中医中药与生物制剂在风湿病治疗中的应用1.ppt

中医中药与生物制剂中医中药与生物制剂在风湿病治疗中的应用在风湿病治疗中的应用湖北省中医院风湿科湖北省中医院风湿科杨德才杨德才 教授教授风湿病中医治疗现状风湿病中医治疗现状中医对风湿病的认识中医对风湿病的认识 中医虽无风湿病这个病名，但各代医家有类似的描述，根据其症状，现代的风湿病多属中医的“痹证”、“尪痹”、“骨痹”、“历节病”、“白虎历节”等范畴。中医认为是人体正气不足或脏腑功能失调，风寒湿热燥等外邪侵袭人体，造成经脉气血不通不荣，出现以肢体关节肌肉疼痛、重着、麻木、肿胀、屈伸不利等，甚则关节变形或累及脏腑为特征的一类疾病的总称。风湿病自古以来就属于疑难杂症，中医对于风湿病的治疗有膏、丹、丸、散，内服、外用等多种治疗方法。目前，在各等级医院，都有一些各自不同的特色治疗方法和手段。中医对风湿病的认识中医对风湿病的认识中医治疗风湿病中医治疗风湿病 早在秦汉时期，黄帝内经中就对其病名、病因病机、分型、治则治法有较详尽的论述，到后世历代医家又对其进行了补充和完善。中医治疗风湿病中医治疗风湿病 张仲景所创的桂枝芍药知母汤和乌头汤仍沿用自今，李中梓在医宗必读中提出的“治风先治血，血行风自灭”成为现代治疗风湿病的总纲，叶天士对痹久不愈，邪入于络，用活血化瘀法治疗，并重用虫类药剔络搜风，对临床有较大的指导意义。中医治疗风湿病的优势中医治疗风湿病的优势 风湿疾病有病程长，缠绵难愈，病情复杂的特点。中医以辨证论治、整体调节为治疗原则，在风湿病的治疗中显示出较大的优势。在我们湖北省也涌现了一批采用中医药方法和手段治疗风湿病的医家和单位，为广大风湿病患者解除病痛，并且取得较好的疗效，在人民群众当中树立了较好的口碑。中医治疗风湿病的优势中医治疗风湿病的优势1.中医治疗疾病的最大特点是辨证论治、整体调节。根据病人的主要临床表现,辨别其虚实寒热，分别采用疏风祛湿、温经散寒、清热凉血、活血通络、补肾壮骨等不同的方法辨证治疗，保证了长期服用中药安全有效。中医治疗风湿病的优势中医治疗风湿病的优势2.现代药理学研究中草药可以通过双向调节人体的免疫功能，能有效地缓解病情，还能改善体质，起到祛邪外出或抵御外邪的再度侵袭的作用。同时，部分中草药如甘草、人参、黄芪、巴戟天、淫羊藿、知母、女贞子，益母草等都有类激素的作用，能够更好的改善症状和控制病情。中医治疗风湿病的优势中医治疗风湿病的优势3.在合用西药过程能根据已发生或可能发生的副作用，通过辨证治疗，调整全身气血阴阳的盛衰，减轻西药毒副作用。4.中医有几千年的历史，西医传入中国之前，中医在国人的繁衍生息中起了重要作用，在中医应用的数千年中，无明显的副作用发生，在现代应用中，病人易于接受。中医治疗风湿病的不足中医治疗风湿病的不足1.目前国内从事中医风湿病研究的人员相对较少，风湿病的诊断以西医标准为主，同时少部分中医人员水平参差不齐，使得中医对风湿病的诊断治疗缺乏统一的标准。2.具体的药物有效成分、作用环节和靶点尚不明确，疗效结果可重复性差，缺少深入的具有前瞻性的对比性研究。中医治疗风湿病的不足中医治疗风湿病的不足3.在临床研究中缺乏大样本的，严格的随机、对照、盲法的实验数据，科学性不足。4.中草药的疗程较长，起效较慢，部分患者急于求成，难以坚持。5.另外，少数江湖游医打着中医药的幌子，采用不规范的手段治疗风湿病，给患者带来了一定的损失，败坏了中医药在人们心目中的形象。风湿病的现代研究风湿病的现代研究 风湿病的现代认识风湿病的现代认识 现代医学中，类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、反应性关节炎等多属此类疾病范畴，多指影响骨、关节及周围软组织，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神经的一组疾病，其病因病机目前尚不明确。