《心力衰竭治疗进展》PPT课件.ppt

心力衰竭治疗进展心力衰竭定义n n心脏在足够静脉回流条件下，心搏量不能满足机体代谢需要，或有赖于充盈压升高的病理状态n n心力衰竭为一综合征，不同于心肌衰竭或循环衰竭心力衰竭患病率及病死率n n患病率患病率 有症状心衰：有症状心衰：1.3%-1.5%1.3%-1.5%LVEF35%LVEF65 65岁：岁：4%-6%4%-6%n n病死率病死率 2 2年：年：30%30%以上（男以上（男 37%37%女女 33%33%）6 6年：年：70%70%（男（男 82%82%女女 67%67%）NYHA IVNYHA IV级：级：1 1年年 80%80%n n病因病因：冠心病（占：冠心病（占2/32/3），风湿性瓣膜病，），风湿性瓣膜病，扩张型心肌病，扩张型心肌病，高血压高血压心衰时神经激素激活 心脏损害心脏损害 神经激素激活神经激素激活 RAAS RAAS 交感神经交感神经 疾病进展疾病进展 心室重塑心室重塑 心肌细胞肥大心肌细胞肥大 心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡 心肌间质胶原增生心肌间质胶原增生 心衰症状：气短 乏力 液体潴留NYHA 心功能分级 I级 无心衰症状无心衰症状 II级 气短、乏力，轻度活动受限气短、乏力，轻度活动受限 III级 轻微活动出现症状，日常活动受限轻微活动出现症状，日常活动受限 IV级 休息时出现症状休息时出现症状心衰时神经内分泌调节变化n n儿茶酚胺儿茶酚胺 去甲肾上腺素去甲肾上腺素n nRAAS RAAS 血管紧张素血管紧张素II II 醛固酮醛固酮 缓激肽缓激肽 前列腺素前列腺素-NONOn n抗利尿激素抗利尿激素 抗利尿激素抗利尿激素 （血管加压素）（血管加压素）n n心房利钠肽心房利钠肽 心房利钠肽心房利钠肽 脑钠肽脑钠肽 脑钠肽脑钠肽CHF时血浆去甲肾上腺素水平与死亡率关系RAAS系统系统血管紧张素原血管紧张素原 (肝脏肝脏)血管紧张素血管紧张素 I血管紧张素血管紧张素 IIAT1AT2胃促胰酶胃促胰酶肾素抑制剂ACEI缓激肽羧氨酸ARB阻断RAS心衰治疗目的n n改善血流动力学，改善症状n n提高生活质量及运动耐力n n减少反复住院n n提高生存率对心衰的认识过程n n40-60年代 心肾模式心肾模式 洋地黄洋地黄 利尿剂利尿剂n n70-80年代 血流动力学模式血流动力学模式 血管扩张剂血管扩张剂 正性肌力药正性肌力药n n90年代 神经内分泌紊乱神经内分泌紊乱 ACEIACEI 受体阻滞剂受体阻滞剂 AAAA ARB ARB洋地黄n n洋地黄是传统的正性肌力药洋地黄是传统的正性肌力药洋地黄是传统的正性肌力药洋地黄是传统的正性肌力药，还有神经内分泌作用，还有神经内分泌作用，可恢复心脏压力感受器对交感神经的抑制作用，降可恢复心脏压力感受器对交感神经的抑制作用，降低低SNSSNS和和RASRAS的活性，增加迷走神经张力的活性，增加迷走神经张力n n正性肌力作用特点：作用弱，不耐药，唯一能保持正性肌力作用特点：作用弱，不耐药，唯一能保持EFEF持续增加的药物，可减轻症状，提高运动耐量持续增加的药物，可减轻症状，提高运动耐量n n是否降低死亡率？是否降低死亡率？DIG试验(The Digitalis Investigation Group Study)n n评价地高辛对窦性心律的心衰患者死亡率的影响评价地高辛对窦性心律的心衰患者死亡率的影响n n68006800例心衰患者，例心衰患者，988 988例心衰患者，例心衰患者，n n随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验n n随访平均随访平均3737月（最长月（最长5 5年）年）n n结果：结果：地高辛地高辛不降低心衰患者死亡率不降低心衰患者死亡率 地高辛地高辛降低心衰患者住院率及因心衰恶化的住院率降低心衰患者住院率及因心衰恶化的住院率药物干预左室重塑及心衰进展降低死亡率n nACE抑制剂n n受体阻滞剂n n醛固酮拮抗剂n n其他醛固酮拮抗剂 