糖尿病肾病幻灯.pptx

内容提要内容提要1.糖尿病流行病学2.糖尿病肾病概况3.糖尿病肾病的治疗低蛋白饮食治疗酮酸饮食治疗第1页/共90页1。糖尿病流行病。糖尿病流行病学学第2页/共90页全球20002030154 m370 m55 m84 m发达国家发展中国家 99 m286 m16.733.832.918.252.430.728.39.180.922.842.318.60.91.620002030*In million subjects102%81%71%211%255%127%78%WHO,March 2003糖尿病的全球负荷（糖尿病的全球负荷（2000200020302030）第3页/共90页世界范围内患病率增加的主要原因为世界范围内患病率增加的主要原因为 高热卡摄入活动减少社会的老龄化第4页/共90页?第5页/共90页2。糖尿病肾病概况。糖尿病肾病概况糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一。此病涉及肾脏小血管和肾小球病变，造成蛋白尿排泄和滤过的异常。30%的1型糖尿病、15-60%的2型糖尿病病人发展为糖尿病肾病第6页/共90页发病机理发病机理肾小球入球小动脉扩张高血糖终末糖基化物产生肾小球高灌注、高压力IV型胶原增生变性炎症因子产生血浆蛋白与肾小球基底膜结合肾小球蛋白降解血浆蛋白滤过内皮损伤系膜损伤上皮损伤血栓形成细胞增生基质增生蛋白尿肾小球硬化肾单位数量系膜间质增生细胞增殖蛋白尿形成自身恶性循环高血压第7页/共90页糖尿病肾病已经成为终末期肾病的主要原因糖尿病肾病已经成为终末期肾病的主要原因任何一个国家通过透析、肾移植也只能解决一小部分患者的问题第8页/共90页Adapted from Breyer JA et al.Am J Kid Dis 1992;20(6):535.时间(年)052030糖尿病开始 蛋白尿开始终末期肾病结构改变(肾小球基底膜增夺取系膜扩展)高血压糖尿病肾病的自然进程糖尿病肾病的自然进程明显肾病(Scr,升高 GFR降低)初期肾病(高滤过,微白蛋白尿,血压升高)临床前的肾病第9页/共90页分期分期时间时间特点特点I增生高滤期增生高滤期诊断糖尿病诊断糖尿病2年年以内以内GFR升高升高血、尿化验正常血、尿化验正常肾血流量肾血流量(RPF)升高升高II无症状期无症状期2年年早期的形态学的损伤早期的形态学的损伤(基底膜基底膜增厚，系膜区扩张增厚，系膜区扩张)III早期肾病期早期肾病期10-20年年开始出现微量白蛋白尿开始出现微量白蛋白尿GFR正常正常 高血压高血压(50%)较显著的肾小球病变较显著的肾小球病变IV临床肾病期临床肾病期15-20年年 显性肾病显性肾病 持续蛋白尿持续蛋白尿 GFR下降下降 RPF下降下降 高血压高血压(60%)V终末肾衰期终末肾衰期20-40年年 GFR10ml/分分 高血压高血压(90%)糖尿病肾病的分期 Mogensen第10页/共90页GFR与蛋白尿第11页/共90页GFR与蛋白尿第12页/共90页在2型糖尿病中微量白蛋白尿预示了肾脏病变的危险性病人组和研究观察时间(年)蛋白尿的累积发生率（%）常规定义的MATanaka et al.,1998Ravid et al.,1993Ahmad et al.,1997 单次尿标本Gall and Parving(personal comm.)其他MA定义Mogensen,1984Yajima et al.,1988Kawazu et al.,1994Haneda et al.,199265551098553.136.520.734.822.435.64033.3 Caramori et al.,Diabetes,2000第13页/共90页De Zeeuw et al;Kidney Int,2004Primary Composite Endpoint010155Hazard ratio0.5 2.02.954.45.25 Baseline Albuminuria(g/d)Baseline Albuminuria(g/d)0 3.0 g/d1.5 g/d012243648Month0204060%with heart failure 3 g/d1.5 g/d2型糖尿病蛋白尿的基线水平和心血管事件相关第15页/共90页蛋白尿：蛋白尿：2型糖尿病中引起死亡率的危险因型糖尿病中引起死亡率的危险因素素1.00.90.80.70.60.50123456年生存率（所有原因所致的死亡率）正常白蛋白尿(n=191)微量白蛋白尿(n=86)大量白蛋白尿(n=51)Gall et al.,Diabetes,1995p0.01正常相对于微量或大量白蛋白尿p0.05微量相对于大量白蛋白尿第16页/共90页3。