药剂学第七章-药物制剂的配伍变化与相互作用复习进程.ppt

第十四章 药物制剂的配伍变化药剂学第七章-药物制剂的配伍变化与相互作用第一节第一节 配伍变化的类型配伍变化的类型第二节第二节 物理和化学的配伍变化物理和化学的配伍变化第三节第三节 配伍变化处方的处理原则与方法配伍变化处方的处理原则与方法第四节第四节 药物相互作用药物相互作用第七章 药物制剂的配伍变化药物的配伍变化药物的配伍变化 指多种药物或其制剂配合配合在一起使用时，常引起药物的物理化学性质物理化学性质和生理效应生理效应等方面产生变化。第十四章 药物制剂的配伍变化第一节第一节 配伍变化的类型配伍变化的类型 合理性配伍变化不合理性配伍变化配伍困难配伍禁忌配伍禁忌 可能引起药物作用的减弱和消失，甚至引起毒副作用的增强，不能配合使用配伍变化的类型：配伍变化的类型：n 物理的配伍变化n 化学的配伍变化 n 药理的配伍变化 发生了分散状态或其它物理性质的改变，如发生沉淀、潮解、液沉淀、潮解、液化、结块和粒径变化化、结块和粒径变化等，而造成药物制剂不符合质量和医疗要求。发生化学反应，而产生了新的物质，一般表现为沉淀、变色、润湿或液沉淀、变色、润湿或液化、产气、爆炸或燃烧等现象，化、产气、爆炸或燃烧等现象，化学的配伍变化使药物制剂的疗效发生改变或产生毒副作用。但有些药物的化学反应从外观上难以看出，如复分解反应，须引起注意。是指药物配伍使用后，在体内过程互相影响，而使其药理作用的药理作用的性质、强度、毒副作用发生变化性质、强度、毒副作用发生变化的现象，也称为疗效的配伍变化。药物的这些相互作用有些有利于治疗，有些则不利于治疗。第十四章 药物制剂的配伍变化【课堂活动】思考以下配伍是否合理，试分析原因【课堂活动】思考以下配伍是否合理，试分析原因第十四章 药物制剂的配伍变化1青霉素青霉素+红霉素红霉素 不合理不合理 青霉素、红霉素分别为一、三类抗菌药物，合用会呈现拮抗作用。2青霉素青霉素+庆大霉素庆大霉素 合理合理 青霉素+庆大霉素分别为一、二类抗菌药物，合用可呈现协同（增强）作用。3甲氧苄啶甲氧苄啶+四环素四环素 合理合理 分别为三、四类抗菌药物，合用呈现相加相加作用。一类为一类为繁殖期杀菌药繁殖期杀菌药，如，如青霉素类、头孢菌素青霉素类、头孢菌素类类二类为二类为静止期杀菌药静止期杀菌药，如，如氨基苷类、多粘菌素氨基苷类、多粘菌素等等三类为三类为速效抑菌药速效抑菌药，如，如四环素类、氯霉素、大环四环素类、氯霉素、大环内酯内酯等等四类为四类为慢效抑菌药慢效抑菌药，如，如磺胺类磺胺类21+增强增强1+3拮抗拮抗2+3相加或拮抗相加或拮抗1+4协同协同【课堂活动】思考以下配伍是否合理，试分析原因【课堂活动】思考以下配伍是否合理，试分析原因第十四章 药物制剂的配伍变化4磺胺嘧啶磺胺嘧啶+维生素维生素C 不合理不合理 维生素C使尿液酸性增加，磺胺嘧啶排出时析晶。5利福平利福平+环丙沙星环丙沙星 合理合理 一般说来，同类抗生素不宜联用，两者虽为同类抗生素，但作用点不同。6黄芩苷黄芩苷+黄连素黄连素不合理不合理 会生成生物碱盐的沉淀。7氢氧化铝氢氧化铝+氟哌酸氟哌酸不合理不合理 会发生络合反应。第二节第二节 物理和化学的配伍变化物理和化学的配伍变化n 固体药物之间的物理和化学配伍变化n 液体药物之间的物理和化学配伍变化第十四章 药物制剂的配伍变化n 固体药物之间的物理和化学配伍变化u 润湿与液化润湿与液化 反应水的生成 结晶水的放出 吸湿 形成共熔物u 结块结块u 变色变色u 产生气体产生气体 散剂、颗粒剂由于药物吸湿后又逐渐干燥会引起结块。出现结块说明制剂变质，有时会导致药物分解失效。药物间发生氧化、还原、聚合、分解等反应时，产生带色化合物或发生颜色变化，这些现象在光照、高温及高湿的环境中反应更快。第十四章 药物制剂的配伍变化产生气体是药物发生化学反应的结果。n 液体药物之间的物理和化学配伍变化u 输液的组成输液的组成u 输液与注射液间的配伍变化输液与注射液间的配伍变化u 注射液之间的配伍变化注射液之间的配伍变化u 影响配伍变化的其他因素影响配伍变化的其他因素因性质特殊不宜与其他药物注射液配伍的输液：血液、甘露醇、静脉注射用脂肪油乳剂 溶剂组成的改变 pH值的改变 缓冲容量 离子作用 直接反应 电解质的盐析作用 聚合反应 药物与机体中某些成份的结合 多种注射液混合后，药物的配伍变化更容易发生。