螺旋内脂n n醛固酮致水钠潴留，排钾醛固酮致水钠潴留，排钾n n醛固酮引起心脏及外周血管结构及功能改变醛固酮引起心脏及外周血管结构及功能改变n n长期长期ACEIACEI治疗发生脱逸现象治疗发生脱逸现象n nRALESRALES试验试验(Randomized Aldactone Evaluation Study)Randomized Aldactone Evaluation Study)1663 1663例缺血性和非缺血性心肌病，例缺血性和非缺血性心肌病，NYHA IVNYHA IV级，级，随机安慰剂及螺旋内脂随机安慰剂及螺旋内脂 25 25mg/dmg/d（常规治疗基础上）常规治疗基础上）随诊随诊2424月月 螺旋内脂组降低死亡率螺旋内脂组降低死亡率 27%27%，因心衰的住院率降低，因心衰的住院率降低 36%36%，任何原因死亡和住院危险降低任何原因死亡和住院危险降低 22%22%（P P均均0.0002)0.0002)ACEI治疗心衰机制n n抑制RAAS(循环及组织内)血流动力学效应 抑制心室重塑n n作用于缓激肽酶II，抑制缓激肽降解，提高缓激肽水平（前列腺素生成（前列腺素生成，抗增生），抗增生）ACEI临床试验n nCONSENSUS II 试验(Cooperative New Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study)(1992)Scandinavian Enalapril Survival Study)(1992)6090 6090例例 AMIAMI发病发病2424h h内给内给EnalaprilEnalapril，与安慰剂比较与安慰剂比较不降低不降低6 6个月死亡率，个月死亡率，低血压发生增多低血压发生增多n nSOLVD试验(Study of Left Ventricular Dysfunction)Study of Left Ventricular Dysfunction)(1991)(1991)2569 2569例慢性例慢性CHFCHF，EF35%,EF35%,与安慰剂相比，与安慰剂相比，enalaprilenalapril显显著降低慢性心衰伴著降低慢性心衰伴EFEF低的病人死亡率（下降低的病人死亡率（下降16%16%）和死亡）和死亡或心衰住院降低或心衰住院降低26%26%（P0.0001)P0.0001)ACEI临床试验n nSAVE试验(Survival and Ventricular Enlargement)Survival and Ventricular Enlargement)(1992)(1992)2231 2231例例AMIAMI后后3-163-16天，天，EF40%EF40%（溶栓及常规治疗基础上溶栓及常规治疗基础上+captopril),captopril),随诊随诊4242月，与安慰剂相比，月，与安慰剂相比，captoprilcaptopril降低死亡降低死亡危险性危险性19%19%（P=0.019)P=0.019),提高对地高辛和利尿剂的反应性提高对地高辛和利尿剂的反应性n nAIRE试验(The Acute Infarction Ramipril efficacy)The Acute Infarction Ramipril efficacy)(1993)(1993)1968 1968例例 AMIAMI后心衰，后心衰，AMIAMI后后3-103-10天天ramipril ramipril 或安慰剂治疗或安慰剂治疗 随诊随诊1515月，与安慰剂比较月，与安慰剂比较，ramiprilramipril降低死亡危险降低死亡危险27%27%（P=0.002)P=0.002)ACEI临床试验n nV-HeFT II(Vasodilator Heart failure Trial II)(1991)(Vasodilator Heart failure Trial II)(1991)比较比较enalaprilenalapril和肼苯达嗪和肼苯达嗪-二硝对慢性二硝对慢性CHFCHF的效果的效果 