恶性血液病粒缺期感染的防治孔.ppt

恶性血液病粒缺期感染的防治恶性血液病粒缺期感染的防治 昆山市第三人民医院血液科昆山市第三人民医院血液科孔孔 荣荣恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物 恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估 恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估 恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗 病毒和真菌的治疗病毒和真菌的治疗 关于感染的预防关于感染的预防恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病粒缺期感染的基本情况随着治疗水平的不断提高随着治疗水平的不断提高，恶性血液病恶性血液病（haematological malignancies,HM）的缓的缓解率和长期生存率也不断提高，但解率和长期生存率也不断提高，但HM患者粒患者粒缺期伴发感染的问题仍是一个较难解决的问缺期伴发感染的问题仍是一个较难解决的问题。题。由于患者和治疗的双重原因，近数十年来致由于患者和治疗的双重原因，近数十年来致病细菌谱也发生了较大变化，从而使得对感病细菌谱也发生了较大变化，从而使得对感染的处理也变得越来越复杂。染的处理也变得越来越复杂。恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病粒缺期感染的基本情况疗效日益提高感染更加棘手当前特点恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病粒缺期感染的基本情况HM患者化疗过程中及化疗后、骨髓移植预处患者化疗过程中及化疗后、骨髓移植预处理时及移植后造血重建之前，一般都会出现理时及移植后造血重建之前，一般都会出现一段粒细胞极度缺乏的时期，若中性粒细胞一段粒细胞极度缺乏的时期，若中性粒细胞绝对值计数（绝对值计数（ANC）在在109/L以下，则进入以下，则进入粒缺期。粒缺期。有时有时ANC虽在虽在109/L之间，但预计在极短的之间，但预计在极短的时间内时间内ANC会快速下降，这种情况下的处理会快速下降，这种情况下的处理原则也视同粒缺期。原则也视同粒缺期。恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病粒缺期感染的基本情况HM患者中，骨髓抑制或造血尚未重建引起的患者中，骨髓抑制或造血尚未重建引起的粒缺是诱发感染的最直接的因素，粒缺的程粒缺是诱发感染的最直接的因素，粒缺的程度和持续时间与感染的发生率呈高度正相关。度和持续时间与感染的发生率呈高度正相关。有数据表明有数据表明ANC在在109/L以下并持续以下并持续3周以周以上时，感染的发生率是上时，感染的发生率是100%。骨髓抑制造血未重建粒缺感染粒细胞减少患者感染的特点粒细胞减少患者感染的特点 病情凶险，死亡率高病情凶险，死亡率高 感染易扩散，败血症、肺炎等严重感染感染易扩散，败血症、肺炎等严重感染 发生率高，混合感染多发生率高，混合感染多 临床表现常不典型，不易形成局部化脓临床表现常不典型，不易形成局部化脓 病灶病灶 常规抗菌治疗效果差常规抗菌治疗效果差恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病粒缺期感染的基本情况发热是粒缺期感染的最发热是粒缺期感染的最主要症状，往往也是唯主要症状，往往也是唯一的症状，热型没有特一的症状，热型没有特异性。根据异性。根据IHS（免疫免疫缺陷宿主协会）的标准，缺陷宿主协会）的标准，口腔温度超过口腔温度超过或者或者24小时内三次以上测量体小时内三次以上测量体温都超过温都超过38，则高度，则高度怀疑感染已经发生。怀疑感染已经发生。T 恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病粒缺期感染的基本情况目前，感染仍是目前，感染仍是HM患者自然病程和治疗过程患者自然病程和治疗过程中的严重并发症和主要致死原因之一。如何中的严重并发症和主要致死原因之一。如何有效处理有效处理HM患者的感染，尤其是粒缺期感染，患者的感染，尤其是粒缺期感染，是一个迫切需要解决的问题，也是影响患者是一个迫切需要解决的问题，也是影响患者生活质量和长期生存的关键因素之一。生活质量和长期生存的关键因素之一。恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物 恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估 恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估 恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗 病毒和真菌的治疗病毒和真菌的治疗 关于感染的预防关于感染的预防恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者易发感染的原因 致病微生物的入侵致病微生物的入侵(引发感染引发感染)机体防御屏障功能的削弱机体防御屏障功能的削弱(导致易感导致易感)正常免疫功能的损伤正常免疫功能的损伤(导致易感导致易感)恶性血液病患者易发感染的原因 急急/慢性白血病等粒细慢性白血病等粒细胞质和量的异常，针对胞质和量的异常，针对这些患者粒细胞功能进这些患者粒细胞功能进行的研究发现这些细胞行的研究发现这些细胞无论是趋化、吞噬还是无论是趋化、吞噬还是杀灭致病微生物的能力杀灭致病微生物的能力都有不同程度的下降都有不同程度的下降疾病本身包括恶性血液病患者易发感染的原因放放/化疗、免疫抑制剂化疗、免疫抑制剂的使用以及各种介入性的使用以及各种介入性操作操作治疗措施包括恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者易发感染的原因感染的发生往往是这两种因素同时作用感染的发生往往是这两种因素同时作用的结果的结果 例如：例如：异基因造血干细胞移植后异基因造血干细胞移植后T淋巴细胞功能的受损使淋巴细胞功能的受损使受体容易发生病毒感染，化疗药物对正常免疫细胞受体容易发生病毒感染，化疗药物对正常免疫细胞的杀伤以及化疗引起黏膜的破坏和炎症，深静脉置的杀伤以及化疗引起黏膜的破坏和炎症，深静脉置管，骨髓穿刺等影响到皮肤黏膜完整性和连续性，管，骨髓穿刺等影响到皮肤黏膜完整性和连续性，为致病微生物的聚集和入侵提供了很好的通道，使为致病微生物的聚集和入侵提供了很好的通道，使得感染发生的可能性大大增加得感染发生的可能性大大增加。恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者易发感染的原因另另外外，实实验验室室及及临临床床的的观观察察都都发发现现了了某某些些化化疗疗药药物物和和激激素素可可以以明明显显的的降降低低中中性性粒粒细细胞胞的的吞噬和迁移能力。吞噬和迁移能力。恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者易发感染的原因有有人人专专门门研研究究了了骨骨髓髓移移植植后后黏黏膜膜炎炎的的程程度度（反反应应入入侵侵通通道道的的开开放放程程度度）和和粒粒细细胞胞数数量量的的关关系系，下下图图列列出出了了利利用用四四种种不不同同的的积积分分评评估估系系统统观观察察的的结结果果，可可以以清清楚楚看看出出粒粒细细胞胞下下降降到到最最低低的的时时刻刻正正是是黏黏膜膜炎炎最最重重的的阶阶段段。（阴阴影影部部分分代代表表粒粒细细胞胞数数量量，曲曲线线代代表表黏黏膜膜炎严重程度积分炎严重程度积分）恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者易发感染的原因可见粒细胞低谷期正是黏膜炎最严重的时期恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者发生感染的常见致病微生恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物物 恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估 恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估 恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗 病毒和真菌的治疗病毒和真菌的治疗 关于感染的预防关于感染的预防恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物HMHM患者发生感染的致病微生物包括细菌、病患者发生感染的致病微生物包括细菌、病毒、真菌以及寄生虫等。毒、真菌以及寄生虫等。恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物特点：特点：在过去的在过去的30多年里，多年里，HM患者粒缺期感染的患者粒缺期感染的致病菌谱发生了致病菌谱发生了较大的较大的变化变化 恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物菌群演变菌群演变：5060年代年代:金黄色葡萄球菌感染占绝对优势金黄色葡萄球菌感染占绝对优势 7080年代年代：革兰氏阴性杆菌成为主要的致病菌，革兰氏阴性杆菌成为主要的致病菌，此时此时大肠埃希杆菌属、克雷白杆菌属以及假单胞菌属的感染比较大肠埃希杆菌属、克雷白杆菌属以及假单胞菌属的感染比较常见常见 