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2022年医药行业专题研究1 肝病流行病学肝病按照发病机理可以分为感染性肝病和非感染性肝病。感染性肝病具 有传染性，主要以病毒性肝炎为主，病毒性肝炎有五种主要毒株，分别称为甲 型、乙型、丙型、丁型和戊型。非感染性肝病不具备有传染性，包括酒精性、 非酒精脂肪肝性、药物及中毒性、自身免疫性、代谢性的肝病。肝病进展大致 经历肝炎、肝纤维化、肝硬化至肝癌。肝病影响着全世界数百万人，由于使用疫苗预防、诊断和治疗方面的现代 进步，病毒性肝炎的发病率正在下降。但随着生活水平的提高，包括非酒精性 脂肪肝和酒精相关性肝病在内的代谢性肝病的患病率上升，导致更多的终末 期肝病（肝衰竭、肝硬化和肝癌）。2015 年病毒性肝炎导致 134 万人死亡， 96%是由慢性 HBV（66%）和 HCV（30%）感染的并发症造成的，而甲肝和戊肝分别占死亡的 0.8%和 3.3%。 在 HBV 和 HCV 并发症死亡人数中，肝硬化（72 万例）高于肝癌（47 万例）。在各类肝病中，丙肝疾病研究进展最快，已实现治愈，受益于泛基因治疗 药物研发成功上市，丙肝普遍治愈率在 90%以上。其他类型肝病更佳的治疗 方案仍在开发过程中，乙肝作为发病率最高的病毒性肝炎，只有 3%-5%的患 者可以通过目前的疗法达到治愈，其他的患者则需长期服药以控制疾病进展。 NASH 当前治疗药物仍然是一片空白。晚期肝癌靶向药包括索拉非尼、仑伐 替尼、瑞戈非尼及免疫联合用药等，生存期仍然不高。2 肝癌步入免疫联合疗法黄金时期2.1 肝癌流行病学肝癌是中国特有的高发癌种，发病人数位列第 4，死亡人数位列第 2。根 据中国癌症登记中心统计，2020 年中国肝癌新发病例数达 38.9 万例，死亡 人数为 33.6 万人，中国肝癌患病人数远高于全球平均水平，新增病例占全球 肝癌新发病例数的 48%。 全球范围内，肝癌发病排名第 6，死亡排名第 3，每年约有 90 万例新病 例和 83 万例死亡，据 WHO 预测到 2040 年将有超过 130 万人死于肝癌。肝癌分为原发性肝癌和转移性肝癌，原发性肝癌在东亚地区比较常见。最 常见的类型 HCC，占所有肝癌患者 85%-90%。在病因分析中发现，HBV 感 染时导致我国肝癌发病主要原因，占比达到 82%，其次是 HCV 感染和酒精性 肝炎。肝癌起病隐匿且缺乏早期预测和诊断方法，早期很难发现，57%患者在第 一次诊断时已达晚期或终末期，疾病进展迅速，预后较差，据统计我国 5 年 生存率仅为 12.1%。HCC 存在巨大的未满足临床需求，患者总体生存率较低，主要因为早期 发现率低且疾病进展迅速，超过半数患者首次确诊即为晚期。当前治疗方案相 对有限，尤其是晚期阶段，对于 IIIa 或 IIIb 患者而言，只有少数二线及后续治 疗方案，而 IV 患者治疗方案更加匮乏。肝癌药物开发药理机制从传统的毒副作用较高的化疗发展到分子靶向治 疗，临床广泛应用的主要以 VEGFR 为主的多靶点抑制剂，近 5 年随着免疫 疗法的快速发展，PD-1 免疫联合疗法也成为治疗晚期肝癌的全新选择。肝癌药物开发推进相对缓慢，直到 2006 年首款靶向药物索拉非尼才成功 获批上市，随后 10 年均无新药上市，直到 2017-2018 年仑伐替尼、瑞伐非尼 及卡博替尼靶向小分子相继获批上市，近 5 年免疫疗法在肿瘤治疗领域大放 异彩，肝癌适应症患者也大幅获益。