风湿病的现代治疗风湿病的现代治疗非甾体抗炎药 改善病情的抗风湿药 糖皮质激素 生物制剂 生物制剂的作用机制 生物制剂区别于传统的小分子化合物药物，是通过生物工程方法制造的生物大分子,是选择性地以参与免疫反应或炎症过程的分子或受体为靶目标的单克隆抗体或天然抑制分子的重组产物，能起到靶向性地阻断疾病的发生和发展进程的功效。生物制剂作用靶点生物制剂作用靶点1.针对细胞因子或其受体的单克隆抗体；2.可溶性受体拮抗剂，即不包括跨膜成分和胞内功能区的细胞因子表面受体；3.受体拮抗蛋白，为无生物活性的蛋白质，可与细胞因子竞争结合细胞表面的膜受体。生物制剂种类生物制剂种类n nTNF抑制剂（肿瘤坏死因子抑制剂）n nCTLA4（共刺激分子受体）n nCD20单抗（CD20单克隆抗体）n nIL-1拮抗剂（抗白介素-1受体抗体）n nIL-6拮抗剂（抗白介素-6受体抗体）Adapted with permission from Choy EHS,Panayi GS.N Engl J Med.2001;344:907916.Copyright 2001 Massachusetts Medical Society.All rights reserved.细胞因子的抑制作用炎性细胞因炎性细胞因炎性细胞因炎性细胞因子子子子 正常的相互作用正常的相互作用正常的相互作用正常的相互作用细胞因子的中和作用细胞因子的中和作用细胞因子的中和作用细胞因子的中和作用阻断受体阻断受体阻断受体阻断受体抗炎症过程的激活抗炎症过程的激活抗炎症过程的激活抗炎症过程的激活细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子受体受体受体受体可溶性受体可溶性受体可溶性受体可溶性受体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂抗炎性细胞因子抗炎性细胞因子抗炎性细胞因子抗炎性细胞因子抑制炎性细胞因抑制炎性细胞因抑制炎性细胞因抑制炎性细胞因子子子子无信号产生无信号产生无信号产生无信号产生无信号产生无信号产生无信号产生无信号产生炎症信号炎症信号炎症信号炎症信号TNF抑制剂 TNF-主要由滑膜层里层的滑膜巨噬细胞产生,作用的靶点是包括TNF-受体在内的一些抗TNF-成分,参与调节炎性细胞的聚集和激活、滑膜细胞的增殖、骨与软骨的破坏等。1.Entercept（依那西普）是重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，由II型TNF受体(p75)与IgG1 的Fc部分组成二聚体；如益赛普、强克、恩利等。国内常用的三种国内常用的三种TNF抑制剂抑制剂国内常用的三种国内常用的三种TNF抑制剂抑制剂2.Infliximab（英夫利西单抗）为一针对TNF的特异性IgG1单克隆抗体（由人Ig稳定区和鼠Ig可变区组成的嵌合体）；如类克。国内常用的三种国内常用的三种TNF抑制剂抑制剂 3.Adalumimab（阿达木单抗）是特异性针对TNF的IgG1单克隆抗体（Ig的稳定区和可变区均为人源的），如修美乐。三种三种TNFa抑制剂的比较抑制剂的比较EtanerceptEtanerceptInfliximabInfliximabAdalimumabAdalimumab分类分类可溶性可溶性 TNFa TNFa 受体受体TNF TNF 单克隆抗体单克隆抗体TNF TNF 单克隆抗单克隆抗体体结构结构重组融合蛋白重组融合蛋白嵌合单克隆抗体嵌合单克隆抗体人单克隆抗体人单克隆抗体 来源来源完全人源完全人源人和鼠源人和鼠源完全人源完全人源半衰期半衰期(天天)4.84.89.59.51212 1414用法用法单用或与单用或与MTXMTX联合均有效联合均有效与与MTXMTX联合治疗有效（联合治疗有效（RARA）单用或与单用或与MTXMTX联联合均有效（合均有效（RARA）2525mgmg，皮皮下注射，下注射，1 1周周2 2次次3 3 5 5mg/kgmg/kg，静脉，静脉，0 0，2 2和和6 6周，以后每周，以后每4-84-8周周1 1次维次维持持4040mgmg，皮下皮下注射，每注射，每2 2周周1 1次次TNF抑制剂的适应症（美美国国 FDAFDA 批准批准）类风湿关节炎 幼年型类风关强直性脊柱炎银屑病关节炎克罗恩病银屑病TNF抑制剂的疗效依那西普依那西普 依那西普(益赛普)是目前全球应用最广泛的TNF-a抑制剂。