主要组织相容性复合体.ppt
第八章第八章主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体Chapter 8Chapter 8major histocompatibility complex,MHC主要内容主要内容n概述概述nHLAHLA复合体的基因结构复合体的基因结构nHLAHLA复合体的遗传特点复合体的遗传特点nHLAHLA分子结构及其分布分子结构及其分布nHLAHLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用nMHCMHC的生物学功能的生物学功能nHLAHLA与医学与医学基本概念基本概念基本概念基本概念n n移植排斥反应移植排斥反应Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouseSkin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouseACCEPTEDREJECTEDInbred mouse strains-all genes are identicalTransplantation of skin between strains showed thatrejection or acceptance was dependent uponthe genetics of each strain基本概念基本概念n n引起排斥反应的抗原引起排斥反应的抗原移植抗原（组织相容性移植抗原（组织相容性抗原）抗原）主要主要组织相容性抗原组织相容性抗原:引起快而强的排斥反应引起快而强的排斥反应 次要次要组织相容性抗原组织相容性抗原:引起弱而慢的排斥反应引起弱而慢的排斥反应基本概念基本概念n n主要组织相容性抗原系统的编码基因群主要组织相容性抗原系统的编码基因群 MHC 主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（MHC）：是一群紧密连）：是一群紧密连锁的基因群，它所编码的抗原可引起快而迅速的锁的基因群，它所编码的抗原可引起快而迅速的排斥反应，并在免疫应答和免疫调节中起重要作排斥反应，并在免疫应答和免疫调节中起重要作用。用。n n各种哺乳动物都拥有各种哺乳动物都拥有MHCnH-2H-2复合体复合体q小鼠的主要组织相容性复合体（小鼠的主要组织相容性复合体（MHCMHC）q存在于存在于1717号染色体的一组紧密连锁的基因群号染色体的一组紧密连锁的基因群q编码小鼠主要组织相容性抗原（编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2H-2抗原）抗原）nH-2H-2抗原抗原q小鼠的主要组织相容性抗原（小鼠的主要组织相容性抗原（MHCMHC分子）分子）nHLAHLA复合体复合体q人类的主要组织相容性复合体（人类的主要组织相容性复合体（MHCMHC）q位于第位于第6 6号染色体的一组紧密连锁的基因群号染色体的一组紧密连锁的基因群q编码人类的主要组织相容性抗原（编码人类的主要组织相容性抗原（HLAHLA）nHLAHLA（human leukocyte antigenhuman leukocyte antigen，人类白细胞抗原），人类白细胞抗原）q人类的主要组织相容性抗原人类的主要组织相容性抗原q分布在人体所有有核细胞表面分布在人体所有有核细胞表面q首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源的最适宜材料来源基本概念基本概念n nMHC指的是一群指的是一群基因基因n nHLA指的是指的是蛋白质分子蛋白质分子n n就人类而言就人类而言 MHC=HLA复合体复合体 MHC分子分子=HLAn nHLA基因复合体位于人第基因复合体位于人第六号染色体六号染色体短臂，全短臂，全长长3600-4000kb，239个基因座位，个基因座位，128个功能个功能基因。基因。第一节第一节 MHC的基因定位及结构的基因定位及结构第一节第一节 MHC的基因定位及结构的基因定位及结构n n经典经典经典经典HLAHLA基因：基因：基因：基因：qqHLAHLA类基因类基因类基因类基因包括包括包括包括B B、C C、A A三个座位，编码三个座位，编码三个座位，编码三个座位，编码HLA-IHLA-I类分子。类分子。类分子。类分子。qqHLAHLA类基因类基因类基因类基因 包括包括包括包括DPDP、DQDQ、DRDR三个亚区，编码三个亚区，编码三个亚区，编码三个亚区，编码HLA-HLA-类类类类 分子。