糖尿病肾病的治疗。糖尿病肾病的治疗综合治疗（略）控制血糖控制血压控制血脂低蛋白+酮酸饮食治疗 第17页/共90页糖尿病饮食指南的历史糖尿病饮食指南的历史 时间时间碳水化合物碳水化合物 (%kcal)蛋白质蛋白质 (%kcal)脂肪脂肪 (%kcal)1921 20 10 70 1950 40 20 40 1971 45 20 35 1986 60 12-20 1.2g/kg/d 9-24个月第二阶段：蛋白入量 0.3g/kg/d 开同126mg/kg/d(1片/5kg/d)11.57.3个月第33页/共90页病人入选资料病人入选资料性别性别年龄年龄病程病程血肌苷血肌苷肌苷清除率肌苷清除率尿蛋白尿蛋白观察时间观察时间病人病人YrYrYrYrmg/dlmg/dlml/minml/ming/dg/dm1 1男男47476 62.22.244.244.23.73.79 92 2男男33336 64.54.59.19.17.57.515153 3男男575714145.65.610.910.94.64.616164 4男男52529 98.28.27.97.94 420205 5女女545410108.58.57.47.46.36.324246 6男男545416164.34.316.216.26.76.710107 7男男565620203.13.114145.25.213138 8女女323214142.82.815153.33.31818第34页/共90页研究结果研究结果第35页/共90页肌苷清除率下降肌苷清除率下降(mi/min/month)1.480.2 ml/min/month0.130.3 ml/min/monthp0.001第36页/共90页尿蛋白及血清蛋白的变化尿蛋白及血清蛋白的变化5.21.42.81.1P0.0056.40.67.10.4P0.01第37页/共90页血糖与胰岛素用量血糖与胰岛素用量166.233.2130.725.6P0.0247.117.038.510.5第38页/共90页血脂代谢血脂代谢220.154.5197.424.2254.638.0 165.121.7P0.00537.92。738.52.8第39页/共90页研究结论及讨论研究结论及讨论肾功能的下降速度得以有效延缓GFR下降速度显著性延缓这种保护作用与控制血压无关，是独立的尿蛋白丢失显著性减少，总蛋白显著性提高是保护肾功能的主要机制之一血糖显著性下降减轻肾小球的高关注、高滤过，防止肾小球硬化尽管主要用碳水化合物提供热量，胰岛素用量并未增加，相反，4例患者的胰岛素用量下降外周组织对胰岛素的利用改善，蛋白分解的毒性产物减少，PTH、胰高血糖素下降血脂代谢得到改善第40页/共90页Dietary Treatment of Diabetic Nephropathy with Chronic Renal Failure.糖尿病肾病肾功能不全的饮食治疗糖尿病肾病肾功能不全的饮食治疗Barsotti et al.Nephrol Dial Transplant（1998).,13,49-52第41页/共90页研究背景研究背景已经明确的前提显性蛋白尿一旦出现，肾功能迅速下降，治疗手段有限GFR下降的速度通常为 1ml/min/month3-4年后，GFR 通常50ml/min,50%患者迅速发展为ESRD 血糖控制阻止不了GFR的下降速度血压控制140/90mmHg可以延缓GFR的下降速度ACEI及ARB有独立的肾保护作用探讨LPD+开同 的意义第42页/共90页研究方案研究方案患者：N=32(22 IDDM,10 NIDDM/21M,11F)慢性肾功能不全为观察起点观察时间5.2+3.8年（3-10年）第一阶段：所有患者：自由饮食/无限制的低蛋白饮食，随访时间：1.81.6年第二阶段：第一组：19例患者（GFR:8.9 5.6 