804 804例慢性例慢性CHF(M),CHF(M),心胸比例心胸比例0.55,0.55,LVEDdLVEDd2 2,EF45%,EF45%,运动耐力降低运动耐力降低 -平均随诊平均随诊2.52.5年，与肼苯达嗪年，与肼苯达嗪-二硝比较，二硝比较，enalaprilenalapril显著显著 降低降低2 2年死亡率（年死亡率（18%18%vs 25%,P=0.016)vs 25%,P=0.016)-NYHA INYHA I级及级及II II级：级：1 1、2 2、3 3、4 4年猝死危险性下降年猝死危险性下降33.6%33.6%、28.2%28.2%、14.0%14.0%、10.3%10.3%ACEI临床试验 30 30多项多项70007000多例，安慰剂，对照临床试验评多例，安慰剂，对照临床试验评价价ACEIACEI对心衰的作用对心衰的作用n n死亡率下降死亡率下降16%-28%16%-28%n n显著改善显著改善AMIAMI后心功能不全的预后后心功能不全的预后n n缓解症状，提高运动耐力，减少心衰住院缓解症状，提高运动耐力，减少心衰住院n n改善左室功能改善左室功能，EFEF升高升高n n减少利尿剂用量减少利尿剂用量n n防止及延缓心衰发生防止及延缓心衰发生ACEI用法n n用于所有左室收缩功能不全的患者用于所有左室收缩功能不全的患者 LVEF40%,NYHALVEF3mg/dl Cr3mg/dl （2 2）血钾高血钾高 （3 3）双肾动）双肾动脉狭窄脉狭窄 （4 4）有过）有过ACEIACEI引起的致命性不良反应，如血引起的致命性不良反应，如血管性水肿，声带水肿，肾功能不全管性水肿，声带水肿，肾功能不全ATLAS试验(Assessment of treatment with Lisinopril and Survival)(1999)n n评价大剂量和小剂量评价大剂量和小剂量ACEIACEI治疗治疗CHFCHF在降低死亡和住院危在降低死亡和住院危险方面的效果及安全性险方面的效果及安全性n n31643164例例NYHA II-IVNYHA II-IV级，级，LVEF30%LVEF30%n n随诊随诊39-5839-58月（中期月（中期45.745.7月），在月），在降低死亡和住院危险性降低死亡和住院危险性的联合终点方面，的联合终点方面，大剂量（大剂量（lisinopril 32.5-35mg/d)mg/d)lisinopril 32.5-35mg/d)mg/d)好，好，联合终点降低联合终点降低 12%(12%(P=0.002)P=0.002)任何原因住院降低任何原因住院降低 13%(13%(P=0.021)P=0.021)心血管原因住院降低心血管原因住院降低 16%(16%(P=0.05)P=0.05)因心衰住院降低因心衰住院降低 24%(24%(P=0.002)P=0.002)n n耐受性两组相同耐受性两组相同血管紧张素受体阻滞剂(ARB)与ACEI比较n n阻滞阻滞AgIIAgII更直接、完全（阻滞更直接、完全（阻滞ACEACE和非和非ACEACE途径产途径产生的生的AgIIAgII与与ATAT1 1受体结合）受体结合）n n用用ARBARB后，血清后，血清AgIIAgII水平上升，和水平上升，和ATAT2 2受体结合加受体结合加强，可能发挥有利作用强，可能发挥有利作用n n对缓激肽代谢无影响，不增加血液中的缓激肽水平对缓激肽代谢无影响，不增加血液中的缓激肽水平血管收缩血管收缩血管增殖血管增殖 醛固酮分泌醛固酮分泌心肌细胞增殖心肌细胞增殖交感神经交感神经活性增加活性增加血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖细胞凋亡细胞凋亡AT1AT2血管紧张素血管紧张素 IIAT1 和和AT2受体的作用受体的作用ARB临床试验 ELITE II(Evaluation of Losartan in The Elderly)(Evaluation of Losartan in The Elderly)(2000)(2000)31523152例例 