抗心律失常药的致心律失常作用.ppt
w 抗心律失常药的抗心律失常药的 致心律失常作用致心律失常作用心律失常抑制试验心律失常抑制试验Cardiac Arrythmia Suppression Trial 氟氟(英英)卡胺卡胺 安慰剂安慰剂 (n=730）(n=725)_ 平均治疗天平均治疗天 293 300 心律失常死亡心律失常死亡 33(4.5%)9(1.2%)总死亡总死亡 56（7.7%）22(3.0%)_Dr.Wyse陈旧性心肌梗死陈旧性心肌梗死+频发室搏（频发室搏（30次次/h）陈旧心梗合并陈旧心梗合并EF 0.35和和nsVT，5年死亡率高达年死亡率高达50%心脏骤停心脏骤停AAD心衰心衰抗心律失常药死亡率增加的原因抗心律失常药死亡率增加的原因负性肌力作用负性肌力作用致心律失常作用致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用(Proarrhythmia)治疗剂量药物导致：治疗剂量药物导致：w诱发新的心律失常（几乎所有类型的诱发新的心律失常（几乎所有类型的心律失常心律失常,特别是尖端扭转性室速特别是尖端扭转性室速(Torsades de Pointes,TdP)w原有心律失常加重（发作时间延长、原有心律失常加重（发作时间延长、发作频率增加发作频率增加,病情加重）病情加重）发生率发生率:5.6-37%:5.6-37%AADAAD致心律失常作用的机制致心律失常作用的机制w促折返形成促折返形成 减慢了传导速度减慢了传导速度,而对而对ERPERP无影响无影响w促心电学不均一性增加促心电学不均一性增加 不均一地延长了各层不均一地延长了各层心肌的心肌的ADPADPw促自律性增加促自律性增加 破坏了细胞内钙平衡破坏了细胞内钙平衡导致导致EADDADEADDADNaIKrCa+IKsNaIKrCa+IKs I类类AAD环尾环尾环头环头可激动间隙可激动间隙NaNa通道阻滞剂引起持续慢室速通道阻滞剂引起持续慢室速Coromilas J et al.Circulation.1995;91:2245-2263 Flecainide Na通道阻滞剂减慢传导速度，通道阻滞剂减慢传导速度，但对但对ERP影响小影响小折返波震面更折返波震面更难与仍处在不应期的组织相会，折难与仍处在不应期的组织相会，折返不能终止。返不能终止。NaNa通道阻滞剂加快房扑心室率通道阻滞剂加快房扑心室率 心律平延缓房内传导，减慢房扑频率，使更多的房性激动通过房室心律平延缓房内传导，减慢房扑频率，使更多的房性激动通过房室结下传心室，引起结下传心室，引起1:1房室传导而加快心室率房室传导而加快心室率房扑房扑2:1房扑房扑1:1房扑房扑3-4:1先后先后2次心律平次心律平140mg静推静推心悸、胸闷心悸、胸闷晕厥晕厥无心悸、胸闷无心悸、胸闷胺碘酮胺碘酮150mg静推静推III类类AAD致致TdP作用作用医疗事故鉴定医疗事故鉴定w59岁，男，发热、腹痛、黄岁，男，发热、腹痛、黄疸疸3天天 血压增高血压增高12年年wB超：胆总管结石梗阻超：胆总管结石梗阻w处理：处理：ERCP，胆管引流，胆管引流，择期取石择期取石w结果：腹痛缓解，发热黄疸结果：腹痛缓解，发热黄疸消退。消退。w3天后出现室速伴晕厥，给天后出现室速伴晕厥，给予可达龙予可达龙:150mgIV+150mgIV+600mg VDw反复室速，反复室速，24h内进行电复内进行电复律律19次次心源性休克死亡心源性休克死亡一级甲等医疗事故？一级甲等医疗事故？多点激动多点激动频率相当频率相当同时激动同时激动Torsade de pointes:Re-entry or focal activity?Br Heart J 1982;48:213-6 尖端扭转性室速（尖端扭转性室速（TDPTDP）Sanguinetti:1997Sanguinetti:1997P PT TQRSQRSQTQTQTQTIIIIII类类类类AADAAD致心律失常作用致心律失常作用致心律失常作用致心律失常作用凡延长凡延长QTQT间期的间期的AADAAD都有致都有致TDPTDP作用？作用？RonTVmaxVmaxAPDAPD90902000ms2000ms膜电位膜电位尾电流尾电流密度密度M M细胞细胞565565311ms311ms91mV91mV0.92内膜内膜195195215ms215ms87mV87mV1.83外膜外膜182182222ms222ms86mV86mV1.99M细胞细胞M细胞占犬心室肌细胞占犬心室肌40M细胞的细胞的Ikr与外膜层和内膜层与外膜层和内膜层 细胞相似，但细胞相似，但Iks电流只及外膜层和内膜层细胞的一半电流只及外膜层和内膜层细胞的一半Liu DW,Antzelevitch CLiu DW,Antzelevitch C Circulation Research.1995;76:351-365 Circulation Research.1995;76:351-365 M细胞细胞选择性选择性IKr阻滞剂阻滞剂如如sotalol,ibutilide等可引起等可引起APD不均匀性延长进而引发不均匀性延长进而引发TDP.Antzelevitch C,Shimizu W,Yan GX.J Cardiovasc Electrophysiol 1999;10:11241152M细胞细胞TdP的发生机理的发生机理1.1.三层心肌不应期差异三层心肌不应期差异2.2.早期后除极早期后除极3.3.