90年代以后年代以后：革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌比例明显升高比例明显升高欧洲肿瘤研究治疗委员会欧洲肿瘤研究治疗委员会(EORTC)感染病原菌的变化%年年 恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物出现出现革兰氏阳性菌逐渐增多的原因：革兰氏阳性菌逐渐增多的原因：深静脉置管的广泛使用深静脉置管的广泛使用 深化深化疗疗所致消化道黏膜破坏所致消化道黏膜破坏 早期代早期代喹诺酮类喹诺酮类抗生素抗生素预预防性使用防性使用，抑抑制了革制了革兰兰氏阴性菌氏阴性菌 恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物最近的大规模临床观察亦发现最近的大规模临床观察亦发现HMHM患者粒缺期患者粒缺期感染的致病菌中革兰氏阳性球菌的比例日益感染的致病菌中革兰氏阳性球菌的比例日益增加，在部分医疗机构甚至有超过革兰氏阴增加，在部分医疗机构甚至有超过革兰氏阴性菌的趋势。性菌的趋势。比较重要的革兰氏阳性球菌包括某些链球菌、比较重要的革兰氏阳性球菌包括某些链球菌、肠球菌、凝固酶阴性的葡萄球菌等等。下图肠球菌、凝固酶阴性的葡萄球菌等等。下图是国内某两所大型医院血液科近几年的细菌是国内某两所大型医院血液科近几年的细菌病原学构成比：病原学构成比：恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物下表是国内某大型医院血液科近年来细菌感下表是国内某大型医院血液科近年来细菌感染的发生频率排序染的发生频率排序 G G球菌发生频率排序球菌发生频率排序序号19981999 2000 200120021表皮葡萄球菌粪肠球菌粪肠球菌粪肠球菌粪肠球菌2金黄葡萄球菌屎肠球菌赛氏葡萄球菌屎肠球菌屎肠球菌3赛氏葡萄球菌金黄葡萄球菌金黄葡萄球菌表皮葡萄球菌溶血葡萄球菌4粪肠球菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌金黄葡萄球菌表皮葡萄球菌5屎肠球菌赛氏葡萄球菌屎肠球菌耳葡萄球菌赛氏葡萄球菌G G杆菌发生频率排序杆菌发生频率排序序号 199819992000200120021铜绿假单胞菌醋酸钙不动杆菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌大肠埃希菌2大肠埃希菌肺炎克雷伯大肠埃希菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯3肺炎克雷伯阴沟肠杆菌肺炎克雷伯肺炎克雷伯阴沟肠杆菌4阴沟肠杆菌大肠埃希菌阴沟肠杆菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌5醋酸钙不动杆菌铜绿假单胞菌醋酸钙不动杆菌阴沟肠杆菌鲍曼不动杆菌lVoss and Doebbeling,J.A.A.,1995;Baquero,JAC,1997MRSA发生率(全球研究)恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物在近年来爆发性感染的患者中，甚至出现了在近年来爆发性感染的患者中，甚至出现了越来越多的万古霉素耐药的菌株。致病菌谱越来越多的万古霉素耐药的菌株。致病菌谱的变迁和新的耐药菌株的不断出现为合理规的变迁和新的耐药菌株的不断出现为合理规范使用抗生素再一次敲响了警钟。范使用抗生素再一次敲响了警钟。恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物厌氧菌在厌氧菌在HMHM粒缺期患者原发感染中似乎相对不太重粒缺期患者原发感染中似乎相对不太重要，常同时发生于口腔和肛周的其他致病微生物混要，常同时发生于口腔和肛周的其他致病微生物混合感染中。合感染中。寄生虫和病毒也是粒缺期患者中不可忽视的病原体，寄生虫和病毒也是粒缺期患者中不可忽视的病原体，在骨髓移植后和大量使用激素治疗的患者中肺孢囊在骨髓移植后和大量使用激素治疗的患者中肺孢囊虫、水痘虫、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、呼吸道合胞带状疱疹病毒、巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒、人类疱疹病毒病毒、人类疱疹病毒6型均可引发严重的、难以控型均可引发严重的、难以控制的、甚至是致死性的肺部感染制的、甚至是致死性的肺部感染 恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物真真菌菌的的感感染染有有增增加加趋趋势势，特特别别是是粒粒缺缺期期较较长长和和广广谱谱抗抗生生素素治治疗疗过过久久的的患患者者的的侵侵袭袭性性真真菌菌感感染染（IFI）。念念珠珠菌菌属属、曲曲霉霉菌菌属属多多见见，最最近近资资料料显显示示曲曲霉霉菌菌感感染染逐逐渐渐增增加加，而而白白色色念念珠菌、热带念珠菌等相对减少。