6060岁岁 NYHA II-IVNYHA II-IV级，级，EF40%EF40%随诊年随诊年n n losartan losartan 与与captoprilcaptopril比较，死亡和住院方面无比较，死亡和住院方面无差异差异n n losartan losartan 咳嗽显著少于咳嗽显著少于captoprilcaptoprilARB临床试验 RESOLVD(Randomized Evaluation of Atrategies(Randomized Evaluation of Atrategies for Left Ventricular Dysfunction)(1999)for Left Ventricular Dysfunction)(1999)n n评价评价candesartan,enalaprilcandesartan,enalapril，两者合用对两者合用对CHFCHF的疗效的疗效n n768768例例 NYHA II-IVNYHA II-IV级，级，EF40%,6mEF40%,6m步行步行500500mmn n随诊随诊4343w wn nCandesartanCandesartan和和enalaprilenalapril治疗心衰都有效、安全、耐受治疗心衰都有效、安全、耐受 二者合用可减轻左室扩张，较单一用药组明显二者合用可减轻左室扩张，较单一用药组明显 死亡和心衰住院三组无差异死亡和心衰住院三组无差异ARB临床试验 Val-HeFT(V(Valsartan Heart Failure Trial)(2000)alsartan Heart Failure Trial)(2000)n n50105010例例 NYHA II-VNYHA II-V级，级，EF40%EF2 2年年n nValsartanValsartan：联合终点危险下降联合终点危险下降13.3%,13.3%,住院下降住院下降27.5%27.5%n n已用已用ACEIACEI和和 受体阻滞剂者，联合终点危险未下降受体阻滞剂者，联合终点危险未下降n n单独用单独用valsartanvalsartan：联合终点下降联合终点下降44.5%44.5%Val-HeFT结论n n缬沙坦能显著减少患者病死和病残率危险的联缬沙坦能显著减少患者病死和病残率危险的联缬沙坦能显著减少患者病死和病残率危险的联缬沙坦能显著减少患者病死和病残率危险的联合终点达合终点达合终点达合终点达13.3%13.3%uu明显减少心力衰竭住院率达明显减少心力衰竭住院率达明显减少心力衰竭住院率达明显减少心力衰竭住院率达 27.5%uu明显提高明显提高明显提高明显提高NYHANYHA心功能分级心功能分级心功能分级心功能分级,射血分数以及射血分数以及射血分数以及射血分数以及症状、体征症状、体征症状、体征症状、体征uu明显提高生活质量明显提高生活质量明显提高生活质量明显提高生活质量n n亚组分析显示缬沙坦对未服用亚组分析显示缬沙坦对未服用亚组分析显示缬沙坦对未服用亚组分析显示缬沙坦对未服用ACEIACEIACEIACEI或或或或 -受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞剂的患者得益更明显。剂的患者得益更明显。剂的患者得益更明显。剂的患者得益更明显。ARB在心衰治疗中的作用n n代文是唯一有效治疗心衰的ARB；n nACEI和ARB均阻断RAS系统，联合应用增加疗效；n n用于不能耐受ACEI及治疗效果不满意的病人；n n不发生咳嗽；人体心脏肾上腺素能受体介导的生物反应 生物反应生物反应 肾上腺素能受体介导肾上腺素能受体介导n n心肌细胞生长心肌细胞生长 1 1 2 2 1 1n n正性变力反应正性变力反应 1 1 2 2 1 1（轻微）（轻微）n n正性变时反应正性变时反应 1 1 2 2n n心肌细胞毒性心肌细胞毒性 1 1 2 2（？（？