分子。分子。分子。n n免疫功能相关基因：免疫功能相关基因：免疫功能相关基因：免疫功能相关基因：qq补体成分基因补体成分基因补体成分基因补体成分基因C2C2、C4AC4A、C4BC4B、BfBf等基因等基因等基因等基因qq抗原提呈相关基因抗原提呈相关基因抗原提呈相关基因抗原提呈相关基因LMPLMP、TAPTAP基因等基因等基因等基因等qq非经典非经典非经典非经典HLAHLA类基因类基因类基因类基因HLA-EHLA-E、F F、GG，MICA/BMICA/B等等等等qq炎症相关基因炎症相关基因炎症相关基因炎症相关基因TNFTNF基因家族等基因家族等基因家族等基因家族等HLAHLA基因的命名基因的命名HLA-DRB1*15:01HLA-DRB1*15:01 DRB1 DRB1：基因座位基因座位 DR15 DR15：相应：相应主型主型 01 01：相应：相应亚型亚型第二节第二节 HLA的结构、分布与功能的结构、分布与功能抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽结合槽结合槽结合槽结合槽一、分子的结构一、分子的结构 2 2 3 3 1 1 1 1 2 2 1 1 2 2 2 2微微微微球蛋白球蛋白球蛋白球蛋白I I 类分子类分子类分子类分子II II 类分子类分子类分子类分子抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽HLA和抗原肽的相互作用和抗原肽的相互作用HLA和抗原肽的相互作用和抗原肽的相互作用HLA和抗原肽的相互作用和抗原肽的相互作用一、相互作用的分子基础一、相互作用的分子基础n n锚定位锚定位：抗原肽与某一特定：抗原肽与某一特定HLA分子的发生结分子的发生结合的位置。合的位置。n n锚定残基锚定残基：抗原肽与某一特定：抗原肽与某一特定HLA分子的结合分子的结合起决定性作用的特殊氨基酸残基。起决定性作用的特殊氨基酸残基。n n能和同一能和同一HLA分子结合的一系列抗原肽其锚定分子结合的一系列抗原肽其锚定位和锚定残基往往相同。位和锚定残基往往相同。HLA和抗原肽的相互作用和抗原肽的相互作用（1）相互作用的分子基础）相互作用的分子基础HLA和抗原肽的相互作用和抗原肽的相互作用（2）抗原肽和）抗原肽和MHC分子相互作用的特点分子相互作用的特点n n专一性专一性n n包容性包容性n n赋予种群适应多变的环境条件赋予种群适应多变的环境条件HLA和抗原肽的相互作用和抗原肽的相互作用二、分布情况二、分布情况第二节第二节 HLA的结构、分布与功能的结构、分布与功能第二节第二节 HLA的结构、分布与功能的结构、分布与功能三、生物学功能三、生物学功能n n参与抗原加工和提呈参与抗原加工和提呈启动免疫应答启动免疫应答nHLAHLA类分子递呈内源性抗原类分子递呈内源性抗原n供供CD8+TCD8+T细胞识别细胞识别nHLAHLA类分子递呈外源性抗原类分子递呈外源性抗原n 供供CD4+TCD4+T细胞识别细胞识别三、生物学功能三、生物学功能n n形成形成MHC限制性限制性第二节第二节 HLA的结构、分布与功能的结构、分布与功能 T T细胞与细胞与APCAPC或靶细胞相互作用时，必须识别或靶细胞相互作用时，必须识别 相应相应MHCMHC分子结合递呈的抗原肽分子结合递呈的抗原肽T细胞限制性识别细胞限制性识别三、生物学功能三、生物学功能n n参与免疫应答的参与免疫应答的遗传控制遗传控制与调节与调节第二节第二节 HLA的结构、分布与功能的结构、分布与功能Example:If MHC X was the only type of MHC moleculePopulation threatened with extinctionSurvival of individual threatenedPathogen that evades MHC XMHCXXExample:If each individual could make two MHC molecules,MHC X and YImpact on the individual depends upon genotypePathogen that evadesMHC XMHCXXMHCXYPopulation survivesMHCYYbut has sequences that bind to MHC YExample:If each individual could make two MHC molecules,MHC X and Yand the