一切生命的真谛。1319851985发起发起1988.1988.美国能源部与国家医学研究院美国能源部与国家医学研究院3030亿美元亿美元1990.1990.正式启动正式启动.1998.1998.Celera Celera 公司宣布一项提前完成公司宣布一项提前完成基因组测序的基因组测序的3 3年计划年计划20012001年年2 2月同时在月同时在 NatureNature 和和 ScienceScience 发表发表一、人类基因组计划一、人类基因组计划(Human genome project,HGP)(Human genome project,HGP)14绘制绘制2424条染色体的物理图谱条染色体的物理图谱鉴定每一条染色体的基因并作图鉴定每一条染色体的基因并作图完成完成3030亿碱基对的序列测定亿碱基对的序列测定分析人类的遗传变异分析人类的遗传变异对模式生物基因组绘图及测序对模式生物基因组绘图及测序开发与之相关的实验技术及计算机程序开发与之相关的实验技术及计算机程序解析基因组的信息解析基因组的信息 探讨与这些研究相关的伦理、法律、社探讨与这些研究相关的伦理、法律、社会问题会问题155 5个人的个人的DNADNA2 2 男男,3,3 女女2 2 个白种人个白种人,1 1个亚洲人个亚洲人,1 1个非洲人个非洲人,1,1个西班牙人。个西班牙人。人类基因组测序人类基因组测序DNADNA样本：样本：161 1、大肠杆菌、大肠杆菌 (EscherichiaEscherichia coli coli)2 2、酵母、酵母(SaccharomycesSaccharomyces cerevisiaecerevisiae)3 3、拟南芥、拟南芥(Arabidopsis thalianaArabidopsis thaliana)4 4、线虫、线虫(CaenorhabditisCaenorhabditis eleganselegans)5 5、果蝇、果蝇(Drosophila melanogasterDrosophila melanogaster)6 6、小鼠、小鼠(MusMus musculusmusculus)二、模式生物与比较基因组研究二、模式生物与比较基因组研究17（Escherichia coliEscherichia coli）原核生物原核生物 C C 值：值：4,639,221 4,639,221 bpbp 基因数：基因数：428842881 1、大肠杆菌、大肠杆菌18a.70a.70个与人类同源的酵母基因参与修复基因突变个与人类同源的酵母基因参与修复基因突变b.b.许多与肿瘤相关基因由研究酵母而发现许多与肿瘤相关基因由研究酵母而发现c.c.酵母基因组的优点酵母基因组的优点:基因数目少基因数目少(6000)(6000)内含子少内含子少 31%31%的酵母基因表达产物与人类同源的酵母基因表达产物与人类同源2、酵母、酵母（SaccharomycesSaccharomyces cerevisiaecerevisiae)19a.a.有有959959个细胞个细胞b.b.有有131131细胞细胞凋亡凋亡c.c.细胞凋亡与人类几种神经系统疾病相关细胞凋亡与人类几种神经系统疾病相关 AlzheimersAlzheimers 阿尔海默症阿尔海默症Huntington Huntington 亨廷顿舞蹈症亨廷顿舞蹈症Parkinsons Parkinsons 帕金森震颤症帕金森震颤症3 3、线虫、线虫（CaenorhabditisCaenorhabditis eleganselegans）20a.a.许多已知影响功能的基因突变来自果蝇的研究许多已知影响功能的基因突变来自果蝇的研究b.60%b.60%的基因与人类同源的基因与人类同源c.289 c.289 种人类疾病基因突变中有种人类疾病基因突变中有61%61%在果蝇中发现在果蝇中发现d.d.有有68%68%的肿瘤相关基因在果蝇中存在的肿瘤相关基因在果蝇中存在4 4、果蝇、果蝇（DrophosilaDrophosila melanogastermelanogaster）21a.a.“微型人微型人”b.b.生理系统与人非常相似生理系统与人非常相似c.90%c.90%的基因与人类同源的基因与人类同源5 5、小鼠、小鼠(MusMus musculusmusculus)22 基因共线性基因共线性23 6.6.拟南芥拟南芥（Arabidopsis thalianaArabidopsis thaliana)双子叶植物双子叶植物 C C 值：值：125125Mb Mb bpbp24拟南芥拟南芥线虫线虫果蝇果蝇酵母酵母人类人类蛋白质结构域蛋白质结构域 MATH 11 5 88 1 61MATH 11 5 88 1 61PAS 18 9 6 1 13PAS 18 9 6 1 13PH 193 72 65 24 23PH 193 72 65 24 23SAM 29 15 8 3 6SAM 29 15 8 3 6STAS 5 1 6 2 13STAS 5 1 6 2 13Sec7 13 5 5 5 9Sec7 13 5 5 5 925人人类基因组大小为类基因组大小为3030亿碱基对，哺乳动物亿碱基对，哺乳动物基因组大小与人相近。基因组大小与人相近。人类有超过人类有超过98%98%的基因与灵长类同源的基因与灵长类同源,两者两者的基因之间约的基因之间约 有有95-98%95-98%相似。相似。果果蝇甚至有蝇甚至有 60%60%的的基因与人类同源。基因与人类同源。人人类与小鼠基因组序列有类与小鼠基因组序列有40%40%的一致，有的一致，有24%24%的人类基因组序列在小鼠中没有的人类基因组序列在小鼠中没有261.1.能深入理解脊椎动物的进化；能深入理解脊椎动物的进化；2.2.明确不同的物种在基因组水平的异同；明确不同的物种在基因组水平的异同；3.3.可可以从研究其它生物的同源基因揭示人以从研究其它生物的同源基因揭示人类基因的功能；类基因的功能；4.4.有有助于鉴别编码序列、调控序列及非编助于鉴别编码序列、调控序列及非编码序列。码序列。三、比较基因组的意义三、比较基因组的意义5.5.比较基因组促进转化医学研究比较基因组促进转化医学研究27 比较基因组学促进转化医学研究比较基因组学促进转化医学研究a.基因病基因病 b.b.基因诊断基因诊断c.c.基因基因治疗治疗d.d.药物设计与新药创制药物设计与新药创制e.e.流行病学与疾病预防流行病学与疾病预防28
