特发性膜性肾病的诊治进展教学文稿.ppt

特特发性膜性性膜性肾病的病的诊治治进展展定定 义义膜性膜性肾病病(membranous nephropathy,MN)是是临床上以无症状蛋白尿或床上以无症状蛋白尿或肾病病综合症合症为主主要表要表现、病理上以、病理上以肾小球基底膜上皮下弥漫的免小球基底膜上皮下弥漫的免疫复合物沉疫复合物沉积伴基底膜增厚伴基底膜增厚为特点的一特点的一组疾病，疾病，膜性膜性肾病是病是导致致ESRD常常见的的肾小球疾病之一。小球疾病之一。流行病学流行病学Analysis based on 13,519 renal biopsies.LEI-SHI LI.Kidney International,Vol.66(2004),pp.920923流行病学特点流行病学特点MN是成人是成人肾病病综合症常合症常见的病理的病理类型之一型之一膜性肾病分类膜性肾病分类u特特发性性(原原发性性)膜性膜性肾病病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)u继发性膜性性膜性肾病病(Secondary MN)自身免疫性疾病：自身免疫性疾病：SLE、过敏性紫癜敏性紫癜、自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎感染：乙型、丙型肝炎、感染：乙型、丙型肝炎、结核核药物：青霉胺、金制物：青霉胺、金制剂恶性性肿瘤：瘤：结肠癌、肺癌、多癌、肺癌、多发性骨髓瘤性骨髓瘤代代谢及及变性性疾病：糖尿病、淀粉性性疾病：糖尿病、淀粉样变特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的诊治进展诊治进展u概述概述u发病机制病机制u临床病理表床病理表现与与诊断断u治治疗策略策略u预后后u小小结足足细胞受胞受损机制机制上皮下免疫复合物的形成上皮下免疫复合物的形成补体激活体激活C5b-9膜攻膜攻击复合物形成复合物形成足足细胞受胞受损及病理改及病理改变B细胞的增殖及活化胞的增殖及活化特发性膜性肾病发病机制特发性膜性肾病发病机制补体激活途径补体激活途径以及以及C5b-9膜攻击复合物形成膜攻击复合物形成Contrasting Roles of Complement Activation and Its Regulation in Membranous Nephropathy.J Am Soc Nephrol 16:12141222,2005C5b-9活化足细胞致组织损伤机制活化足细胞致组织损伤机制释释放氧自由基放氧自由基放氧自由基放氧自由基释释放蛋白水解放蛋白水解放蛋白水解放蛋白水解酶酶，致，致，致，致GBMGBM降解破坏降解破坏降解破坏降解破坏释释放放放放细细胞因子胞因子胞因子胞因子,TGF-,TGF-1,PDGF1,PDGF活化活化活化活化PLA2PLA2，产产生花生四稀酸，前列生花生四稀酸，前列生花生四稀酸，前列生花生四稀酸，前列环环素素素素细细胞外基胞外基胞外基胞外基质质合成增加，增厚，合成增加，增厚，合成增加，增厚，合成增加，增厚，“钉钉突突突突”形成形成形成形成C5b-9C5b-9破坏足破坏足破坏足破坏足细细胞骨架蛋白复合体的胞骨架蛋白复合体的胞骨架蛋白复合体的胞骨架蛋白复合体的锚锚定定定定组组合合合合C5b-9C5b-9抑制足抑制足抑制足抑制足细细胞胞胞胞细细胞周期蛋白活性，胞周期蛋白活性，胞周期蛋白活性，胞周期蛋白活性，DNADNA损损伤伤，细细胞增殖受抑，凋亡加速胞增殖受抑，凋亡加速胞增殖受抑，凋亡加速胞增殖受抑，凋亡加速上皮下免疫复合物的形成机制上皮下免疫复合物的形成机制局限在上皮下的免疫复合物局限在上皮下的免疫复合物上皮上皮上皮上皮细细胞表面抗原成份，致原位胞表面抗原成份，致原位胞表面抗原成份，致原位胞表面抗原成份，致原位(in situin situ)免疫复免疫复免疫复免疫复合物形成合物形成合物形成合物形成外源性抗原外源性抗原外源性抗原外源性抗原(分子量小，分子量小，分子量小，分子量小，带带正正正正电电荷荷荷荷)种种种种 植在上皮下，植在上皮下，植在上皮下，植在上皮下，致原位致原位致原位致原位(in