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NAME OF PRESENTATION甘精胰岛素与癌症问题的甘精胰岛素与癌症问题的起源和历史变迁？起源和历史变迁？|1第1页/共22页|2甘 精 胰 岛 素 与 癌 症 问 题 的 起 源 和 历 史 变甘 精 胰 岛 素 与 癌 症 问 题 的 起 源 和 历 史 变迁迁仅供内部使用2009201020112012起源：4篇Diabetologia文章结束：ORIGIN？医生的疑虑和对手片面的数据解读：分子安全性？乳腺癌？剂量与癌症？使用时间与癌症？至少至少7篇文章篇文章4篇篇Diabetologia的数据的数据库研究：德国、瑞典库研究：德国、瑞典2年年随访结果、随访结果、英国、英国、苏格苏格兰兰3篇篇RCT（一项（一项5年年RCT事后分析事后分析J.Rosenstock；31项项RCT的荟萃分析的荟萃分析Home PD；ORIGIN中期中期分析）分析）ADA、AACE、IDF和和CDS声明声明FDA&EMEA声明声明至少至少 10篇文章篇文章至少至少6篇临床前研究篇临床前研究至少至少2篇数据库研究篇数据库研究2篇评论篇评论ADA和和ACS（美国癌（美国癌症协会）共识报告症协会）共识报告至少至少11篇文章篇文章至少至少1篇临床前研究篇临床前研究至少至少9篇数据库研究篇数据库研究瑞典3年随访结果等1篇荟萃分析（篇荟萃分析（Peter Boyle,2011 IDF）FDA药品安全通讯药品安全通讯CSE&CDS联合立场声联合立场声明明至少至少10篇文章篇文章1篇临床前研究篇临床前研究6篇数据库研究篇数据库研究瑞典4年随访结果3项2012 ADA发表等2项荟萃分析项荟萃分析（ADA）1篇篇RCT（ORIGIN）ADA和新英格兰杂志同步发表6月第2页/共22页NAME OF PRESENTATION迄 今 为 止 发 表 的 甘 精 胰 岛 素 与 癌 症 关 系 研迄 今 为 止 发 表 的 甘 精 胰 岛 素 与 癌 症 关 系 研究 的 汇 总究 的 汇 总|3研究类型研究类型单个研究单个研究数量数量荟萃荟萃/汇总汇总分析数量分析数量合计合计主要结论主要结论临床前研究13114各研究结果不一致结果并不能推导至复杂的人体环境甘精胰岛素注射后在体内迅速转化为代谢产物M1，其促有丝分裂作用与人胰岛素相似甚至更小观察性研究（数据库研究）21322一致表明不增加总体癌症风险单个研究对特殊位点肿瘤等结果不一，但荟萃分析发现不增加乳腺癌等特殊位点癌的风险因方法学问题，难以有效控制混杂因素，证据级别较低随机对照研究213不增加总体癌症风险不增加特殊位点的癌症风险学会或官方声明9-9不增加癌症风险合计45550不增加癌症风险第3页/共22页NAME OF PRESENTATION其 中其 中 2 0 1 2 A DA 发 表 的 新 数 据 一 览发 表 的 新 数 据 一 览3项数据库研究项数据库研究UNC新病人队列研究US Kaiser研究北欧研究2项新的荟萃分析项新的荟萃分析Peter Boyle，et al.Autier P,et al.ORIGIN研究研究|4第4页/共22页NAME OF PRESENTATION三 个 数 据 库 研 究三 个 数 据 库 研 究-甘 精 胰 岛 素 不 增 加 癌 症甘 精 胰 岛 素 不 增 加 癌 症风 险风 险|5研究名研究名设计设计主要结果主要结果结论结论UNC新病人队列新病人队列研究研究初始甘精胰岛素的队列初始甘精胰岛素的队列（N=43306）vs.初始初始NPH的的队列（队列（N=9147）观察乳腺癌、前列腺癌、结观察乳腺癌、前列腺癌、结肠癌及总体癌症风险等的差肠癌及总体癌症风险等的差异异HR（95%CI）：乳腺癌）：乳腺癌1.1（0.7-1.8),前列腺癌前列腺癌1.2(0.7-1.9),结肠癌结肠癌0.9(0.5-1.6),总体癌症总体癌症1.1(1.0-1.3)；使用甘精；使用甘精24月，乳腺癌月，乳腺癌0.7(0.2-2.5)与与NPH胰岛素比较：胰岛素比较：甘精胰岛素不增加总甘精胰岛素不增加总体癌及乳腺等特殊位体癌及乳腺等特殊位点癌的风险点癌的风险使用甘精胰岛素超过使用甘精胰岛素超过24月不增加乳腺癌风月不增加乳腺癌风险险US Kaiser研究研究曾使用曾使用NPH的患者转换为甘的患者转换为甘精胰岛素的癌症风险精胰岛素的癌症风险初始甘精胰岛素与初始初始甘精胰岛素与初始NPH比较的癌症风险比较的癌症风险观察乳腺癌、前列腺癌、结观察乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌以及总体癌的风险直肠癌以及总体癌的风险曾使用曾使用NPH转换为甘精转换为甘精胰岛素不增加任何癌症胰岛素不增加任何癌症风险风险;初始甘精胰岛素的初始甘精胰岛素的乳腺癌风险乳腺癌风险1.3(95%CI:1.0-1.8)证据不支持证据不支持NPH转为甘转为甘精或初始甘精与乳腺癌、精或初始甘精与乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌或前列腺癌、结直肠癌或总体癌症风险相关总体癌症风险相关北欧研究北欧研究包括芬兰、瑞典、挪威、丹包括芬兰、瑞典、挪威、丹麦、苏格兰麦、苏格兰150万万/患者患者-年的胰岛素暴年的胰岛素暴露，露，447821例胰岛素患者，例胰岛素患者，17800例癌症病例；例癌症病例；主要终点：乳腺癌、前列腺主要终点：乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌，次要：总体癌、结直肠癌，次要：总体癌，探索：肺癌、胰腺癌癌，探索：肺癌、胰腺癌无证据表明甘精胰岛素无证据表明甘精胰岛素增加乳腺癌、前列腺癌、增加乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、总体癌、肺结直肠癌、总体癌、肺癌以及胰腺的风险癌以及胰腺的风险和其他胰岛素比较，甘和其他胰岛素比较，甘精胰岛素不增加总体癌精胰岛素不增加总体癌或特殊位点癌的风险，或特殊位点癌的风险，再次证实了甘精胰岛素再次证实了甘精胰岛素的安全性的安全性DatapresentedinanofficialADAsymposium,Jun11,2012,Philadelphia,US:CT-SY13CancerLinkwithInsulinDatafromtheU.S.andNorthernEurope第5页/共22页NAME OF PRESENTATION两 个 荟 萃 分 析两 个 荟 萃 分 析-甘 精 胰 岛 素 不 增 加 癌 症 风甘 精 胰 岛 素 不 增 加 癌 症 风险险14 个研究，个研究，500 000 例患者例患者 无无证据据表明甘精胰表明甘精胰岛素使用者素使用者较非甘精胰非甘精胰岛素使素使用者增加了乳腺癌、前列癌、用者增加了乳腺癌、前列癌、结直直肠癌或癌或总体体癌的癌的风险总体癌症体癌症(11 个研究个研究)oSRR0.88(95%CI:0.79,0.97)结直直肠癌癌(6 个研究个研究)o0.73(0.59,0.91)乳腺癌乳腺癌(11 个研究个研究)o1.16(0.97,1.39)乳腺癌，甘精新病人乳腺癌，甘精新病人(3 个研究个研究)o0.87(0.27,2.80)前列腺癌前列腺癌(7 个研究个研究)o1.22(0.99,1.50)癌症癌症:Boyle P,et al1共分析共分析40个研究，其中个研究，其中27个研究个研究发现糖尿糖尿病患者的乳腺癌病患者的乳腺癌风险增加增加27%o仅限于限于绝经后的后的T2DM女性患者女性患者o受体重和运受体重和运动水平的影响水平的影响在糖尿病患者中，与其他胰在糖尿病患者中，与其他胰岛素比素比较，使用，使用甘精胰甘精胰岛素与乳腺素与乳腺风险增加不相关增加不相关o1.16(0.97,1.39)这些发现让患者及医生再次确信甘精胰岛素的肿瘤安全性乳腺癌乳腺癌:Autier P,et al21.BoyleP,et al.Diabetes2012;61(suppl1):A3451332-P;2.AutierP,et al.Diabetes2012;61(suppl1):A3811467-P.第6页/共22页7ORIGIN研究：甘精胰岛素长期治疗不增加癌症发生风险不增加总体癌症发生风险(HR 1.00 95%CI 0.88,1.13;P=0.97)不增加癌症死亡率(HR 0.94:95%CI 0.77,1.15:P=0.52)不增加特殊位点癌症风险（乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等）甘精胰岛素vs.标准治疗的癌症风险7甘精胰岛素组标准治疗组仅供内部使用DatapresentedinanofficialADAsymposium,Jun11,2012,Philadelphia,US:CT-SY13CancerLinkwithInsulinDatafromtheU.S.andNorthernEurope第7页/共22页NAME OF PRESENTATION面对如此纷杂的研究数据面对如此纷杂的研究数据我们如何辨别？我们如何辨别？|8第8页/共22页NAME OF PRESENTATION认 识 证 据 等 级，辨 清 可 靠 信认 识 证 据 等 级，辨 清 可 靠 信息息R C T：一 手 证 据 级 别 的 金 标：一 手 证 据 级 别 的 金 标准准|9ORIGIN为迄今为止证明甘精胰岛素不增加癌症风险的最有力证据第9页/共22页NAME OF PRESENTATION面对医生的疑虑，我们如何应对？面对医生的疑虑，我们如何应对？|10第10页/共22页NAME OF PRESENTATION医 生 的 疑 虑医 生 的 疑 虑甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？|11临床前研究数据库研究疑虑来源第11页/共22页NAME OF PRESENTATION我 们 的 应 对我 们 的 应 对 1甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？