透壁折返透壁折返心衰或心肌肥厚时，中层心肌心衰或心肌肥厚时，中层心肌心衰或心肌肥厚时，中层心肌心衰或心肌肥厚时，中层心肌IkrIkr，APDAPD，复极离散增大，复极离散增大，复极离散增大，复极离散增大EADEADAADAAD诱发诱发TdPTdP的机理的机理心室肌细胞电生理异质性(electrophysidogical heterogeneit)AAD与与TdP常引起常引起TDPTDP药物：选择性药物：选择性IKrIKr阻滞剂，逆使用依赖性阻滞剂，逆使用依赖性不常引起不常引起TDPTDP药物：多钾通道阻滞剂，药物：多钾通道阻滞剂，L L钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂伊布利特伊布利特索他洛尔索他洛尔多非利特多非利特胺碘酮胺碘酮1维拉帕米维拉帕米?AADAAD致致TdPTdP作用的防治作用的防治w AAD致致TdP危险性评价危险性评价w 增加增加AAD诱发诱发TdP的因素的因素Triangulation Reverse usedependenceInstabilityDispersionIII类类AAD致致TdP危险性评价危险性评价:TRIaD胺碘酮胺碘酮伊布利特伊布利特QTQT间期与间期与QTQT离散度离散度W.Haverkamp,The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs:clinical and regulatoryImplications.European Heart Journal(2000)21,12161231T T波顶峰到波顶峰到波顶峰到波顶峰到T T波结束的距离可反映透壁离散度波结束的距离可反映透壁离散度波结束的距离可反映透壁离散度波结束的距离可反映透壁离散度衰竭、肥大和缺血心肌细胞的电重构衰竭、肥大和缺血心肌细胞的电重构钾通道功作下调（钾通道功作下调（I Itoto,I Ikrkr,I Iksks和和 I Ik1k1）钙超载（钙超载（EADEAD），钠），钠/钙交换代偿性增强（钙交换代偿性增强（DADDAD）增加药物诱发增加药物诱发TdP的因素的因素u低血钾低血钾u心动过缓心动过缓u心室缺血心室缺血 肥厚肥厚 衰竭衰竭u大剂量大剂量u代谢抑制代谢抑制u房颤房颤u女性女性uHERGHERG基因突变基因突变CAST试验中心肌梗死深度对心脏猝死的影响试验中心肌梗死深度对心脏猝死的影响Impact of the Extent of Infarction on Total Death,and Cardiac Arrest with Flecainide and Encainide in CAST:Relative Hazard RatiosRHRAnderson,et al,Circulation,1994Enhanced Inducibility of Sustained Ventricular Tachycardia after Flecainide Administration in Canine Models of Subacute MI(N=142)VT%Kou,et al,JACC,1987;Restivo,et al,Circulation,1995Ranger,Nattel,Circulation,1995;Coromilas,et al,Circulation,1995心衰对心肌心衰对心肌APD离散度的影响离散度的影响Fadi G.Transmural Electrophysiological Heterogeneities Underlying Arrhythmogenesis in Heart Failure.Circ Res.2003;93:638-645.心衰时心衰时心衰时心衰时,中层心肌中层心肌中层心肌中层心肌I Ikrkr,APD,APD,复极离散增大复极离散增大复极离散增大复极离散增大心衰和肥大心肌细胞电重构特征心衰和肥大心肌细胞电重构特征钾通道功作下调（钾通道功作下调（I Itoto,I Ikrkr,I Iksks和和 I Ik1k1）钙超载（钙超载（EADEAD），钠），钠/钙交换代偿性增强（钙交换代偿性增强（DADDAD）w阻滞阻滞Ikr&Iks，使动作，使动作电位均匀性延长电位均匀性延长w作用于失活通道，作用于失活通道，呈使用依赖性呈使用依赖性w阻滞阻滞L型钙通道型钙通道(IC50 0.25 M),减少减少EADw扩张血管改善心肌扩张血管改善心肌缺血缺血为什么胺碘酮致为什么胺碘酮致TDPTDP作用小作用小?Na+IKrCa+IKsMultaq reduces transmuraldispersion of ventricular repolarizationEffects of d-Sotalol and Multaq on transmural repolarization of the dog ventricleSicouri,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther 1997;2:27Sicouri,Fund Clin Pharmacol 1999;13:72药物致药物致TdPTdP的处理的处理1.1.补充钾镁：补充钾镁：w补补钾钾复极离散度复极离散度w补补镁镁阻滞阻滞L L型型CaCa通道通道,防止防止EADEAD2.2.提高心率：提高心率：w异丙肾或异丙肾或/和心脏起搏和心脏起搏.w异丙肾异丙肾除提高心率外除提高心率外,还可还可激活激活IkIks s而缩短而缩短QTQT间期并降间期并降低复极离散度低复极离散度.w阿托品？阿托品？理想的抗心律失常理想的抗心律失常w抗心律失常作用强而广谱：抗心律失常作用强而广谱：作用于作用于3相相w致心律失常作用小：致心律失常作用小：作用于作用于3相时可同时阻相时可同时阻滞滞Ikr&Iks的的失活通道，呈使用依赖性地均匀延失活通道，呈使用依赖性地均匀延长复极时间，并能阻滞高电压依赖性长复极时间，并能阻滞高电压依赖性L型钙通型钙通道，减少道，减少EADw负性肌力作用弱。负性肌力作用弱。只作用于只作用于3相，不影响电相，不影响电-机械收缩偶联机械收缩偶联w心脏外副作用轻心脏外副作用轻w降低死亡率降低死亡率Na+IKrCa+IKs负责任的心内科医生负责任的心内科医生w不是能开抗心律不是能开抗心律失常药失常药,w而是能告诉病人而是能告诉病人不必服用抗心律不必服用抗心律失常药失常药