situin situ)免疫免疫免疫免疫 复合物形成复合物形成复合物形成复合物形成循循循循环环免疫复合物在免疫复合物在免疫复合物在免疫复合物在肾肾小球毛小球毛小球毛小球毛细细血管内皮血管内皮血管内皮血管内皮侧侧解离，解离，解离，解离，穿穿穿穿过过GBMGBM，再次在上皮下形成免疫沉，再次在上皮下形成免疫沉，再次在上皮下形成免疫沉，再次在上皮下形成免疫沉积积物物物物上皮侧免疫复合物的研究历程上皮侧免疫复合物的研究历程1956年年Mellors和和Ortega首次首次报道了通道了通过免疫免疫荧光及光及电镜在膜性在膜性肾病中病中发现免疫免疫复合物复合物出出现在在肾小球基底膜上皮下小球基底膜上皮下1959年年Heymann等用近端等用近端肾小管刷状小管刷状缘的的组织成分免疫大鼠建立了近似人成分免疫大鼠建立了近似人类膜膜性性肾病病理表病病理表现的的Heymann肾病模型，病模型，发现足足细胞膜蛋白胞膜蛋白megalin的自身抗体的自身抗体上皮侧免疫复合物的研究历程上皮侧免疫复合物的研究历程2002年年Ronco等等发现新生儿膜性新生儿膜性肾病靶病靶抗原抗原为中性内切中性内切肽酶，其表达于足，其表达于足细胞胞2009年年Laurence等等发表了存在于正常足表了存在于正常足细胞表面的膜性胞表面的膜性肾病的靶抗原病的靶抗原-M型磷脂型磷脂酶A2受体（受体（PLA2R），），血中血中PLA2R自身自身抗体是抗体是IMN的重要的重要发病机制病机制N Engl J Med.2009 July 2;361(1):1121.doi:10.1056/NEJMoa0810457上皮侧免疫复合物的研究历程上皮侧免疫复合物的研究历程2010年年Marco Prunotto等等报道道醛糖糖还原原酶(AR)和超氧化物歧化和超氧化物歧化酶(SOD2)也是也是导致人致人IMN的抗原成分的抗原成分特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的诊治进展诊治进展u概述概述u发病机制病机制u临床病理表床病理表现与与诊断断u治治疗策略策略u预后后u小小结临床表现临床表现肾综：70%-80%高血高血压：13%-55%肾静脉血栓形成：静脉血栓形成：4%-52%，腰痛、，腰痛、血尿、血尿、肾功能异常功能异常肾功能突然功能突然恶化：低血容量，化：低血容量，肾静脉静脉 血栓形成血栓形成膜性肾病病理（膜性肾病病理（I I 期）期）v光光镜无明无明显变化化v少量上皮下少量上皮下电子致密物沉子致密物沉积，足突上皮广，足突上皮广泛融合泛融合膜性肾病病理（膜性肾病病理（IIII期）期）v基底膜增厚基底膜增厚,“钉突突”形成形成v可可见较多中等大小的上皮下多中等大小的上皮下电子致密物沉子致密物沉积膜性肾病病理（膜性肾病病理（IIIII I期）期）v基底膜高度增厚基底膜高度增厚,“链环状状”结构形成构形成v电子致密物在基底膜内沉子致密物在基底膜内沉积,成成“链环状状”增厚增厚膜性肾病病理（膜性肾病病理（I IV V期）期）v基底膜极度增厚基底膜极度增厚,系膜增生系膜增生,肾小球硬化小球硬化v基底膜内有基底膜内有“虫嗜状虫嗜状”空白区空白区,内含少量内含少量电子致密子致密物物特发性膜性肾病免疫病理鉴别特发性膜性肾病免疫病理鉴别原原发性性：原位形成的免疫复合物，不分布：原位形成的免疫复合物，不分布在系膜区，只分布在毛在系膜区，只分布在毛细血管襻血管襻继发性性：循：循环免疫复合物，分布在免疫复合物，分布在系膜区系膜区和周和周围毛毛细血管襻，因此，在系膜区有血管襻，因此，在系膜区有电子致密物沉子致密物沉积，提示，提示继发性膜性性膜性肾病病诊诊 断断膜性膜性肾病的病的诊断是一个病理断是一个病理诊断断诊断特断特发性膜性性膜性肾病需排除病需排除继发性膜性性膜性肾病病自身免疫性疾病：自身免疫性疾病：SLE、过敏性紫癜、敏性紫癜、自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎感染：乙型、丙型肝炎、感染：乙型、丙型肝炎、结核核药物：青霉胺、金制物：青霉胺、金制剂恶性性肿瘤：瘤：结肠癌、肺癌、多癌、肺癌、多发性骨髓瘤性骨髓瘤代代谢及及变性性疾病：糖尿病、淀粉性性疾病：糖尿病、淀粉样变PLA2RPLA2R抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值Copyright 