这方面的配伍变化，大多是由于pH值的改变而影响的。配合量 反应时间 混合顺序第十四章 药物制剂的配伍变化n 处理原则 了解用药意图，发挥制剂应有的疗效，保证用药安全。第十四章 药物制剂的配伍变化第三节第三节 配伍变化处方的处理原则与方法配伍变化处方的处理原则与方法n 处理方法 改变贮存条件 改变调配次序 改变溶剂或添加助溶剂等 调整溶液pH值 改换药物或改变剂型【重点提示】【重点提示】药剂人员无处方权，对医师处方只有调配权药剂人员无处方权，对医师处方只有调配权与拒绝调配权，遇到有配伍禁忌的处方，不能擅与拒绝调配权，遇到有配伍禁忌的处方，不能擅自修改，应与处方医师联系，由处方医师决定如自修改，应与处方医师联系，由处方医师决定如何处理。何处理。第十四章 药物制剂的配伍变化内容内容1.序论2.药物相互作用的基本形式3.药物相互作用引起的严重不良反应4.手性药物5.药物相互作用的流行病学第四节 药物相互作用v联合用药 同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的药物v联合用药的目的 提高疗效 减轻副作用 减缓耐受性 延缓耐药性 治疗多种或复杂的病症一一 序论序论1 药物相互作用的药物相互作用的定义定义DRUG-DRUG INTERACTION 同同时时或或间间隔隔一一定定时时间间先先后后使用两种或两种以上的药物时，由于药物之间或药物-机体-药物之间的反应，改变了药物原原来来的的体体内内过过程程、组组织织对对药药物物的的感感受受性性或药药物物的的理理化化性性质质，而产生单种药物所没有的药理作用或不良反应，称为药物相互作用，或药物交互作用v相互作用对相互作用对(interaction pair)能够引起药物效应变化的两个药物v目标药物目标药物(object drug,or index drug)在联合用药中，药效发生变化的药物v相相互互作作用用药药物物，促促发发药药物物(interaction drug,or precipitating drug)在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物相关概念相关概念 2 药物相互作用的研究对象药物相互作用的研究对象 药物在体外和药物在体内的相互作用v药物在体外的相互作用药物在体外的相互作用属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinal chemistry)的研究范畴v药物在体内的相互作用药物在体内的相互作用属临床药理学(Clinical pharmacology)和临床药学(Clinical pharmacy)的研究范畴 3 药物相互作用的结果药物相互作用的结果v药效增强或减弱v毒副作用增加或减轻v药物理化性质变化v出现始料不及的不良反应出现始料不及的不良反应v有利于临床治疗的相互作用v不利于临床治疗的相互作用v两者兼有的相互作用v体内的药物相互作用远比体外隐蔽；v间隔较长时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；v盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高；v病人自行添用自行添用药物或同时接受几位互不同时接受几位互不联系的医生的治疗联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加4 4 体内药物相互作用的特点体内药物相互作用的特点抗高血压药强心苷类抗心律失常药抗精神失常药抗凝血药 即使合并应用的各药的剂量均为治疗量，由于单种药物固有不良反应的累固有不良反应的累加加或由于药物药物相互作用相互作用的可能性相应增的可能性相应增加加，必然会增加药物的不良反应 合用药物的数量与药物不良反应的发生率呈正相关1 合用15种药物时，不良反应发生率为 3.3 18.6；2 合用6种以上药物时，不良反应增至 19.881.4。)