|12甘精胰岛素体内代谢转化及活性代谢产物M1的安全性ORIGIN研究证据来源第12页/共22页NAME OF PRESENTATION甘 精 胰 岛 素 皮 下 注 射 后 迅 速 转 换 为 活 性甘 精 胰 岛 素 皮 下 注 射 后 迅 速 转 换 为 活 性代 谢 产 物代 谢 产 物AginA,et al.Diabetes Metab 2007;33(3):20512.胰岛素 GlyA21ArgB31intermediate胰岛素 GlyA21 M1胰岛素 GlyA21desB30 M2甘精胰岛素 M0A链 GlyA21B链 LysB29-ThrB30-Arg-B31-ArgB32-OHA链 GlyA21Chain B LysB29-ThrB30-ArgB31-OHA链 GlyA21B链 LysB29-ThrB30-OHA链 GlyA21B链 LysB29-OH第13页/共22页NAME OF PRESENTATION|14在在 T 1 D M 患 者 血 浆 中患 者 血 浆 中甘 精 胰 岛 素 主 要 以甘 精 胰 岛 素 主 要 以 M 1 形 式 存 在形 式 存 在BolliG,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:0071-OR定量下限定量下限(33pmol/L)第14页/共22页NAME OF PRESENTATION在在 T 2 D M 患 者 血 浆 中，患 者 血 浆 中，甘 精 胰 岛 素 主 要 以甘 精 胰 岛 素 主 要 以 M 1 形 式 存 在形 式 存 在LucidiP,etal.ADA71stScientificSessions.AbstractNo:1092-P第15页/共22页NAME OF PRESENTATION代 谢 产 物代 谢 产 物 M 1 的 促 生 长 活 性 与 人 胰 岛 素 相的 促 生 长 活 性 与 人 胰 岛 素 相似似代代谢活性活性促有促有丝分裂活性分裂活性亲和力和力代代谢能力能力亲和力和力增增值能力能力IR-AIR-BIGF-1RSOAS-2MCF-7Human insulin1.01.01.01.01.01.0M0(glargine)GlyA21ArgB31ArgB320.60.50.74.67.65.6IMGly21ArgB310.60.50.53.63.32.9M1GlyA210.50.40.30.40.80.9M2GlyA21DesB300.50.50.50.70.70.6SommerfeldMR,et al.PloS ONE 2010Mar4;5(3):e9540.甘精胰岛素原型的促有丝分裂能力较人胰岛素强，但其代谢产物M1促有丝分裂能力与人胰岛素相似，且降糖能力（即代谢能力）与甘精胰岛素原型相当第16页/共22页NAME OF PRESENTATION|17|17所以，任何以甘精胰岛素原型进行分子安全性分析的研究均是不科学的第17页/共22页NAME OF PRESENTATION我 们 的 应 对我 们 的 应 对 2甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？|18甘精胰岛素体内代谢转化及活性代谢产物M1的安全性ORIGIN研究证据来源第18页/共22页NAME OF PRESENTATIONO R I G I N 证 据：很 难 再 被 超 越证 据：很 难 再 被 超 越ORIGIN能回答乳腺癌问题吗？能回答乳腺癌问题吗？能。其结果发现甘精胰岛素不增加乳腺癌风险Origin能回答剂量与癌症关系问题吗？能回答剂量与癌症关系问题吗？能。甘精胰岛素终点平均剂量0.4U/Kg/d对中国人群来说已经比较大了。再去专门设计RCT研究探讨更高剂量甘精胰岛素与癌症关系几乎不可能了。若使用观察性/数据库研究去探讨此问题，更高剂量人群的糖代谢紊乱更重、胰岛素抵抗更重、肥胖程度更重等，这些本身就是癌症的危险因素，而观察性研究固有的缺陷注定其无法完全平衡掉这些混杂因素，因此无法得出定论，更不能得出因果关系。ORIGIN能回答使用时间与癌症关系的问题吗？能回答使用时间与癌症关系的问题吗？能。ORIGIN是迄今为止持续时间最长的大型随机对照研究，能很好的证明长期使用甘精胰岛素不增加癌症风险。|19第19页/共22页NAME OF PRESENTATION甘精胰岛素不增加总体癌症风险或乳腺癌等特殊位点甘精胰岛素不增加总体癌症风险或乳腺癌等特殊位点癌症风险癌症风险ORIGIN研究提供了甘精胰岛素与癌症关系的最有力研究提供了甘精胰岛素与癌症关系的最有力证据证据目前超过目前超过80000例参加临床研究的患者数据以及超过例参加临床研究的患者数据以及超过4700万万/患者患者-年的上市后实际临床应用经验均证实了年的上市后实际临床应用经验均证实了甘精胰岛素的安全性甘精胰岛素的安全性|20小小 结结第20页/共22页|21Thank you仅供内部使用禁止用于推广目的第21页/共22页NAME OF PRESENTATION感谢您的观看！第22页/共22页