pathogen mutatesPopulation threatened with extinctionSurvival of individual threatenedPathogen that evadesMHC X but has sequences that bind to MHC YMHCXXMHCXYMHCYYThe number of types of MHC molecule can not be increased ad infinitum.until it mutates to evade MHC YYRYRXYXX XXRXYRYXRYYRYY XRXRXRYRFrom 2 MHC types and 2 variants.10 different genotypesVariants of each type of MHC molecule increase the resistance of the population from rapidly mutating or newly encountered pathogens without increasing the number of types of MHC moleculeVariant MHC molecules protect the populationPathogen that evades MHC X and YMHCXYMHCXXMHCYYMHCXXRMHCYYRbut binds to the variant MHC XR and MHC YR三、生物学功能三、生物学功能n n参与参与T细胞发育细胞发育n n引发移植排斥反应引发移植排斥反应第二节第二节 HLA的结构、分布与功能的结构、分布与功能介导介导T T细胞经历阳性选择细胞经历阳性选择介导介导T T细胞经历阴性选择细胞经历阴性选择产生产生MHCMHC限制、自身耐受的多样性限制、自身耐受的多样性T T细胞库细胞库1。基因的分离定律。杂合体中决定某一性状的成对遗传因子，在减数分裂过程中，彼此分离，互不干扰，使得配子中只具有成对遗传因子中的一个，从而产生数目相等的、两种类型的配子，且独立地遗传给后代，这就是孟德尔的分离规律。2。基因的自由组合定律。具有两对（或更多对）相对性状的亲本进行杂交，在F1产生配子时，在等位基因分离的同时，非同源染色体上的非等位基因表现为自由组合，这就是自由组合规律的实质。也就是说，一对等位基因与另一对等位基因的分离与组合互不干扰，各自独立地分配到配子中。一、多基因性一、多基因性（polygeny)第三节第三节 HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征HLA复合体在个体中的基因座多，且不同个体复合体在个体中的基因座多，且不同个体中基因座数目可有变化，各自的产物具有相同中基因座数目可有变化，各自的产物具有相同或相似的功能。或相似的功能。第三节第三节 HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征二、高度多态性二、高度多态性n n 多态性（多态性（polymorphism）指在一个随机婚配的群体中，染色体上同一基因座指在一个随机婚配的群体中，染色体上同一基因座指在一个随机婚配的群体中，染色体上同一基因座指在一个随机婚配的群体中，染色体上同一基因座位具有两个以上等位基因，即可能编码两种以上的位具有两个以上等位基因，即可能编码两种以上的位具有两个以上等位基因，即可能编码两种以上的位具有两个以上等位基因，即可能编码两种以上的基因产物；基因产物；基因产物；基因产物；是一个群体概念，不同个体在等位基因拥有状态上是一个群体概念，不同个体在等位基因拥有状态上是一个群体概念，不同个体在等位基因拥有状态上是一个群体概念，不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。存在差别。存在差别。存在差别。HLA抗原特异性和等位基因数抗原特异性和等位基因数n nHLA多态性的分子基础多态性的分子基础qq复等位基因复等位基因复等位基因复等位基因qq共显性共显性共显性共显性n n等位基因等位基因（allele）：位于一对同源染色体上）：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因；同源染色体上决定同一对应位置的一对基因；同源染色体上决定同一性状的一对基因。性状的一对基因。