ml/min)，给予饮食方案给予饮食方案A，随访期：，随访期：3.7 3.1年年 第二组：第二组：13例患者（例患者（GFR:44.6 12.8 ml/min)，给饮食方案给饮食方案B，随访期：，随访期：3.7 3.1年年第43页/共90页同时服用开同同时服用开同:1片片/6kg/dA A饮食饮食B B饮食饮食蛋白（蛋白（g/kg/day)g/kg/day)0.30.30.70.7热量（热量（kcal/kg/day)kcal/kg/day)30-3530-3533-3533-35%碳水化合物碳水化合物63636666%脂类脂类33.633.62626%蛋白蛋白3.43.48 8磷（磷（mg/kg/daymg/kg/day）5.5-6.55.5-6.58.5-108.5-10第44页/共90页测定每日尿液尿素氮的排除量，监测低蛋白饮食的顺应测定每日尿液尿素氮的排除量，监测低蛋白饮食的顺应性性 顺应性顺应性A A饮食饮食B B饮食饮食好（好（uU 5g/dayuU 5g/day）45%45%69%69%一般（一般（uU 6-7 g/dayuU 6-7 g/day）30%30%24%24%差（差（uU uU 8g/day8g/day）25%25%7%7%第45页/共90页实验结果实验结果自由饮食自由饮食饮食饮食A/饮食饮食B统计结果统计结果营养状态营养状态体重（公斤）体重（公斤）68.7 10.167.88.1n.s.肱三头肌皮褶厚度（厘米）肱三头肌皮褶厚度（厘米）1.53 0.341.68 0.24n.s.上臂中部肌肉周长（厘米）上臂中部肌肉周长（厘米）22.6 2.923.5 4.8n.s.血清白蛋白（血清白蛋白（g/dl)3.7 0.43.8 0.3n.s.转铁蛋白（转铁蛋白（mg/dl)166 72162 75n.s.肾功能肾功能crCl降低（降低（ml/min/m）0.9 0.620.22 0.21P0.001蛋白尿（蛋白尿（g/d）4.2 2.62.5 1.8P0.01葡萄糖代谢葡萄糖代谢血请葡萄糖快速测定（血请葡萄糖快速测定（mg/dl)174 58121 20P0.05胰岛素需要量（胰岛素需要量（IU/day)49 2128 10P0.01第46页/共90页肌苷清除率的下降速度肌苷清除率的下降速度尿蛋白丢失尿蛋白丢失血清白蛋白血清白蛋白0.90.620.220.21p0.0014.22.62.51.8P0.01第47页/共90页血糖与胰岛素用量血糖与胰岛素用量1745812120P0.0549212810P0.01第48页/共90页研究结论及讨论研究结论及讨论LPD+开同 可以有效延缓糖尿病肾病进展GFR 下降速度显著延缓蛋白尿显著减少LPD+开同 可以被推荐在糖尿病肾病的早期（GFR开始下降）使用当肌酐清除率20ml/min时，最好使用更为严格的蛋白控制LPD+开同 不会导致营养不良LPD+开同 可以显著减少胰岛素用量LPD+开同 可以有利于控制血糖第49页/共90页Low Protein and Low Phosphorus Diet in Patients with Chronic Renal Failure：Influence on Glucose Tolerance and Tissue Insulin Sensitivity 低磷、低蛋白饮食对慢性肾功能衰竭患者低磷、低蛋白饮食对慢性肾功能衰竭患者糖耐受及组织胰岛素敏感性的影响糖耐受及组织胰岛素敏感性的影响H.GinMetabolism,Vol 36,No.11,1987;pp 1080-1085第50页/共90页患者资料患者资料患者数量：10（6男、4女）年龄：30-65岁诊断：慢性肾功能不全（GFR25ml/min),无糖尿病病史、未接受透析治疗,未接受影响血糖的药物治疗肌苷：50212.8 mol/L尿素：24.52.5 mmol/L 第51页/共90页饮食方案饮食方案研究开始前饮食蛋白入量1g/kg/d 入组后饮食蛋白：0.3g/kg/d磷：4-6mg/kg/d热量：40kcal/kg/d 67%为碳水化合物30%脂肪补充开同：0.12mg/kg/d(1片/5kg/d）第52页/共90页研究方法研究方法观察时间：4个月LPD+开同 