2011 by the American Society of NephrologyIMN lupus-associated MN HBV-associated MN tumor-associated MN 例数例数 60 20 16 10抗抗PLA2R抗抗体体 （+）49 1 1 3抗抗PLA2R抗抗体体 （-）11 19 15 7 Western blot assayPLA2RPLA2R抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值N ENGL J MED,2011PLA2RPLA2R抗体的检测方法抗体的检测方法-IIFT-IIFT PLA2R自身抗体的自身抗体的检测可能可能为膜性膜性肾病的病的诊断、活断、活动性的判断、治性的判断、治疗时机的把握、机的把握、药物的物的选择及及疗效判断提供了一个理想的效判断提供了一个理想的标志物。志物。特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的诊治进展诊治进展u概述概述u发病机制病机制u临床病理表床病理表现与与诊断断u治治疗策略策略u预后后u小小结特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的治疗策略治疗策略治治疗策略策略 对症治症治疗 并并发症治症治疗 危危险分分级治治疗 免疫抑制免疫抑制剂膜性肾病自然病程膜性肾病自然病程蛋白尿持蛋白尿持续肾功能功能稳定定1/31/31/3自自发缓解解进行性行性发展展肾功能不全功能不全特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的治疗策略治疗策略治治疗策略策略 对症治症治疗 并并发症治症治疗 危危险分分级治治疗 免疫抑制免疫抑制剂对症治疗对症治疗1.饮食食 肾功能正常功能正常时，蛋白，蛋白质摄入入 0.8-1.0g/kg/d 蛋白蛋白质的的摄入限制入限制,能否提高能否提高缓解率解率还未得到未得到证实2.降降压ACEI和和ARB类药物物降低蛋白尿降低蛋白尿保保护肾功能功能钙拮抗拮抗剂降血降血压、辅助助ACEI降尿蛋白降尿蛋白血血压控制目控制目标 12575 mmHg对症治疗对症治疗(续续)3.治治疗水水肿限制限制钠盐、卧床、卧床利尿利尿对有效循有效循环血容量不足的患者（体位性低血容量不足的患者（体位性低血血压、颈静脉充盈差）静脉充盈差）应先先扩容，容，纠正容量不正容量不足后再利尿足后再利尿扩容容 可可选用右旋糖用右旋糖酐、血、血浆、白蛋白等、白蛋白等对症治疗（续）对症治疗（续）利尿利尿剂的的选用用：轻度水度水肿可可选用用噻嗪类利尿利尿中重度水中重度水肿选用速尿等袢利尿用速尿等袢利尿剂，速尿，速尿20120mg/次，次，利尿治利尿治疗不可不可过快，防止血栓形成快，防止血栓形成 联合用合用药部分病人因低蛋白血症重、限部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，不足等原因，应改改变给药途径，途径，联合两种利尿合两种利尿药物；重度水物；重度水肿病病人采用人采用单超脱水治超脱水治疗特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的治疗策略治疗策略治治疗策略策略 对症治症治疗 并并发症治症治疗 危危险分分级治治疗 免疫抑制免疫抑制剂高脂血症高脂血症NS患者多伴有血胆固醇和甘油三患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高水平升高 可致可致动脉粥脉粥样硬化，硬化，还能促能促进肾小球硬化小球硬化甘油三甘油三酯增高增高为主主选用用贝特特类非非诺贝特特0.1 g，3/d,苯扎苯扎贝特特0.2g，3/d胆固醇增高胆固醇增高为主者主者选用用他汀他汀类血栓形成及栓塞血栓形成及栓塞v膜性膜性肾病肺栓塞病肺栓塞发生率生率11,肾静脉血栓形成静脉血栓形成发生生率率35v血血浆白蛋白白蛋白6.0g/d 3-6个月个月观察期察期12例激素他克莫司例激素他克莫司48ng/mL 24w13例激素例激素CTX 750 mg/m2，每，每2周一次，周一次，共共8周；每周；每4周一次，共周一次，共16周周J Nephrol.2008 Jul-Aug;21(4):584-91.