协同协同青霉素+丙磺舒；TMP+SMZ；吗啡+阿托品；双氢氯噻嗪+各类降压药)拮抗拮抗生理性：作用相反：吗啡-尼可刹米(呼吸中枢)药理性：受体阻滞：乙酰胆碱-阿托品生化性：药代动力学影响：肝药酶诱导与抑制；血浆蛋白高结合率化学性：鱼精蛋白(阳电荷)-肝素(阴电荷)普洛萘尔(受体阻断剂)+地高辛(强心苷类)普洛萘尔普洛萘尔v降低心肌收缩力v降低心输出量v降低心肌耗氧量v减慢窦房结自律性v减慢房室传导强心苷强心苷v加强心肌收缩力v增加心输出量v降低心肌耗氧量v减慢窦房结自律性v减慢房室传导有潜在洋地黄中毒的病人，对普萘洛尔更敏感，合用易导致严重心动过缓和房室阻滞合用对心衰具有良好的治疗作用合用对心衰具有良好的治疗作用正确对待药物相互作用有益作用与不良反应的矛盾统一根据将有益作用与不良反应的矛盾转化病情变化病情变化治疗需要治疗需要药物剂量药物剂量用药方法用药方法个体差异等因素个体差异等因素1 药物吸收的相互影响药物吸收的相互影响1)胃肠道pH值的影响2)螯合作用3)离子交换树脂的影响4)吸附作用5)药物间的化学反应6)胃肠运动的影响7)改变肠粘膜转运功能8)食物对药物吸收和影响 2 药物分布的相互影响1)竞争蛋白结合部位2)改变肝组织血流量 3 药物代谢的相互作用1)首过作用2)酶促作用3)酶抑作用 4 药物排泄的相互影响药物排泄的相互影响1)尿液尿液pH值的改变值的改变2)肾小管主动分泌的改变肾小管主动分泌的改变3)肾血流改变肾血流改变 1 1、影响药物吸收的相互作用、影响药物吸收的相互作用药物从用药部位进入血液循环的过程口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决于药物的理化特点理化特点，又取决于机体机体的生理和生化因素的生理和生化因素老年人胃酸缺乏 药物配伍后，若相互作用发生在药物吸 收之前，就有可能影响胃肠道的酸碱度/胃肠蠕动和排空/吸收部位 改变药物吸收量/改变药物吸收速度(1)改变胃肠道改变胃肠道pH，影响药物的解离度，影响药物的解离度 抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂 减少酮康唑、伊曲康唑的溶解 进而影响这些药物在小肠的吸收应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收改变胃肠道的pH 影响药物的解离度和吸收率 应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH值，弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，吸收减少 阿奇霉素、喹诺酮类、利福平阿奇霉素、喹诺酮类、利福平多数药物在胃肠道以被动转运方式被动转运方式吸收，遵循跨膜简单扩散规律，非非解离型解离型药物易吸收，解离型药物则不易吸收(fig)酸碱度通过干扰药物的溶解干扰药物的溶解也可影响药物的吸收(explain)IntestinesStomach弱酸性药物弱酸性药物pH弱碱性药物弱碱性药物HONH2乙酰水杨酸、香豆乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮素、巴比妥、黄酮 咖啡因、麻黄碱、咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱大环内酯、氨茶碱抑制胃酸胃液分抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、泌：抗胆碱药、H H2 2受体阻滞剂受体阻滞剂pH抗酸药：抗酸药：碳酸氢碳酸氢钠、碳酸镁、三钠、碳酸镁、三氧化二铝氧化二铝back酮康唑：在酸性溶液中才能溶解吸收 西米替丁影响酮康唑-生物利用度下降65%四环素：胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好 (2)改变胃排空或肠蠕动速度改变胃排空或肠蠕动速度药代动力学药代动力学吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少 抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药 可减慢胃排空，延迟药物的吸收阿片类可减慢乙酰氨基酚的吸收抗胆碱药可减慢地西泮、左旋多巴的吸收西沙必利促进环孢素、地西泮的吸收胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度、影响肠道的药物吸收:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快 胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，会增加药物的吸收；反之，则减少药物的吸收 互相结合有些药物同服时可互相结合而妨碍吸收 钙盐与四环素类形成难吸收的络合物影响影响胃肠蠕动和排空胃肠蠕动和排空的药物的药物延缓延缓_阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛)_三环类抗抑郁药_吩噻嗪类抗精神病药_抗组胺药(H1拮抗剂)促进_胃动力药：胃复安(甲氧氯普胺)、吗丁林_泻药：大黄、番泻叶 普鲁本辛普鲁本辛(抗胆碱作用)+地高辛地高辛甲氧氯普胺甲氧氯普胺(D2拮抗剂，加强胃肠运动)+地地高辛高辛甲氧氯普胺与地高辛合用 甲氧氯普胺可加速胃肠道蠕动，进而影响某些药物的吸收 地高辛、维生素B2只能在十二指肠和小肠上部吸收，与甲氧氯普胺合用时，因甲氧氯普胺加速肠道蠕动，使药物迅速通过吸收部位，减少吸收而降低疗效(3)药物互相结合后妨碍吸收药物互相结合后妨碍吸收药代动力学药代动力学钙盐钙盐 与四环素类形成难吸收的络合物与四环素类形成难吸收的络合物硫糖铝硫糖铝 减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收腺素的吸收(4)药物与吸收部位的接触药物与吸收部位的接触吸附与络合：四环素、药用炭肠壁生理特性的改变：细胞毒药物(环磷酰胺)破坏肠黏膜(5)肠道菌群改变肠道菌群改变药代动力学药代动力学 肠道内菌群的改变：(可分解代谢某些药物的)肠道内菌群被抗生素(红霉素)抑制 可增加地高辛的吸收，使血药浓度高一倍维生素K合成减少，增加口服抗凝药的作用减少口服避孕药的肠肝循环，降低疗效(6)对消化道的毒性作用对消化道的毒性作用药代动力学药代动力学甲氨蝶呤破坏肠粘膜，妨碍其他药物的吸收顺 铂减少苯妥英钠、维拉帕米的吸收抗酸药可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福平 的吸收硫糖铝减少苯妥应钠、喹诺酮类、甲状腺素 的吸收(1)竞争蛋白结合部位大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结合部位发生竞争性相互置换；置换后，游离型药物增多，排泄和生物转化作用增强分布容积小、t1/2长、治疗窗狭窄的药物被置换后具有明显的临床意义2、影响药物分布的相互作用、影响药物分布的相互作用 磺胺类、水杨酸类药物保泰松、可以置换甲苯磺丁脲等口服降血糖药，引起低血糖反应；保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂，与双香豆素合用时，可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来，引起药理作用的加强 基本规律基本规律药代动力学药代动力学与血浆蛋白结合的置换作用 基本规律基本规律药代动力学药代动力学相互作用药(强力结合药)目标药(被置换药)水杨酸类、呋塞米 磺酰脲类水合氯醛 华法林水杨酸类呋塞米、磺胺类 甲氨蝶呤乙氨嘧啶 奎宁呋塞米 水合氯醛维拉帕米 卡马西平、苯妥英钠(2)改变组织分布量1)组织结合位点的竞争置换 奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高2)改变组织血流量 去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因的代谢速度下降，血药浓度增加作用的后果取决于 被置换药物的蛋白结合率和分布容积基本规律基本规律药代动力学药代动力学靶位血浆受体游离药物A B 白蛋白白蛋白药物竞争蛋白结合部位药物竞争蛋白结合部位A 单独给甲药单独给甲药 B 甲药甲药+乙药乙药游离药物利多卡因血浓度g/ml利多卡因血浓度g/ml利多卡因滴注 100 g/min去甲肾上腺素利多卡因滴注 100 g/min异丙肾上腺素分析静滴NA和异丙肾上腺素对利多卡因血药浓度的影响100 200 300 min100 200 300 min2.01.51.00.50.04.03.02.01.00.0组织分布量变化的后果v血浆蛋白结合率大于85%的 不良反应后果严重v血浆蛋白结合率小于85%的 