单用或与甲氨喋吟(MTX)联合治疗RA的有效性和安全性在全球许多中心的临床试验中均已被肯定。依那西普治疗RA可快速、显著缓解病情活动性。在依那西普的长期疗效(随访2年)的试验中也证实，长期治疗，依那西普组达ACR20、骨侵蚀未增加以及健康问卷改善者均高于MTX治疗组。英夫利西单抗英夫利西单抗 英夫利西单抗是第一个在美国获批准上市治疗RA的抗TNF-a单克隆抗体，是目前TNF抑制剂使用病例数最多的药物。试验证实，在第54周，英夫利昔治疗患者分别约66%，50%和34%达到ACR20，ACR50和ACR70反应，单用MTX治疗的患者反应率只有54%，32%和21%。关节影像学检查也证实，与MTX组患者的关节破坏相比，接受3 mg/kg或6mg/kg英夫利昔治疗的患者的关节破坏几乎没有进展。阿达木单抗阿达木单抗n阿达木单抗是第一个在欧洲获许用于RA的人单克隆抗体，是第一个获许与甲氨蝶呤联用或单用于RA的TNF-拮抗剂。研究显示，阿达木单抗联用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎26周时，ACR20、50、70应答率分别为70%、52%、35%，较单用甲氨蝶呤有显著差异性（P0.001）.除了可显著改善疾病活动外，其滑膜炎、骨侵蚀和骨炎的MRI也有显著改善。生物制剂临床应用探讨对生物制剂减量增效的探讨 由于生物制剂价格昂贵，为了寻找适合国情的生物制剂减药方法，国内专家进行了一些有益的探索。n n（1）依那西普小剂量组（25mg/次，每周一次+甲氨喋呤10mg/周），短期（4周内）疗效不及常规剂量组（25mg/次，每周2次+甲氨喋呤10mg/周）治疗35例RA，但长期（12周以后）疗效与常规剂量组相当，且费用更低。n n（2）对全身症状轻微、单一关节炎症明显的患者，有报道采用对罹患单一关节行关节腔穿刺给药，注射伊那西普12.525mg。治疗RA10例（膝6例、肘6例、踝2例），脊柱关节炎8例（膝6例、肘2例、踝2例），1周后，关节肿痛与注射前比较有明显降低（差异具统计学意义）。未出现局部瘙痒、皮疹等过敏反应，未出现关节肿痛加重等现象。n n有报告，采用三水白虎汤（由水牛角、寒水石、白芥子、虎杖等组成）联合益赛普治疗47例RA3个月，可明显抑制炎症反应，改善实验室炎症活动性指标（治疗后CCP及CRP下降最明显），使用益赛普2个月后即可达到炎症指标明显好转，联合使用第3个月，益赛普剂量减半（25mg/次，每周一次），仍能维持较好疗效。此外还有与雷公藤、正清风痛宁联合的尝试。生物制剂在治疗风湿病中的问题生物制剂在治疗风湿病中的问题生物制剂不是救世主生物制剂不是救世主生物制剂的不良反应生物制剂的不良反应1.感染：感染是较常见而重要的不良反应。结核 机会感染2.注射部位静注反应：皮下给药反应较多。静脉给药反应少见，多为轻中度。生物制剂的不良反应生物制剂的不良反应3.肿瘤：高度活动性类风湿关节炎或强直性脊柱炎患者本身的淋巴瘤发病率增加，与使用肿瘤坏死因子抑制剂的关系不大，而可能主要与B细胞在慢性炎症的长期刺激下发生突变有关。生物制剂的不良反应生物制剂的不良反应4.神经系疾病：仅有脱髓鞘样综合征、视神经炎、横断性脊髓炎、多发性硬化及帕金森病的个案报道。5.充血性心力衰竭：大剂量英夫利昔似乎与充血性心衰和死亡相对危险高有关，尤其在心功能很差的类风湿关节炎患者中。生物制剂的不良反应生物制剂的不良反应6.