结果：果：24周周 完全完全缓解他克莫司解他克莫司8例（例（66.7）CTX4例（例（30.8）部分部分缓解他克莫司解他克莫司3例（例（25）CTX7例（例（53.8）他克莫司他克莫司(FK-506)结论：中国成人大量蛋白尿的：中国成人大量蛋白尿的IMN患者，患者，激素他克莫司治激素他克莫司治疗缓解解较高、高、较快快J Nephrol.2008 Jul-Aug;21(4):584-91.多中心、随机、多中心、随机、对照研究照研究73例例 NSIMN患者患者 39例激素他克莫司例激素他克莫司 0.1 mg/kg/d 浓度：度：510ng/mL 6个月个月 25 ng/mL 3个月个月 34例激素例激素CTX他克莫司他克莫司(FK-506)中国膜性肾病研究组中国膜性肾病研究组Am J Med Sci.2010 Mar;339(3):233-8.结果：果：6个月个月缓解率他克莫司：解率他克莫司：CTX85：65（P0.05）他克莫司他克莫司组蛋白尿下降蛋白尿下降显著著他克莫司他克莫司组：易：易发生糖耐量异常、感染、高血生糖耐量异常、感染、高血压再次再次肾活活检未未发现明明显肾毒性毒性他克莫司他克莫司(FK-506)中国膜性肾病研究组中国膜性肾病研究组Am J Med Sci.2010 Mar;339(3):233-8.结论：IMN的治的治疗中激素他克莫司是另一中激素他克莫司是另一种种选择，短期，短期疗效效优于激素于激素CTX抗抗CD20单克隆抗体单克隆抗体Ritumximab是是针对B细胞表面抗原胞表面抗原CD20的人的人鼠嵌合型鼠嵌合型单克隆抗体克隆抗体vCD20抗原是信号抗原是信号传导通道复合物的一通道复合物的一部分，参与部分，参与调节B淋巴淋巴细胞的生胞的生长和和分化分化vRitumximab可以抑可以抑制制细胞增殖，胞增殖，诱导B淋巴淋巴细胞凋亡胞凋亡利妥昔单抗治疗利妥昔单抗治疗IMN疗效评价疗效评价14例患者，例患者，第第 1、15天天Rituximab 1.0g 静滴，随访静滴，随访12个月个月 该研究表明利妥昔研究表明利妥昔单抗能抗能显著降低著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提患者蛋白尿，可能有助于提高高总体体缓解率（解率（57.1%），能否提高），能否提高远期期肾脏存活率有待存活率有待证实。Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy.Kidney International(2008)73,117125抗抗C5抗体（抗体（Eculizumab）补体体C5b-9导致足致足细胞胞损伤，形成蛋白尿，形成蛋白尿Eculizumab是一种是一种单克隆抗体，阻止克隆抗体，阻止补体体C5分解生成炎症因子分解生成炎症因子C5a和和C5b-9膜攻膜攻击复合物复合物临床床试验中未得出治中未得出治疗IMN的有意的有意义结论完善的治完善的治疗方法需要方法需要进一步研究一步研究促肾上腺皮质激素（促肾上腺皮质激素（ACTH）Clin Nephrol.2009 Jun;71(6):637-42.4例患者，平均年例患者，平均年龄龄50岁岁NS，平均蛋白尿，平均蛋白尿9.6g/d病理病理证实证实膜性膜性肾肾病，病，诊诊断断IMN平均平均GFR 39.5ml/min已用已用过过激素、激素、CsA，CTX,MMF或或AZAIM合成合成ACTH，0.252.25mg/w,平均平均8个月个月随随访访2482个月个月结果：果：第一年，第一年，2例完全例完全缓解，解，2例部分例部分缓解解随随访期期间3例蛋白尿例蛋白尿较少，少，1例有波例有波动所有患者所有患者GFR稳定定副作用：副作用：轻微微体重增加、血体重增加、血压升高、高脂血症升高、高脂血症促肾上腺皮质激素（促肾上腺皮质激素（ACTH）Clin Nephrol.2009 Jun;71(6):637-42.