不良反应后果相对较轻v分布容积小，引起严重不良反应的几率分布容积小，引起严重不良反应的几率高高，如华法林v分布容积大，引起严重不良反应的几率相对较小，如苯妥因钠(1)诱导肝微粒体酶活性 诱导的程度取决于 诱导剂的剂量、t1/2 诱导的结果 酶的底物浓度降低 代谢产物浓度增高3、影响药物转化的相互作用、影响药物转化的相互作用酶诱导作用引起的相互作用 诱导剂 目标药物 结果拉莫三嗪 卡马西平 代谢产物毒性增强利福平 口服避孕药 避孕失败 苯妥英钠 环孢素 作用减弱酗酒 对乙酰氨基酚 代谢产物毒性增强苯妥英钠 利福平 糖皮质激素 治疗失败基本规律基本规律药代动力学药代动力学(2)抑制肝微粒体酶活性A.占据酶的活性部位(酶含量不变)B.抑制基因转录(酶含量减少)基本规律基本规律药代动力学药代动力学1.可逆性抑制2.准不可逆性抑制3.不可逆性抑制v可逆性抑制竞争性抑制抑制剂与酶活性中心结合 抑制程度取决于浓度和亲和力非竞争性抑制与酶的结合部位不同 形成无功能的酶底物抑制剂复合物反竞争性抑制抑制剂与酶底物复合物结合，酶可重新游离，但导致产物转化不能基本规律基本规律药代动力学药代动力学v准不可逆性抑制 在体外检测到不同可逆程度的抑制作用临床尚未发现明显的差异v不可逆性抑制 抑制剂与酶形成稳定的复合物，导致酶失活基本规律基本规律药代动力学药代动力学 酶抑制剂的作用后果取决于v目标药的毒性与治疗窗的大小 酮康唑抑制CYP3A4导致特非那定代谢障碍，引起QT间期延长和扭转性室速v其他代谢途径的强度vCYP450的多态性基本规律基本规律药代动力学药代动力学 Diazepam的N去甲基化，是由CYP2B6、2C和3A4催化完成的 病人同时服用抗抑郁药氟伏沙明(Fluvoxamine)时，后 者 可 抑 制CYP2B6、2C和3A4的活力，降低对地西泮的代谢能力，表现为药物代谢动力学参数的改变基本规律基本规律药代动力学药代动力学氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性 氯丙嗪的“酶抑作用”，提高目标药物的血药浓度，增强药物的疗效，甚至引起中毒 氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血药浓度上升，引起心率缓慢，血压降低，甚至休克病例分析 长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生 磺胺类药物竞争性地抑制了CYP2C9活性，导致磺脲类药物作用增强，产生低血糖(3)P-glycoprotein(P-gp)对药物代谢的影响a)为多药耐药基因(MDR)的产物b)是外流性转运蛋白(efflux transporter)c)可减少药物在细胞内的积累d)可将药物转运至肠腔e)某些药物可诱导P-gp表达(利福平、苯巴比妥)f)某些药物可抑制P-gp表达(红霉素)基本规律基本规律药代动力学药代动力学病例分析 1例75岁女性患者服用地高辛(250 g/d)长达4年之久，在加服甲基红霉素(250 mg,2/d)后的第3天，出现地高辛毒性反应(4.2 nmol/L)地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，8天后出院 肠壁中P-gp，可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收甲基红霉素和其他大环内酯抗生素可抑制P-gp的泵作用，使地高辛吸收增加大环内酯类抑制肠道菌群，减少对强心苷的分解酶促作用引起的药物相互作用酶促作用引起的药物相互作用 酶促药物 使代谢增快，作用减弱的药物巴比妥类苯妥英钠 乙醇 灰黄霉素、水合氯醛 保泰松基本规律基本规律香豆素类、糖皮质激素洋地黄霉甙、苯妥英钠糖皮质激素、维生素D香豆素类、口服避孕药苯妥英钠、华法林甲苯磺丁脲、氨基比林香豆素类氢化可的松 氨基比林药代动力学药代动力学酶抑作用引起的药物相互作用酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药 使代谢降低，作用增强的药物氯霉素 西咪替丁 酚噻嗪衍生物 红霉素 基本规律基本规律苯妥英钠、甲苯丁脲氯磺磺丙脲、香豆素类华法林、安定、氯氮卓、氨基比林，茶碱三环类抗抑郁药特非那定 氨茶碱 