珠菌、热带念珠菌等相对减少。曲念恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物HSCT后后出出现现真真菌菌感感染染日日益益受受到到重重视视，美美国国移移植植相相关关感感染染控控制制网网络络对对HSCT和和实实体体器器官官移移植植（SOT）受受者者的的感感染染情情况况进进行行了了统统计计，2001年年3月月至至2005年年4月月共共统统计计了了SOT受受者者10818例例（52），HSCT受受者者9612例例（48），SOT发发生生IFI中中曲曲霉霉菌菌占占18.48%,念念珠珠菌菌占占54.19%;而而HSCT发发生生IFI中中曲曲霉霉菌菌占占41.62%,念珠菌占念珠菌占28.32%.（见下表）（见下表）恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物实体器官移植（SOT）和骨髓移植后真菌感染病原分布比例恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物 恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估 恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估 恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗 病毒和真菌的治疗病毒和真菌的治疗 关于感染的预防关于感染的预防恶性血液病患者粒缺期感染的初始状况评估恶性血液病患者粒缺期感染的初始状况评估粒缺期患者一旦出现发热即高度怀疑发生感粒缺期患者一旦出现发热即高度怀疑发生感染，初始状况的评估非常主要，这关系到染，初始状况的评估非常主要，这关系到明明确病原体诊断确病原体诊断、治疗方案的选择治疗方案的选择和和治疗的效治疗的效果果。然而，作出正确的评估却不太容易，该。然而，作出正确的评估却不太容易，该类患者缺乏正常的免疫反应感染难以清除，类患者缺乏正常的免疫反应感染难以清除，一般除了发热也不会出现其他典型的症状和一般除了发热也不会出现其他典型的症状和体征。体征。恶性血液病患者粒缺期感染的初始状况评估恶性血液病患者粒缺期感染的初始状况评估正因为这些难以察觉的症状体征和机体抗感正因为这些难以察觉的症状体征和机体抗感染能力的下降，患者往往很快发展到疾病的染能力的下降，患者往往很快发展到疾病的致死终末状态。可见，仔细询问病史（包括致死终末状态。可见，仔细询问病史（包括既往用药情况）和详细的体格检查非常重要，既往用药情况）和详细的体格检查非常重要，以便尽可能的早期发现异常，早期处理。以便尽可能的早期发现异常，早期处理。恶性血液病患者粒缺期感染的初始状况评估恶性血液病患者粒缺期感染的初始状况评估在疾病发展过程中，详细的查体应该反复多在疾病发展过程中，详细的查体应该反复多次进行以免遗漏新出现的病情变化。要重视次进行以免遗漏新出现的病情变化。要重视一些轻微的异常发现，比如：一些轻微的异常发现，比如：小面积的肛周红斑和触痛小面积的肛周红斑和触痛 可能迅速发展为可能迅速发展为肛周蜂窝织炎肛周蜂窝织炎 导管部位的小红斑和少量的渗液导管部位的小红斑和少量的渗液 往往往是往是导导管源感染的先兆管源感染的先兆 恶性血液病患者粒缺期感染的初始状况评估恶性血液病患者粒缺期感染的初始状况评估对于咽部、肺、鼻窦、会阴、导管周围等易发感对于咽部、肺、鼻窦、会阴、导管周围等易发感染部位的观察应分外仔细，经验性治疗之前做血、染部位的观察应分外仔细，经验性治疗之前做血、咽拭子、尿、粪等培养是必须的。咽拭子、尿、粪等培养是必须的。有条件还需作有关的真菌培养有条件还需作有关的真菌培养。身体状况许可者必须作胸部身体状况许可者必须作胸部X X线扫描，必要时可作线扫描，必要时可作鼻窦、腹腔等部位的鼻窦、腹腔等部位的CT,MRICT,MRI超声波检查超声波检查。若患者血小板数量正常或基本正常，没有出血征若患者血小板数量正常或基本正常，没有出血征象，有助于明确诊断的介入性诊疗技术（纤支镜、象，有助于明确诊断的介入性诊疗技术（纤支镜、活检等）也可考虑施行活检等）也可考虑施行。恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物 恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估 恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估 恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗 病毒和真菌的治疗病毒和真菌的治疗 关于感染的预防关于感染的预防恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估国外已经有学者对国外已经有学者对HMHM患者粒患者粒缺期感染进行风险评估的研缺期感染进行风险评估的研究，不同的风险系数决定了究，不同的风险系数决定了患者不同的生存质量和不同患者不同的生存质量和不同的医疗花费。