1 1)n n细胞凋亡细胞凋亡 1 1 长期交感神经系统激活 NENE水平升高水平升高 受体兴奋受体兴奋 心肌细胞心肌细胞 心肌需氧心肌需氧 心肌肥厚心肌肥厚 心律失常心律失常 RASRAS激活激活 凋亡坏死凋亡坏死 增加增加 心肌缺血心肌缺血 心肌受损心肌受损 心衰恶化心衰恶化 受体阻滞剂治疗CHF 受体阻滞剂受体阻滞剂 降低心降低心 降低血浆儿降低血浆儿 降低肾素血降低肾素血 抗氧化损伤抗氧化损伤 肌需氧肌需氧 茶酚胺水平茶酚胺水平 管紧张素管紧张素II II 扩张血管扩张血管 改善心功能改善心功能 延缓心衰进程延缓心衰进程受体阻滞剂n n第一代第一代 负性肌力，外周阻力增加负性肌力，外周阻力增加 非选择性非选择性 普萘洛尔普萘洛尔 COCO降低降低 阻滞阻滞 1 1 2 2 20%20%以上不能耐受以上不能耐受n n第二代第二代 COCO和血管灌注减少程度和血管灌注减少程度 选择性选择性 美托洛尔美托洛尔 较第一代小较第一代小 阻滞阻滞 1 1 比索洛尔比索洛尔 小剂量小剂量79-100%79-100%耐受耐受n n第三代第三代 阻滞阻滞 1 1 2 2 1 1 卡维地洛卡维地洛*降低后负荷，抵消负性肌降低后负荷，抵消负性肌力力 （受体阻滞受体阻滞 布新洛尔布新洛尔 血流动力学效应：血流动力学效应：CO CO 扩血管剂）扩血管剂）肺毛压肺毛压 外周阻力外周阻力 肺阻力肺阻力 90%90%以上耐受小剂量以上耐受小剂量 *卡维地洛具有抗氧化作用卡维地洛具有抗氧化作用受体阻滞剂慢性心力衰竭多中心安慰剂对照试验 试验试验 药物药物 主要终点主要终点 获得主要终点获得主要终点 其他结果其他结果 MDC MDC 美托洛尔美托洛尔 发病率发病率+死亡率死亡率 否否 住院住院MERIT-HF MERIT-HF 美托洛尔缓释剂美托洛尔缓释剂 死亡率死亡率 是是 住院住院CIBIS I CIBIS I 比索洛尔比索洛尔 死亡率死亡率 否否 住院住院CIBIS II CIBIS II 比索洛尔比索洛尔 死亡率死亡率 是是 住院住院PRECISE PRECISE 卡维地洛卡维地洛 次极量运动次极量运动 否否 住院住院MOCHA MOCHA 卡维地洛卡维地洛 次极量运动次极量运动 否否 死亡和住院死亡和住院Mild Carvedilol Mild Carvedilol 卡维地洛卡维地洛 心衰进展心衰进展 是是 Severe CarvedilolSevere Carvedilol卡维地洛卡维地洛 生活质量生活质量 否否 COPERNICUS COPERNICUS 卡维地洛卡维地洛 死亡率死亡率 是是BEST BEST 布新洛尔布新洛尔 死亡率死亡率 否否MERIT-HF美托洛尔缓释剂心衰随机干预试验n n39913991例例 LVEF0.40 NYHA II-IVLVEF0.40 NYHA II-IV 缺血和非缺血性心脏病缺血和非缺血性心脏病n nmg/d25mg/d200mg/d mg/d25mg/d200mg/d 平均随诊平均随诊1 1年年n n结果（与安慰剂比较）结果（与安慰剂比较）总死亡率总死亡率 34%34%（P=0.00009)P=0.00009)心血管死亡率心血管死亡率 38%38%（P=0.00003)P=0.00003)猝死猝死 41%41%（P=0.0002)P=0.0002)心衰恶化死亡心衰恶化死亡 49%49%（P=0.0023)P=0.0023)CIBIS II(The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II)n n26472647例例 缺血和非缺血性心脏病缺血和非缺血性心脏病n nmg/d10mg/dmg/d10mg/d 随诊随诊1616月月n n结果结果 比索洛尔死亡比索洛尔死亡156/1327156/1327 安慰剂死亡安慰剂死亡 228/1320 228/1320 比索洛尔降低死亡率比索洛尔降低死亡率34%(34%(P0.0001)P0.0001)美国卡维地洛试验(缺血和非缺血性心脏病)n nPRECISEPRECISE (Prospective Randomized Evaluation of(Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise)Carvedilol