药代动力学药代动力学酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药 使代谢降低，作用增强的药利他林 异烟肼 对氨水杨酸 香豆素类 基本规律基本规律茶碱双香豆素类、苯妥英钠巴比妥类苯妥英钠（慢乙酰化型者）异烟肼、苯妥英钠 甲苯磺丁脲药代动力学药代动力学巴比妥类催眠药物 巴比妥类催眠药物可促进-受体阻断剂、西咪替丁、苯妥英钠、口服抗凝药、皮质激素等药物代谢酶的活性“酶促作用”酶促作用加速了这些药物的代谢酶的活性，使这些药物被迅速降解而低疗效酶抑作用酶抑作用肝药酶抑制剂：通过减弱肝药酶的活性而抑制另一类药物的代谢，使后者M1半衰期延长，增高M1血药浓度，M1作用增强 可能导致中毒反应的发生肝药酶抑制剂：西米替叮西米替叮4 4、影响药物排泄的相互作用、影响药物排泄的相互作用 排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程 药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌小管分泌等等过程 药物在肾脏的转运 肾小球滤过 肾小管分沘 肾小管主动再吸收 肾小管被动再吸收 尿中排泻 肾小管肾小管 上皮细胞上皮细胞肾小管上肾小管上皮细胞皮细胞肾小管管腔血血 液液血血 液液v肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转转运运载载体体，即酸性药物载体和碱性药物载体 当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载体基本规律基本规律药代动力学药代动力学相互作用对药物排泄的影响相互作用对药物排泄的影响对肾小管分泌有相互作用的药物 抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物丙磺舒 水杨酸类 双香豆素类 保泰松 羟基保泰松基本规律基本规律青霉素类、吲哚美辛丙磺舒、保泰松、吲哚美辛碟胺苯吡唑 氯磺丙脲乙酰苯磺酰环乙脲 青霉素药代动力学药代动力学v肾小管的重吸收作用 为被动吸收过程，受药物解离度的影响 弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易被肾小管现吸收，排出较少 碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出增多基本规律基本规律药代动力学药代动力学尿液pH值对药物排泄的影响尿液性质 使排泄增多的药物碱性 酸性 基本规律基本规律巴比妥类、呋喃妥因、保泰松 磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸水杨酸类、萘啶酸、链霉素 吗啡、哌替啶、抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁、阿米替林 药代动力学药代动力学丙磺舒对青霉素排泄的影响 ATS酸性药物转运系统青霉素丙磺舒青霉素青霉素-ATSATS青霉素丙磺舒丙磺舒丙磺舒-ATSATS青霉素血液侧血液侧 肾小管细胞 管腔侧管腔侧 通过影响药物与受体的作用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对药物的药动学指标无明显影响基本规律基本规律药效动力学药效动力学(二)药效学的相互作用基本形式v竞争受体v敏感化现象v神经递质的影响v药理效应的协同、拮抗1.与受体结合的竞争阿托品拮抗M胆碱受体激动剂普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂纳络酮拮抗吗啡2.敏感化现象 一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即敏感化现象 排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感性增强，发生心律失常 利血平(NA耗竭)、胍乙啶(阻滞交感神经末稍释放NA)导致肾上腺素受体超敏，从而使具有直接作用直接作用的拟肾上腺素药(NA、AD)的升压作用增强 对受体以外部位的影响对受体以外部位的影响 麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗忧郁药、抗惊厥药可加强催眠药催眠药的作用 利尿药、麻醉药、中枢神经系统抑制剂和普萘洛尔能加强抗高血压药物抗高血压药物的降血压作用3.