n n复等位基因（复等位基因（multiple allele）：一对同源染）：一对同源染色体上同一对应基因座位上所可能出现的基因色体上同一对应基因座位上所可能出现的基因系列。系列。等位基因：等位基因：等位基因：等位基因：A,B,OA,B,OA,B,OA,B,O基因型基因型基因型基因型:AB,AO,BO,OO:AB,AO,BO,OO:AB,AO,BO,OO:AB,AO,BO,OO表型表型表型表型:AB,A,B,O:AB,A,B,O:AB,A,B,O:AB,A,B,O纯合子纯合子纯合子纯合子:OO:OO:OO:OO杂合子杂合子杂合子杂合子:AO,BO,AB:AO,BO,AB:AO,BO,AB:AO,BO,ABAOBOABAOOOBO基因型又称遗传型，它反映生物体的遗传构成，即从双亲获得的全部基因的总和。据估计，人类的结构基因约有3万5万对。因此，整个生物的基因型是无法表示的,遗传学中具体使用的基因型，往往是指某一性状的基因型，如白化病的基因型是CC，它只是表示这一对等位基因不能产生酪氨酸酶。所以基因型是从亲代获得的，可能发育为某种性状的遗传基础。表现型是指生物体所有性状的总和。但整个生物体的表现型是无法具体表示的。因此,实际使用的表现型,往往也是指生物发育的某一具体性状。如体内不能产生酪氨酸酶等。表现型是生物体把遗传下来的某一性状发育的可能变成现实的表现。n n共显性：在杂合子状态下，同源染色体上的一共显性：在杂合子状态下，同源染色体上的一对等位基因均表达出相应产物。（对等位基因均表达出相应产物。（两条同源染两条同源染色体上的一对等位基因共显性表达，都能编码色体上的一对等位基因共显性表达，都能编码相应的分子）相应的分子）AAAAaaAaAaAaaa显性遗传：显性遗传：受受显性基因显性基因控制，在控制，在同源染色体同源染色体上，两个同型显性上，两个同型显性基因成对存在，或显性、隐性基因成等位基因存在时，才显基因成对存在，或显性、隐性基因成等位基因存在时，才显现出来。这种遗传方式就称为现出来。这种遗传方式就称为显性遗传显性遗传。n n共显性共显性共显性大大增加了人群中共显性大大增加了人群中HLAHLA表型的多样性表型的多样性二、二、MHC的多态性的多态性n nMHC多态性的意义多态性的意义qq赋予种群适应多变的环境条件赋予种群适应多变的环境条件赋予种群适应多变的环境条件赋予种群适应多变的环境条件qq实现对机体免疫应答的遗传控制实现对机体免疫应答的遗传控制实现对机体免疫应答的遗传控制实现对机体免疫应答的遗传控制qq使使使使MHCMHC成为个体的终身遗传标志成为个体的终身遗传标志成为个体的终身遗传标志成为个体的终身遗传标志qq增加了寻找同种移植供者的难度增加了寻找同种移植供者的难度增加了寻找同种移植供者的难度增加了寻找同种移植供者的难度三、单体型遗传三、单体型遗传n n基因型：基因型：HLA基因在两条同源染色体上的特定组合基因在两条同源染色体上的特定组合n n表型：表型：HLA基因型的编码产物（蛋白质分子的型别）基因型的编码产物（蛋白质分子的型别）n n单体型：单体型：HLA基因在同一染色体上的特定组合基因在同一染色体上的特定组合n n单体型遗传单体型遗传：HLA单元型作为一个单位遗传给下一代单元型作为一个单位遗传给下一代1 1 单倍型遗传单倍型遗传（2 2）遗传规律）遗传规律 子女子女HLAHLA单倍型分别来自父母，按自由组合律，单倍型分别来自父母，按自由组合律，有四种组合方式。有四种组合方式。n亲代与子代间必然有一个单倍型相同；亲代与子代间必然有一个单倍型相同；n同胞之间有三种可能性：同胞之间有三种可能性：2 2个单倍型完全相同的机率为个单倍型完全相同的机率为25%25%；2 2个单倍型完全不同的机率为个单倍型完全不同的机率为25%25%；1 1个单倍型完全相同的机率为个单倍型完全相同的机率为50%50%。（三）（三）HLAHLA复合体遗传特征复合体遗传特征Inheritance of MHC haplotypesInheritance of MHC haplotypes B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRChildren四、连锁不平衡四、连锁不平衡n n概念概念qq基因频率：在群体中，每一等位基因出现的机会，基因频率：在群体中，每一等位基因出现的机会，基因频率：在群体中，每一等位基因出现的机会，基因频率：在群体中，每一等位基因出现的机会，占该群体全部等位基因之比。占该群体全部等位基因之比。占该群体全部等位基因之比。占该群体全部等位基因之比。