的医疗花费。粒缺的程度粒缺的程度是是最重要的风险因子，其中最重要的风险因子，其中ANCANC在在109/L以下是最高危以下是最高危的因素。的因素。粒缺期长短粒缺期长短是第二是第二位的风险因子，一般认为超位的风险因子，一般认为超过过7天，风险系数明显增加。天，风险系数明显增加。上述两者是评价骨髓储备能上述两者是评价骨髓储备能力的重要指标。力的重要指标。恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估Talcott等建立了风险评估等建立了风险评估的模型，认为患者的的模型，认为患者的原始疾原始疾病状态病状态（发病时各方面的情（发病时各方面的情况）、况）、疾病本身的死亡率疾病本身的死亡率（恶性程度）以及（恶性程度）以及原发疾病原发疾病的控制情况的控制情况（有无缓解）是（有无缓解）是影响预后的三大基本参数。影响预后的三大基本参数。三者的协同作用影响力更大。三者的协同作用影响力更大。最近，最近，MASCC还建立了风还建立了风险评估的积分系统，该系统险评估的积分系统，该系统已经试用于数千名患者。已经试用于数千名患者。恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物 恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估 恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估 恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗疗 病毒和真菌的治疗病毒和真菌的治疗 关于感染的预防关于感染的预防恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗针对免疫缺陷患者粒缺期感染的治疗的针对免疫缺陷患者粒缺期感染的治疗的最重最重要的共识要的共识是是在发热开始时就尽快进行经验性在发热开始时就尽快进行经验性抗感染治疗，而不能机械等待病原学结果而抗感染治疗，而不能机械等待病原学结果而贻误病情贻误病情。恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗NCCN(National Comprehensive Cancer Network)发布的指南推荐口腔温度超过38持续1小时或单次超过，同时ANC在109/L以下，或者ANC虽在109/L之间，但预计48小时内会下降至109/L以下时，即开始经验性抗生素治疗。何时开始恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗用药选择应考虑一下几个方面：用药选择应考虑一下几个方面：1 先前的抗生素治疗史先前的抗生素治疗史 2 细菌耐药情况细菌耐药情况 3 疾病的严重程度和持续时间疾病的严重程度和持续时间 4 粒缺期程度及长短粒缺期程度及长短 5 伴随疾病伴随疾病 6 介入导管的情况介入导管的情况 7 当地社区、医院的常见致病细菌谱和对抗生素敏当地社区、医院的常见致病细菌谱和对抗生素敏感性感性 恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗目前比较通行的经验性抗感染治疗包括目前比较通行的经验性抗感染治疗包括:使用一种广谱抗生素的单药方案使用两者抗生素的联合方案。联合方案常见的有三种组合：恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗一种一种头孢菌素菌素类抗生素类抗生素加加一种氨基糖甙类抗生素的一种氨基糖甙类抗生素的联合方案联合方案；一种抗假单胞菌的羧基青霉素或脲酰基青霉素一种抗假单胞菌的羧基青霉素或脲酰基青霉素(替卡替卡西林克拉维酸、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林西林克拉维酸、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林一三唑巴坦一三唑巴坦)加加一种氨基糖甙类抗生素；一种氨基糖甙类抗生素；一种新型氟喹诺酮类一种新型氟喹诺酮类加加一种抗假单胞菌青霉素。一种抗假单胞菌青霉素。三种联合方案恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗总结如下：总结如下：经验性治疗单药一种一种头孢菌素菌素类抗生素类抗生素加加一种氨基糖甙类抗生素一种氨基糖甙类抗生素一种抗假单胞菌的羧基青霉素或脲酰基青霉一种抗假单胞菌的羧基青霉素或脲酰基青霉素素(替卡西林克拉维酸、阿洛西林、美洛替卡西林克拉维酸、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林西林、哌拉西林三唑巴坦三唑巴坦)加加一种氨基糖一种氨基糖甙类抗生素。