on Symptoms and Exercise)n nMOCHAMOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart failure(Multicenter Oral Carvedilol Heart failure Assessment Study)Assessment Study)n nMild Heart FailureMild Heart Failuren nSever Heart FailureSever Heart Failure卡维地洛降低死亡危险卡维地洛降低死亡危险65%65%(P=0.0001)P=0.0001)COPERNICUS(Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial)n n随机、安慰剂、平行对照、多中心研究随机、安慰剂、平行对照、多中心研究n n22892289例缺血性和非缺血性心脏病，严重慢性心衰，例缺血性和非缺血性心脏病，严重慢性心衰，LVEF25%LVEF25%n n心衰常规治疗心衰常规治疗(ACEIACEI及利尿剂及利尿剂)2)2月月n nCarvedilol 3.125mg/d25mg/d Carvedilol 3.125mg/d25mg/d 或最大耐受剂量或最大耐受剂量n n结果结果 CarvedilolCarvedilol降低死亡率降低死亡率35%35%(P=0.00014)P=0.00014)74%74%的患者可耐受目标剂量的患者可耐受目标剂量(50(50mg/d)mg/d)受体阻滞剂目标剂量与效果关系 目标剂量 死亡率Metoprolol MDC 100-150mg/d MDC 100-150mg/d 不降低不降低 MERIT-HF 200mg/d 34%MERIT-HF 200mg/d 34%Bisoprolol CIBIS I 5mg/d 20%(NS)CIBIS I 5mg/d 20%(NS)CIBIS II 10mg/d 34%CIBIS II 10mg/d 34%心衰时受体阻滞剂用法n n慢性病情稳定的心衰慢性病情稳定的心衰，NYHA II-IIINYHA II-III，LVEF40%LVEF40%n n治疗前心衰常规治疗治疗前心衰常规治疗(ACEIACEI、利尿剂、地高辛利尿剂、地高辛)2-4)2-4w wn n小剂量开始小剂量开始，每，每2 2w w递增至递增至目标剂量目标剂量或最大耐受剂量或最大耐受剂量 开始剂量：开始剂量：Carvedilol 3.125mg bid,Metoprolol 6.25mg bid,Carvedilol 3.125mg bid,Metoprolol 6.25mg bid,Bisoprolol 1.25mg/d)Bisoprolol 1.25mg/d)目标剂量：目标剂量：Carvedilol 25mg bid,Metoprolol 50mg bidCarvedilol 25mg bid,Metoprolol 50mg bid Bisoprolol 5mg/d Bisoprolol 5mg/dn n递增期监测血压、心率、液体潴留递增期监测血压、心率、液体潴留n n早期可能无症状改善，早期可能无症状改善，CarvedilolCarvedilol可引起低血压，可引起低血压，5-10%5-10%发发生心动过缓生心动过缓 3 3个月后症状改善个月后症状改善n n禁忌证：支气管痉挛，心动过缓禁忌证：支气管痉挛，心动过缓(HR60/min),IIHR60/min),II度以上度以上AVBAVB 急性心衰不能用急性心衰不能用,有明显液体潴留，需大量利尿者，暂不用有明显液体潴留，需大量利尿者，暂不用慢性心衰治疗原则 心功能评价心功能评价(超声、核素、造影）超声、核素、造影）EF0.40 EF0.40 评估液体潴留评估液体潴留 液体潴留症状和体征液体潴留症状和体征 无液体潴留无液体潴留 利尿剂利尿剂 ACEIACEI 地高辛地高辛 受体阻滞剂受体阻滞剂