qq连锁不平衡：在某一群体中，不同座位的某两个基连锁不平衡：在某一群体中，不同座位的某两个基连锁不平衡：在某一群体中，不同座位的某两个基连锁不平衡：在某一群体中，不同座位的某两个基因出现在同一单倍型上的因出现在同一单倍型上的因出现在同一单倍型上的因出现在同一单倍型上的实际频率实际频率实际频率实际频率与与与与预期频率预期频率预期频率预期频率间的间的间的间的差异。即单倍型基因非随机分布的现象。差异。即单倍型基因非随机分布的现象。差异。即单倍型基因非随机分布的现象。差异。即单倍型基因非随机分布的现象。n n原因：不清楚，可能是自然选择的结果原因：不清楚，可能是自然选择的结果n n意义：与疾病易感性相关意义：与疾病易感性相关HLA-DRB1*0901HLA-DRB1*0901基因频率基因频率15.6%15.6%HLA-DQB1*0701HLA-DQB1*0701基因频率基因频率21.9%21.9%连锁理论频率连锁理论频率3.4%3.4%（0.1560.1560.2190.219）连锁实际频率连锁实际频率11.3%11.3%连锁不平衡连锁不平衡连锁不平衡连锁不平衡n n原因：不清楚，可能是自然选择的结果原因：不清楚，可能是自然选择的结果n n意义：与疾病易感性相关意义：与疾病易感性相关第四节第四节 HLA与临床医学与临床医学n nHLA与同种器官移植与同种器官移植n人体移植排斥反应中的主要靶抗原，移植物存人体移植排斥反应中的主要靶抗原，移植物存活率很大程度上取决于供者和受者之间活率很大程度上取决于供者和受者之间HLAHLA型型别相合的程度。别相合的程度。nMHCMHC多态性导致供受者多态性导致供受者HLAHLA型别的差异型别的差异n移植前移植前HLAHLA分型及交叉配型分型及交叉配型1001009090808070706060505040403030202010100 01年 2年同卵双生子（同卵双生子（同卵双生子（同卵双生子（N=12N=12）HLAHLA一致的同胞一致的同胞一致的同胞一致的同胞（N=765N=765）尸体捐献者（尸体捐献者（尸体捐献者（尸体捐献者（N=3974N=3974）HLAHLA不一致的同胞（不一致的同胞（不一致的同胞（不一致的同胞（N=951N=951）移移植植物物存存活活率率%n nHLA分子表达异常与疾病的发生分子表达异常与疾病的发生第四节第四节 HLA与临床医学与临床医学HLA 类抗原表达异常类抗原表达异常 肿瘤肿瘤HLA 类抗原表达异常类抗原表达异常 Graves病、病、1-DM、原原发性胆管肝硬化性胆管肝硬化 n nHLA与疾病关联与疾病关联第四节第四节 HLA与临床医学与临床医学关联关联q指某些特定指某些特定HLAHLA型别的个体易患某些疾病型别的个体易患某些疾病(正相关）正相关）或对某些疾病有较强的抵抗力（负相关）或对某些疾病有较强的抵抗力（负相关）关联程度关联程度q相对危险性（相对危险性（RRRR，relative riskrelative risk）评估HLA与疾病的相关性的注意点：HLA与某种疾病有关联，并不意味着携带 某抗原就一定会患某病，HLA本身并不是病 因而仅仅是一种遗传标志；HLA抗原在群体中的分布与民族、人种、地理环境等有关，在研究与疾病的关联时应 综合分析才有参考价值；研究对象须是随机选择，无亲缘关系的：对照组与疾病相关性可能有助于某些疾病 的辅助诊断，疾病的预测、分类以及预后 的判断。n nHLA与输血反应与输血反应 与与HLA抗原相关的非溶血性输血反应抗原相关的非溶血性输血反应n nHLA在法医学中的应用在法医学中的应用第四节第四节 HLA与临床医学与临床医学HLAHLA复合体被看作伴随个体终生的特异性遗传标记。复合体被看作伴随个体终生的特异性遗传标记。复合体被看作伴随个体终生的特异性遗传标记。复合体被看作伴随个体终生的特异性遗传标记。借助借助借助借助HLAHLA基因型（或）表型检测，可用于法医上的个基因型（或）表型检测，可用于法医上的个基因型（或）表型检测，可用于法医上的个基因型（或）表型检测，可用于法医上的个体识别。体识别。体识别。体识别。HLAHLA复合体具有高度多态性以及单倍型遗传的特点，复合体具有高度多态性以及单倍型遗传的特点，复合体具有高度多态性以及单倍型遗传的特点，复合体具有高度多态性以及单倍型遗传的特点，使使使使HLAHLA分型成为鉴定亲子关系的重要手段。分型成为鉴定亲子关系的重要手段。分型成为鉴定亲子关系的重要手段。分型成为鉴定亲子关系的重要手段。HLA的基因分型（的基因分型（PCR-SSP/SSO）小结小结n掌握掌握MHC的概念、定位与分类的概念、定位与分类n掌握掌握MHC的分布与功能的分布与功能n掌握掌握MHC的遗传学特点的遗传学特点n了解了解MHC与医学实践与医学实践