甙类抗生素。炭青霉烯类或广谱炭青霉烯类或广谱头孢菌素菌素类（类（头孢吡肟、吡肟、头孢他他啶）啶）一种新型氟喹诺酮类一种新型氟喹诺酮类加加一种抗一种抗假单胞菌青霉素。假单胞菌青霉素。联合恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗在氟喹诺酮类加在氟喹诺酮类加抗假单胞菌青霉素的联合方案中，抗假单胞菌青霉素的联合方案中，由于抗菌谱、耐药性等原因由于抗菌谱、耐药性等原因近年来近年来左氧氟沙星左氧氟沙星有有取代环丙沙星的趋势取代环丙沙星的趋势。下表是两者在这些方面的。下表是两者在这些方面的的一些比较数据：的一些比较数据：US：抗菌药物对 G-菌的敏感性(2002)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌肺炎克雷柏杆菌肺炎克雷柏杆菌肺炎克雷柏杆菌肺炎克雷柏杆菌 黏质沙雷氏菌黏质沙雷氏菌黏质沙雷氏菌黏质沙雷氏菌 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌(N=998)N=998)(N=666)(N=666)(N=173)(N=173)(N=417)(N=417)(N=150)(N=150)头孢他定头孢他定头孢他定头孢他定头孢曲松头孢曲松头孢曲松头孢曲松亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦他唑巴坦他唑巴坦庆大霉素庆大霉素庆大霉素庆大霉素环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星96.296.291.991.992.392.3Data from TRUST 6 surveillance study.Data on file,Ortho-McNeil Pharmaceutical,Inc.Data from TRUST 6 surveillance study.Data on file,Ortho-McNeil Pharmaceutical,Inc.In vitro data do not necessarily correlate with clinical results.In clinical trials,levofloxacin has demonstrated comparable efficacy to ceftriaxone,ciprofloxacin,and imipenem in certain infections.No comparable clinical data are available for ceftazidime,gentamicin,and piperacillin-tazobactam.对绿脓杆菌的治疗作用和诱导耐药作用的比较抗菌药物抗铜绿假单胞菌 活性铜绿假单胞菌 潜在耐药性哌拉西林/他唑巴坦头孢他定头孢吡肟 亚胺培南美罗培南庆大霉素阿米卡星左氧氟沙星环丙沙星+Cunha BA.Semin Respir Infect.2002;17:231-239.恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗美国感染性疾病协会（Infectious Disease Society of America IDSA）的指南倾向于头头孢他定、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南孢他定、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南作为单药治疗的可选药物。恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗对于初始的经验性治疗是否加进对于初始的经验性治疗是否加进糖肽类抗生素（万古霉素、替考糖肽类抗生素（万古霉素、替考拉宁）还有拉宁）还有争议争议，支持者的依据，支持者的依据是在使用是在使用内酰胺类抗生素单药内酰胺类抗生素单药治疗出现二重感染时，加用糖肽治疗出现二重感染时，加用糖肽类抗生素常可获得满意的疗效。类抗生素常可获得满意的疗效。也有大量的研究表明，常规加用也有大量的研究表明，常规加用糖肽类抗生素会导致肠球菌耐药糖肽类抗生素会导致肠球菌耐药的增加的增加 争议争议既然G+致病微生物日益增加，经验性治疗是否要常规使用糖肽类抗生素糖肽类抗生素呢？恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗IDSA-IDSA-美国感染性疾病协会美国感染性疾病协会主张糖肽类抗生素仅在高主张糖肽类抗生素仅在高度怀疑革兰氏阳性球菌感染患者中有针对性、有限度怀疑革兰氏阳性球菌感染患者中有针对性、有限制的使用，制的使用，包括包括：一些皮肤、导管源感染或伴严重黏膜炎一些皮肤、导管源感染或伴严重黏膜炎患者患者 预防性使用抗预防性使用抗G G-抗生素后出现的感染抗生素后出现的感染糖肽类抗生素糖肽类抗生素使用时机使用时机恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗还包括还包括：青霉素、头孢菌素耐药的肺炎球菌青霉素、头孢菌素耐药的肺炎球菌和甲氧西林耐药的葡萄球菌和甲氧西林耐药的葡萄球菌（MRSAMRSA）感染引起的革兰氏阳性球感染引起的革兰氏阳性球菌败血症菌败血症 感染病程中出现低血压甚至感染性感染病程中出现低血压甚至感染性休克的患者休克的患者 糖肽类抗生素糖肽类抗生素使用时机使用时机恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗通常初始经验性治疗至少通常初始经验性治疗至少3-53-5天后方能评价其天后方能评价其治疗效果，并根据效果决定进一步治疗治疗效果，并根据效果决定进一步治疗 如何评价？关于评价恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗体体温温恢恢复复正正常常未未恢恢复复治疗后见下页见下页病原体病原体明确明确 病原体病原体 不明确不明确调调整整为为副副反反应应小、花小、花费费少的敏少的敏感抗生素。并感抗生素。并继续继续治治疗疗至少至少7 7天天或培养或培养显显示病原体被清除示病原体被清除治疗方案毋需调整，直至体温治疗方案毋需调整，直至体温正常达正常达7 7天以上天以上粒细胞极度缺乏、消化道有粒细胞极度缺乏、消化道有黏膜溃疡、生命体征不平稳黏膜溃疡、生命体征不平稳继续抗生素使用，继续抗生素使用，直至病情稳定或粒直至病情稳定或粒细胞恢复。细胞恢复。恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗治疗治疗3 35 5 d d后仍不退热，可能的原因有：后仍不退热，可能的原因有：1 并非细菌感染；2 病原体对治疗方案耐药；3 出现新的感染；4 难于治疗部位的感染(脓肿或导管相关感 染)；5 血液或组织中抗生素浓度低于有效浓度；6 药物反应、静脉炎 恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗怎怎么么办办？此此时时应应该该恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺期感染的经验性治疗病情稳定排除药物病情稳定排除药物反应、静脉炎等反应、静脉炎等继续原来的抗生素治疗继续原来的抗生素治疗病情恶化或出现病情恶化或出现药物毒性反应药物毒性反应更换抗生素更换抗生素估计粒缺还要估计粒缺还要持续持续考虑加用抗真菌药考虑加用抗真菌药骨髓移植后患者骨髓移植后患者要排除巨细胞病毒感染要排除巨细胞病毒感染NCCN指南2010版简介粒缺期感染的经验性治疗粒缺期感染的经验性治疗(NCCNNCCN指南指南)初始方案选择粒缺期感染的经验性治疗粒缺期感染的经验性治疗(NCCNNCCN指南指南)粒缺期感染的经验性治疗粒缺期感染的经验性治疗(NCCNNCCN指南指南)粒缺期感染的经验性治疗粒缺期感染的经验性治疗(NCCNNCCN指南指南)粒缺期感染的经验性治疗粒缺期感染的经验性治疗(NCCNNCCN指南指南)粒缺期感染的经验性治疗粒缺期感染的经验性治疗(NCCNNCCN指南指南)恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物 恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估 恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估 恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗 病毒和真菌的治疗病毒和真菌的治疗 关于感染的预防关于感染的预防病毒的治疗病毒的治疗 骨髓移植后的病毒感染一般巨细胞病毒骨髓移植后的病毒感染一般巨细胞病毒多见，更昔洛韦治疗往往见效。多见，更昔洛韦治疗往往见效。而水痘而水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒感带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒感染对阿昔洛韦比较敏感。染对阿昔洛韦比较敏感。