其他：有些妇女在用这类药物过程中妊娠，但她们在正常分娩、流产和终止妊娠率方面与正常人群无差别，为以防万一，一旦发现妊娠应停用这类药物生物制剂应用中的经济因素生物制剂应用中的经济因素 生物制剂作为治疗风湿病的新手段，与传统症状缓解性抗风湿药（DMARDs）相比，疗效是毋庸置疑的，但其成本也较高。生物制剂应用中的经济因素生物制剂应用中的经济因素类克￥6000元/支，第0，2，6周三次，每次2支。益赛普￥450元/支，1周2次，1次2支。恩利￥2400元/支，1周1次，1次2支。对TNF-影响的中药n n近年来，国内医学工作者开展了中药（单味中药提取物、复方制剂、中药针剂等）对RA治疗的动物实验和临床研究，从不同角度研究中药对TNF-的影响，进一步探讨中药治疗RA的作用机理。已为风湿病专家熟知的雷公藤、青风藤、白芍、马钱子制剂等对TNF-均具有不同程度的影响，因而在临床上呈现较好的治疗效果，现将近年来部分研究结果摘要介绍如下。n n1.1.痛痹康（青风藤、黄芪等）大、中、小剂量组痛痹康（青风藤、黄芪等）大、中、小剂量组对小鼠伴刀豆蛋白对小鼠伴刀豆蛋白A A（ConAConA）诱导的脾脏）诱导的脾脏T T淋巴淋巴细胞增殖均有显著抑制作用，其作用强度与强的细胞增殖均有显著抑制作用，其作用强度与强的松相似；可抑制小鼠腹腔巨噬细胞分泌松相似；可抑制小鼠腹腔巨噬细胞分泌TNF-TNF-等等炎症细胞因子，并有剂量炎症细胞因子，并有剂量-效应关系。效应关系。n n2.2.和血祛风冲剂（当归、川芎、生黄芪、三七等）和血祛风冲剂（当归、川芎、生黄芪、三七等）与寒湿痹冲剂（对照组）对弗氏完全佐剂性关节与寒湿痹冲剂（对照组）对弗氏完全佐剂性关节炎大鼠炎大鼠TNF-TNF-有降低作用。有降低作用。n n3.3.痹证停合剂（雷公藤、赤芍、防风等）可将佐痹证停合剂（雷公藤、赤芍、防风等）可将佐剂性关节炎大鼠过高的剂性关节炎大鼠过高的TNF-TNF-降低到正常水平；降低到正常水平；对继发性关节肿胀具有明显的预防、治疗作用，对继发性关节肿胀具有明显的预防、治疗作用，且对继发性反应的全身症状也有明显的改善作用，且对继发性反应的全身症状也有明显的改善作用，具有明显的剂量依赖关系。具有明显的剂量依赖关系。n n4.4.痹肿消汤（白花蛇舌草、肿节风、丹参、络石痹肿消汤（白花蛇舌草、肿节风、丹参、络石藤、骨碎补、薏苡仁等）与甲氨喋呤均能下调实藤、骨碎补、薏苡仁等）与甲氨喋呤均能下调实验性关节炎大鼠血浆验性关节炎大鼠血浆TNF-TNF-水平，但痹肿消汤的水平，但痹肿消汤的作用优于甲氨喋呤。该汤还能减少胶原诱导性关作用优于甲氨喋呤。该汤还能减少胶原诱导性关节炎大鼠中节炎大鼠中TNF-TNF-mRNAmRNA的表达。的表达。n n5.5.桑桂通痹剂（桑枝、桂枝、路路通、炒白芍等）桑桂通痹剂（桑枝、桂枝、路路通、炒白芍等）可使可使CIACIA大鼠血清较正常组明显升高的大鼠血清较正常组明显升高的TNF-TNF-含量含量水平降低。水平降低。n n6.6.益气清络方（黄芪、赤芍、白芍、知母、防己、益气清络方（黄芪、赤芍、白芍、知母、防己、徐长卿）用药徐长卿）用药8 8天后能减轻天后能减轻型胶原免疫型胶原免疫SDSD大鼠大鼠关节炎的足肿胀，且降低大鼠血清关节炎的足肿胀，且降低大鼠血清TNF-TNF-的水平。的水平。n n7.7.热痹颗粒剂（秦艽、地龙、路路通等）小、中、热痹颗粒剂（秦艽、地龙、路路通等）小、中、大剂量组在镇痛、抗炎疗效及降低血清大剂量组在镇痛、抗炎疗效及降低血清TNF-TNF-等等方面显著优于生理盐水组，疗效与雷公藤多苷片方面显著优于生理盐水组，疗效与雷公藤多苷片相当。相当。n n8.8.痹康饮合剂（雷公藤、青风藤、羌活等）可明痹康饮合剂（雷公藤、青风藤、羌活等）可明显抑制胶原性关节炎大鼠关节肿胀、明显降低关显抑制胶原性关节炎大鼠关节肿胀、明显降低关节炎指数，使放射学、病理学的改变得到改善，节炎指数，使放射学、病理学的改变得到改善，给药给药6 6周后，明显降低异常增高的周后，明显降低异常增高的TNF-TNF-水平。