对神经递质的影响 MAOI(优降宁)与麻黄素、间羟胺等药物合用，使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象 MAOI可引起NA在肾上腺素能神经元内积聚，使促NA释放的药物作用增强，发生高血压危象和心律失常 应用MAOI的病人，摄入含高酪胺的食物和饮料(奶酪等)，可发生高血压危象，称“奶酪反应”酪胺由肠壁及肝中MAO代谢，当MAO被抑制后，酪胺累积，使NA从能神经元中释放增多4.药理效应的协同 药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以协同，有可能中毒阿托品与氯丙嗪合用，引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状氨基糖苷类与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹氨基糖苷类互相配伍，耳、肾霉性亦增加两种药物的拮抗效应可能不易检测噻嗪类利尿药的高血糖作用可能对抗胰岛素或口服降血糖药的降糖作用5.药理效应的拮抗 三、药物相互作用引起的三、药物相互作用引起的常见不良反应常见不良反应高血压危象严重低血压心律失常出血呼吸麻痹低血糖反应严重骨髓抑制听力下降几种严重的不良相互作用几种严重的不良相互作用 1.心律失常排钾利尿药与强心苷合用利血平、维拉帕米与普萘洛尔合用奎尼丁与氯丙嗪、氢氯噻嗪等碱化尿液的利尿药合用奎尼丁与胺碘酮合用2.高血压危象MAOI与三环类抗忧郁药、左旋多巴、麻黄碱、间羟胺、乙醇等合用三环类抗忧郁药与胍乙啶、异喹胍等合用3.严重低血压反应氢氯噻嗪、呋塞米、肾上腺素与氯丙嗪合用普萘洛尔与硝苯吡啶、氯丙嗪、哌唑嗪合用4.低血糖反应口服降血糖药甲磺丁脲与水杨酸类、长效磺胺、氯霉素、呋塞米、保泰松等合用普萘洛尔与抗糖尿病药物合用 氢氯噻嗪、呋塞米、肾上腺素与氯丙嗪合用5.出血性反应红霉素、磺胺类、阿司匹林、消炎痛、布洛芬、萘普生、甲磺丁脲、氯磺丙脲、苯妥英钠、西咪替丁等均可引起香豆素类药物的抗凝作用加强而引起出血性反应6.呼吸麻痹全身麻醉药乙醚、硫贲妥钠等，琥珀胆碱、多粘菌素、硫酸镁等与氨基糖苷类抗生素合用利多卡因与琥珀胆碱合用7.骨髓抑制甲氨蝶呤与磺胺类药物、磺酰脲类合用别嘌醇与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用8.耳聋呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用，可加重后者对听神经的损害，引起耳聋 两种或两种以上的药物制剂可以发生物理、化学反应(沉淀)有时沉淀不易察觉 20%磺胺嘧啶钠注射液(pH9.511.0)与10%葡萄糖注射液(pH3.25.5)混合后，pH值改变，磺胺嘧啶结晶析出，进入微血管后引起栓塞，导致周围循环衰竭四 药剂学的相互作用 有的药物溶解度很小，在制作注射剂时需加增溶剂，加入其它注射液后，使增溶剂被稀释 氢化可的松注射剂可作成50%乙醇的溶液，如与其它水溶性注射剂混合，乙醇被稀释，氢化可的松的溶解度降低，发生不易觉察的沉淀，引起不良反应 药剂学作用药剂学作用v配伍变化的类型 疗效学配伍变化、物理学配伍变化 物理化学的配伍变化 配伍后，药物的物理状态、溶解性能、物理稳定性及化学稳定性发生的变化药剂学作用药剂学作用v物理配伍变化 药物配伍时发生了物理性质的改变 含树脂的醇性制剂在水性制剂中析出树脂 吸附性较强的固体粉末(如活性炭、白掏土)与剂量较小的生物碱配伍时，因后者被吸附而在机体中不完全释放 物理配伍变化一般属于外观上的变化，如果条件改变还可能恢复制剂的原来形式药剂学作用药剂学作用v化学配伍变化 药物之间发生了化学反应，使药物产生了不同程度的质变化而失效 化学作用可产生沉淀、气体、爆炸或燃烧等现象；有许多药物的分解、取代、聚合、加成等化学反应难以从外观看出来 许多药物配伍制成某些剂型后，在贮存及应用过程中发生物理或化学变化，稳定性降低药剂学作用药剂学作用第十四章 药物制剂的配伍变化此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