前及4个月后，分别测定OGTT组织胰岛素敏感性试验实验技术胰岛素嵌夹技术第53页/共90页OGTTP0.05P0.02第54页/共90页胰岛素敏感性胰岛素敏感性P0.01P0.01P0.02第55页/共90页胰岛素敏感性Insulin Level(uu/ml）Glucose Infused(mg/m2/min)第56页/共90页研究结论及讨论研究结论及讨论尿毒症病人存在糖耐受高胰岛素血症可能的机制肝脏有胰岛素抵抗，内源性葡萄糖生成受抑制与脂合成及氨基酸转运有关，与糖代谢无关胰高血糖素升高，生长激素升高肝细胞对对胰高血糖素不反应PTH增高抑制B细胞释放胰岛素尿素等毒性代谢产物胰岛素抑制物：McCaleb弱酸性、热稳定性肽弱酸性、热稳定性肽分子量分子量 1,000-3,000第57页/共90页研究结论及讨论研究结论及讨论LPD+开同 使葡萄糖利用受损得到改善的机制外周组织胰岛素敏感性增强McCaleb 减少提高胰岛素在肝脏的降解纠正胰高血糖素升高，纠正生长激素升高纠正PTH增高高胰岛素血症纠正的其他益处动脉粥样硬化心血管病变第58页/共90页结论结论1.LPD+开同 疗效有效延缓糖尿病肾病肾功能的下降2.打消了对糖尿病肾病病人低蛋白饮食的顾虑不会增加营养不良的危险性不会使血糖的控制更为困难第59页/共90页LPD+开同开同 的其它作用的其它作用纠正CKD患者代谢性酸中毒治疗CKD患者继发行甲旁亢治疗肾性骨病抗氧化作用第60页/共90页Low Bicarbonate Level As The Main Factor Associated With Malnutrition In Severe CRF Patients On Conservative Treatment碳酸盐水平低是接受保守治疗的严重慢性肾功能衰竭患者碳酸盐水平低是接受保守治疗的严重慢性肾功能衰竭患者营养不良的主要因素营养不良的主要因素Adamasco CupistiAbstract From 39th Congress Of EDTAJul 14-17，2002；Copenhagen，Denmark 第61页/共90页研究数据研究数据48名患者（男29/女19；平均年龄 4610 岁）(crCl+UrCl)/26.5ml/dli-PTH150pg/ml第67页/共90页治疗（治疗（42月）月）饮食饮食能量能量30-35 kcal/kg/d30-35 kcal/kg/d碳水化合物碳水化合物65%65%脂肪脂肪30%30%蛋白蛋白4%4%补充物补充物碳酸氢钙碳酸氢钙2-4g/d2-4g/d维生素维生素B12B121,000u/w1,000u/w开同开同 1tab/5kg/d1tab/5kg/d蛋白量：0.3g/kg/d 磷：5-6/mg/kg/d 未使用维生素D3 第68页/共90页结果结果BaselineBaselineKetodietKetodietp pi-PTH,pg/mli-PTH,pg/ml4412334412332251612251610.0010.001CalciumCalcium，mg/dlmg/dl8.30.88.30.88.90.68.90.60.0010.001Phosphorus,mg/dlPhosphorus,mg/dl5.01.05.01.03.70.93.70.90.0010.001Magnesium,mEq/lMagnesium,mEq/l2.10.52.10.52.20.42.20.4n.sn.sAlkaline phosphatase,U/lAlkaline phosphatase,U/l24670246702057220572p0.01p0.01calcium x Phosphate productcalcium x Phosphate product4194193483480.0010.001第69页/共90页结论结论“极低蛋白、低磷、补充开同和碳酸氢钙”饮食可以有效治疗慢性肾功能衰竭患者继发性甲旁亢第70页/共90页Ketodiet,physiological calcium intake and native vitamin D improve renal osteodystrophy开同开同 饮食、生理性钙摄入、维生素饮食、生理性钙摄入、维生素D联合治疗，联合治疗，可以改善肾性骨病可以改善肾性骨病LafageKidney