水平。n n问荆合剂（白毛藤、蒲公英、菝契、两面针、木问荆合剂（白毛藤、蒲公英、菝契、两面针、木贼草等）能显著减轻贼草等）能显著减轻型胶原诱导大鼠关节炎关型胶原诱导大鼠关节炎关节肿胀指数、显著降低外周血节肿胀指数、显著降低外周血TNF-TNF-、减轻关节、减轻关节滑膜病理改变、抑制滑膜细胞的增殖。滑膜病理改变、抑制滑膜细胞的增殖。n n10.热痹清片（忍冬藤、生地、丹参、黄芪、制马钱子等）能显著下调佐剂性关节炎（AA）大鼠TNF-，其作用与雷公藤多苷、甲氨喋呤相当。n n11.宣发膜原方（常山、槟榔、青蒿、草果、知母、防风、黄芪）能减轻CIA大鼠的病理损伤，降低TNF-水平，调节免疫功能。n n12.通痹宁总碱（桂枝芍药知母汤加马钱子等提取的一类总生物碱，主要成分为士的宁、马钱子碱和乌头碱等）能显著抑制大鼠T细胞内TNF-的表达。n n13.13.青藤碱青藤碱200200、10001000、20002000mol/Lmol/L的不同浓度，的不同浓度，能剂量依赖性的显著降低能剂量依赖性的显著降低T T细胞内细胞内TNF-TNF-的表达。的表达。青藤碱还在一定浓度范围内（青藤碱还在一定浓度范围内（3030120mg/L120mg/L）呈）呈浓度依赖性抑制佐剂性关节炎（浓度依赖性抑制佐剂性关节炎（AAAA）大鼠滑膜）大鼠滑膜TNF-TNF-mRNAmRNA的表达。的表达。n n14.14.栀子浸膏剂量依赖性抑制实验性关节炎大鼠足栀子浸膏剂量依赖性抑制实验性关节炎大鼠足肿胀程度，可下调大鼠血清肿胀程度，可下调大鼠血清TNF-TNF-水平。京尼平水平。京尼平苷（栀子重要成分之一）可以延缓苷（栀子重要成分之一）可以延缓型胶原蛋白型胶原蛋白诱导的关节大鼠对侧肢体足肿胀发生的时间，抑诱导的关节大鼠对侧肢体足肿胀发生的时间，抑制大鼠足肿胀的程度（制大鼠足肿胀的程度（P P0.010.01）；用药后，中、）；用药后，中、高剂量给药组血清高剂量给药组血清TNF-TNF-水平明显低于模型组（水平明显低于模型组（P P0.01 0.01）。）。n n15.复方丹参注射液可明显下调CIA大鼠滑膜细胞分泌TNF-的水平，改善其关节活动功能。n n16.商陆皂苷甲在540g/ml范围内对LPS刺激兔滑膜细胞产生TNF具有明显抑制作用。中医与生物制剂联合应用中医与生物制剂联合应用中医与生物制剂联合应用中医与生物制剂联合应用 中医中药治疗风湿病历史悠久，疗效显著、花费相对低廉的同时也有起效缓慢等局限性。生物制剂治疗风湿病能迅速有效的缓解症状，阻止关节破坏，但可导致某些不良反应的产生，而且患者需要承担较大的经济负担。所以综合应用中草药和生物制剂能够起到取长补短，优势互补的效果。中医与生物制剂联合应用中医与生物制剂联合应用 中医药治疗风湿病是多方面，多靶位的，疗效缓慢而持久，在应用生物制剂的同时配合中医药辨证治疗，可迅速控制病情，使机体正气充足，既增强患者体质，提高其生活质量，又提高机体对各种致病因素的应激能力，防御各种外邪的入侵。在治疗过程中，由于中医药与生物制剂的综合疗效，可适当减少生物制剂的用量。中医与生物制剂联合应用中医与生物制剂联合应用 在使用生物制剂的过程中，联合应用中草药可以根据已发生或可能发生的副作用，通过辨证治疗，调整全身气血阴阳的盛衰，减轻生物制剂的毒副作用。生物制剂与中医优势互补，既提高疗效，又可减少不良反应的发生。结语结语 生物制剂上市已有很长时间，在国内应用也有较长时间。在生物制剂的应用中，我们总结和积累了一定的经验。在RA，AS，PsA等患者中，联合应用中药、非甾体抗炎药、改善病情药物、激素和生物制剂治疗，较单独应用中药或生物制剂疗效显著，不良反应发生率低，病人依从性及耐受性好，从中患者及临床医生都获益良多。但对于联合应用的具体作用机制等问题还需今后作进一步的研究。