结论：4例例IMN在在应用用ACTH后能保后能保持持长期期缓解，且副作用解，且副作用较小小21例患者，其中例患者，其中11例例IMN,10例非膜性例非膜性肾病病ACTH治治疗6个月，随个月，随访至少至少6个月个月完全完全缓解：解：肾功能正常、蛋白尿功能正常、蛋白尿500mg/d部分部分缓解：解：肾功能正常、蛋白尿功能正常、蛋白尿500-3500mg/d促肾上腺皮质激素（促肾上腺皮质激素（ACTH）美国美国Drug Design,Development and Therapy 2011:5患者基线资料患者基线资料Drug Design,Development and Therapy 2011:5ACTH剂量、治疗时间和转归剂量、治疗时间和转归Drug Design,Development and Therapy 2011:511例例IMN治疗后蛋白尿变化治疗后蛋白尿变化Drug Design,Development and Therapy 2011:5ACTH治疗的副作用治疗的副作用Drug Design,Development and Therapy 2011:5 免疫抑制剂疗效的证据评价免疫抑制剂疗效的证据评价药物物缓解率解率复复发率率远期期预后后 证据据级别Prednisone无效无效-无效无效Grade ACTX+MP有效有效30%有效有效Grade ACsA+Pred有效有效40%-50%-Grade ATacrolimus有效有效50%-70%-Grade AACTH有效有效-Grade AMMF+Pred有效有效40%-Grade BMMF有效有效-Grade CRituximab有效有效-Grade CCTX+MP方案仍然是目前治方案仍然是目前治疗IMN最佳方案最佳方案硫唑嘌呤酶酚酸酯环孢素A他克莫司利妥昔单抗利妥昔单抗抗抗C-5抗体抗体ACTH免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗IMN烷化剂氮芥、环磷酰胺特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的诊治进展诊治进展u概述概述u发病机制病机制u临床病理表床病理表现与与诊断断u治治疗策略策略u预后后u小小结膜性肾病预后差的指标膜性肾病预后差的指标男性，年男性，年龄在在50岁以上以上高血高血压难控制控制大量蛋白尿大量蛋白尿肾小球小球滤过率降低率降低合并合并FSGS或新月体或新月体肾炎炎小管萎小管萎缩，间质纤维化化特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的诊治进展诊治进展u概述概述u发病机制病机制u临床病理表床病理表现与与诊断断u治治疗策略策略u预后后u小小结小小 结结IMN是一种是一种免疫介免疫介导的足的足细胞疾病胞疾病，大多，大多数数发展相展相对缓慢，存在自慢，存在自发缓解与加重两解与加重两种种趋势诊断：断：临床表床表现、病理、病理诊断、断、抗抗PLA2R抗抗体体治治疗进展展：对症治症治疗、并、并发症治症治疗、危、危险分分级治治疗、个体化治、个体化治疗小小 结结越来越多的越来越多的临床床对照研究照研究为治治疗IMN提供提供了循症医学依据，治了循症医学依据，治疗方案方案以激素以激素+CTX或或CsA联合合为主主由于免疫抑制由于免疫抑制剂及激素的副作用，治及激素的副作用，治疗前前一定一定充分充分评估估患者患者发展展为ESRD的的风险性，性，对于高危患者采取于高危患者采取早期治早期治疗，保，保护肾功能功能新的治新的治疗药物物（抗（抗C5抗体、抗体、ACTH等）在等）在进一步一步试验中中谢谢大家！谢谢大家！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