真菌的治疗二性霉素B 三唑类抗真菌药物 棘白菌素类抗真菌药 抗真菌药物分类真菌的治疗真菌的治疗二性霉素二性霉素B B仍然是抗真菌的基础治疗，对绝大仍然是抗真菌的基础治疗，对绝大多数真菌有效，但由于其肾脏毒性使得其使多数真菌有效，但由于其肾脏毒性使得其使用受到限制，近年来面世的脂质体、胶质体用受到限制，近年来面世的脂质体、胶质体二性霉素二性霉素B B疗效和肾脏毒性均比传统剂型满意，疗效和肾脏毒性均比传统剂型满意，遗憾的是昂贵的价格限制了其广泛使用遗憾的是昂贵的价格限制了其广泛使用 真菌的治疗真菌的治疗静脉剂型的依曲康唑以及伏立康唑、泊沙康静脉剂型的依曲康唑以及伏立康唑、泊沙康唑等新型三唑类抗真菌药物的出现也给侵袭唑等新型三唑类抗真菌药物的出现也给侵袭性真菌的治疗带来了令人鼓舞的希望，其中性真菌的治疗带来了令人鼓舞的希望，其中氟康唑的衍生物伏立康唑对念珠菌和曲霉菌氟康唑的衍生物伏立康唑对念珠菌和曲霉菌都有疗效（包括一些二性霉素都有疗效（包括一些二性霉素B B耐药的菌属），耐药的菌属），泊沙康唑临床研究已经取得了较好的效果，泊沙康唑临床研究已经取得了较好的效果，目前正在目前正在FDAFDA审批中。审批中。真菌的治疗真菌的治疗棘白菌素棘白菌素(echinocandin)echinocandin)类抗真菌药包括卡类抗真菌药包括卡泊芬净和米卡芬净等，他们的出现给侵袭性泊芬净和米卡芬净等，他们的出现给侵袭性真菌的治疗提供了新的选择，有数据表明前真菌的治疗提供了新的选择，有数据表明前者的疗效和二性霉素者的疗效和二性霉素B B相当，而毒性明显降低。相当，而毒性明显降低。20052005年年3 3月月FDAFDA批准了米卡芬净用于批准了米卡芬净用于HSCTHSCT受者受者的真菌防治，临床观察显示该类药物有着一的真菌防治，临床观察显示该类药物有着一定的应用前景。定的应用前景。FungusFungus AMBAMB FCZFCZ ITZITZ V VZ Z PCZPCZ RCZRCZ CFCF MFMF A AF F白念白念白念白念热带念热带念热带念热带念 近平滑念近平滑念近平滑念近平滑念克柔念克柔念克柔念克柔念平滑念平滑念平滑念平滑念新生隐球菌新生隐球菌新生隐球菌新生隐球菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌粗球孢子菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫烟曲霉烟曲霉烟曲霉烟曲霉毛霉毛霉毛霉毛霉根霉根霉根霉根霉镰刀霉镰刀霉镰刀霉镰刀霉常用抗真菌药物的抗菌谱真菌的治疗真菌的治疗对于药物治疗效果不好对于药物治疗效果不好肺部真菌感染，尤其是肺部真菌感染，尤其是伴有大咯血且影像学显伴有大咯血且影像学显示病灶局限的患者，还示病灶局限的患者，还可以考虑施行可以考虑施行手术切除手术切除，效果良好。效果良好。恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病粒缺期感染的基本情况恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者易发感染的原因恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物恶性血液病患者发生感染的常见致病微生物 恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估恶性血液病患者粒缺期感染初始状况评估 恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估恶性血液病患者粒缺期感染的风险评估 恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗恶性血液病患者粒缺细菌感染的经验性治疗 病毒和真菌的治疗病毒和真菌的治疗 关于感染的预防关于感染的预防关于感染的预防关于感染的预防减少感染的最好措施是预防减少感染的最好措施是预防，使用抗生素预，使用抗生素预防感染仅在非常有限的人群中才起作用。一防感染仅在非常有限的人群中才起作用。一般认为接受强烈化疗或骨髓移植者的重度粒般认为接受强烈化疗或骨髓移植者的重度粒缺阶段、粒缺期估计将持续较长时间者可以缺阶段、粒缺期估计将持续较长时间者可以酌情谨慎使用酌情谨慎使用-内酰胺类内酰胺类或或新一代氟喹诺酮新一代氟喹诺酮类类抗生素。大多数抗生素。大多数HMHM中预防性使用抗生素是中预防性使用抗生素是没有必要的，抗生素的滥用往往会导致细菌没有必要的，抗生素的滥用往往会导致细菌耐药的增多却并没使感染率下降。耐药的增多却并没使感染率下降。关于感染的预防关于感染的预防有效的感染预防措施包括：有效的感染预防措施包括：严格执行预防感染规章制度严格执行预防感染规章制度加强保护性隔离加强保护性隔离 医务人员对感染的高度警惕医务人员对感染的高度警惕 加强置管护理加强置管护理 患者防感染的健康教育患者防感染的健康教育对早期感染迹象的有效监测对早期感染迹象的有效监测。关于感染的预防关于感染的预防真菌感染的预防原则与细菌感染真菌感染的预防原则与细菌感染有所不同有所不同：有有IFIIFI感染病史的患者进行再次化疗或行感染病史的患者进行再次化疗或行HSCTHSCT时，往往会出现病灶的再次激