InternationalVol.42(1992),pp.1217-1225第71页/共90页研究方法研究方法病人：17 慢性肾功能衰竭患者（GFR20ml/min)饮食蛋白：0.3g/kg/d磷：3-5mg/kg/d钙：1,500mg/d维生素D2:1,000 IU/d铁/多种维生素补充开同：1片/5kg/d 检测指标肌苷、尿素、钙、磷、碳酸氢盐、碱性磷酸酶、i-PTHGFR骨检查骨密度活检研究时间：12个月第72页/共90页监测饮食依从性监测饮食依从性BeforeBeforeAfterAfterp pUrinary urea mmol/lUrinary urea mmol/l238642386465.02565.0250.0010.001Urinary phosphorus mmol/dUrinary phosphorus mmol/d15.47.315.47.38.63.68.63.60.050.05Urinary calcium mmol/dUrinary calcium mmol/d1.081.81.081.81.511.81.511.8n.s.n.s.Plasma urea mmol/lPlasma urea mmol/l21.78.521.78.57.74.37.74.30.0010.001Plasma 25-OH vitamin D ng/lPlasma 25-OH vitamin D ng/l49.529.349.529.379.136.579.136.50.050.05第73页/共90页研究结果研究结果Plasma phosphorus and calcium metabolism parametersPlasma phosphorus and calcium metabolism parametersParametersParametersBeforeBeforeAfterAfterP PCalcium mmol/lCalcium mmol/l2.290.152.290.152.320.162.320.16n.s.n.s.Phosphorus mmol/lPhosphorus mmol/l1.540.421.540.421.300.281.300.280.050.05Bicarbonate mmol/lBicarbonate mmol/l23.14.623.14.627.63.027.63.00.0010.001i-PTH pg/mli-PTH pg/ml168101168101836883680.010.01Alk.Phosphatase IU/lAlk.Phosphatase IU/l8845884586388638n.s.n.s.Osteocalcin pg/mlOsteocalcin pg/ml4029402931253125n.s.n.s.25-OH vitamin D ng/ml25-OH vitamin D ng/ml49.529.349.529.379.136.579.136.50.050.051,25-(OH)2 vitamin D pg/ml1,25-(OH)2 vitamin D pg/ml15.36.815.36.817.55.917.55.9n.s.n.s.第74页/共90页研究结果研究结果1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 89 9 1010 1111 1212 1313 1414 1515 1616 17171 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 89 9 1010 1111 1212 1313 1414 1515 1616 1717正常骨 纤维性骨炎混合性骨病第75页/共90页Antioxidant Effects of A Supplemented Very Low Protein Diet in Chronic Renal Failure慢性肾功能衰竭患者慢性肾功能衰竭患者极低蛋白饮食极低蛋白饮食+开同开同 的的抗氧化作用抗氧化作用 PeuchantFree Radical biology&Medicine,Vol.22.Nos.Pp.313-320,1997第76页/共90页研究背景研究背景慢性肾功能衰竭患者红细胞脂膜存在过氧化 （LPO:Lipoperoxidation）增强现象，反映了 ROS（reactive oxygen species）产生增多ROS增多导致CRF代谢损害加剧动脉粥样硬化红细胞脆性增加半衰期缩短肾性贫血第77页/共90页LPOLPO增强的检测指标增强的检测指标间接指标MDA(malondialdehyde)PUFA(polyunsaturated fatty acids）直接指标维生素A、维生素E酶活性：SOD(Superoxide dismutase）GPX（Glutathione peroxidase）CAT（Catalase）第78页/共90页研究方案研究方案16例CRF病人GFR：12.65.4 ml/min年龄：4319.3 岁性别：9男/7女26例健康人为对照组观察时间：6个月第79页/共90页研究方案研究方案饮食蛋白：0.3g/kg/d磷：3-5mg/kg/d钙：300mg/d热量：35kcal/kg/d糖：67%脂肪：30蛋白：3%脂肪结构27%饱和脂肪酸37.7%单不饱和脂肪酸29.6%多不饱和脂肪酸补充开同：1片/5kg/d 碳酸氢钠：1-2g/d 铁、多种维生素25-OH 维生素D3：1,000IU维生素A：7.5mgB1,B2,B6:4ug维生素E：5mg/d 维生素C：75mg/d 第80页/共90页研究指标研究指标生化指标红细胞膜脂肪酸测定MDA维生素AE酶活性SODGPXCAT 第81页/共90页生化指标生化指标BeforeBeforeAfterAfterp pGFR(ml/min)GFR(ml/min)12.65.412.65.411.17.111.17.1NSNSSerum urea(mmol/l)Serum urea(mmol/l)19.92.719.92.713.33.813.33.80.00010.0001Urinary urea(mmol/24h)Urinary urea(mmol/24h)171421714210439104390.0010.001Serum creatinine(umol/l)Serum creatinine(umol/l)4488244882449121449121NSNSSerum protein(g/l)Serum protein(g/l)63.17.263.17.263.87.463.87.4NSNSSerum Albumin(g/l)Serum Albumin(g/l)36.97.036.97.038.16.838.16.8NSNSSerum cholesterol(mmol/l)Serum cholesterol(mmol/l)6.32.46.32.45.62.35.62.30.040.04Serum triglycerides(mmol/l)Serum triglycerides(mmol/l)2.00.92.00.92.01.82.01.8NSNSserum iron(ummol/l)serum iron(ummol/l)14.75.514.75.515.84.615.84.6NSNSBlood hemoglobin(g/l)Blood hemoglobin(g/l)9.82.39.82.310.31.710.31.7NSNS第82页/共90页红细胞膜脂肪酸测定红细胞膜脂肪酸测定(%of total fatty acids)*第83页/共90页MDAP0.003P0.03P0.03第84页/共90页维生素维生素A、维生素、维生素E p0.0003P0.001P0.0001P0.04第85页/共90页SOD,GPX,CAT活性均无显著性变化活性均无显著性变化第86页/共90页讨论讨论CRF患者存在RBC过氧化现象的指标MDA增高PUFA降低维生素E减少极低蛋白饮食+开同抗氧化的机制-酮酸可以清除过氧化氢，减少脂质过氧化低蛋白、低磷饮食减少脂质过氧化ROS减少RBC膜脂肪酸构成得以改善减少尿素氮，从而减少内源性氧化剂第87页/共90页LPD+开同开同 的作用总结的作用总结1.显著延缓肾功能衰竭的速度2.明显改善胰岛素抵抗3.纠正代谢性酸中度4.有效治疗继发性甲旁亢5.有效治疗肾性骨病6.具有抗氧化作用第88页/共90页北京费森尤斯卡比医药有限公司北京费森尤斯卡比医药有限公司第89页/共90页感谢您的观看！第90页/共90页