2020 年免疫疗法 T+A 在肝癌一线领域首 次重大突破，首款免疫联合疗法获批上市。随着肿瘤药理学研究不断深入，未 来细胞疗法及其他免疫疗法治疗手段也有望在肝癌适应症应用。2.2 肝癌免疫联合疗法百花齐放肝癌一线用药主要为靶向免疫联合、TKI 抑制剂及系统化疗 FOLFOX4 方 案三大类。免疫联合 T+A 和国产 T+A 为首推用药，两款药物为免疫疗法在肝 癌一线首款获批上市产品，在 mOS 及 ORR 获得较大突破，mOS 从过去 12 月提升到 19.2 月，ORR 也由个位数提升至 30%，肝癌患者大幅受益。TKI 抑 制剂主要为索拉非尼、多纳非尼及仑伐替尼。两款非尼 ORR 较低，仑伐替尼 在 mOS 及 ORR 上优势均较突出。 二线用药作用机制较为丰富，双免疫联合、免疫单药、TKI 抑制剂靶向单 抗。双免疫临床数据出色，mOS 达到 22.2 月，ORR 也高达 32%，高于一线 用药疗效，O+Y 为首款获批上市的双免疫药物（PD-1+CTLA-4），PD-1/L1 免 疫单药 ORR 普遍高于靶向用药。据不完全统计，当前肝癌有 40 款药品推进至临床不同阶段，7 个项目研 究推进至三期，20 个项目研究在二期阶段，其中 57.5%的项目为一线用药， 辅助及末线项目较少。 在研项目药物机制方面，一半以上的项目在免疫领域，其中免疫+TKI 联 合疗法最为拥挤，靶向药方面 TKI 抑制剂项目居多。免疫疗法的应用是肝癌治疗方案几十年以来巨大的突破，免疫+VEGF, 双免疫 PD-1+CTLA-4 得到验证，在肝癌治疗广泛应用的 TKI 与免疫联用成 为当前研发热点，国产管线与海外管线同台竞技，恒瑞双艾疗法三期临床获得 优效，竞争对手可乐组合三期临床失败。2022 ESMO 会议上披露了临床数据，SHR-1210-310 肝癌一线用药 达到了 OS、PFS 双主要终点，这是首个成功验证了 PD-1/L1+TKI 联合疗法 可行的研究。在目前所有一线治疗晚期 HCC 的关键 III 期研究中，卡瑞利珠 单抗+阿帕替尼提供了最长 OS，高达 22.1 个月。恒瑞拟于近期向美国 FDA 递交新药上市的沟通交流申请。 LEAP-002 研究未取得显著性差异原因一方面对照组选择仑伐替尼，对照 组仑伐替尼效果远高于预期，OS 达到了 19 月，高于预期 13.5 月。另外病毒 性肝炎相关肝癌患者比例高低可能会对临床结果有一定影响。免疫单药方面，替雷利珠单抗 RATIONALE-301 OS 非劣效性主要终点。 替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗 uHCC 的 mOS 分别为 15.9 个月和 14.1个月（HR 0.85)。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗与更高的 ORR（14.3% vs 5.4%）和更持久的缓解（36.1 个月 vs 11.0 个月）相关。晚期肝细胞癌的高度异质性和肝癌治疗中有效生物标志物的缺乏导致肝 癌药物开发进展缓慢，近几年，肿瘤免疫治药物与抗血管生成药物或多靶点靶 向药物联合治疗晚期肝癌的临床试验，展现出较好的治疗效果，越来越多的 免疫联合疗法，如 LAG-3、TIM-3 和 GITR，正在逐渐展示其功效。同时， 随着越来越多的 HCC 特异性 TAA 被确定，其他免疫治疗方法，包括 ADC、 CAR-T 和 BiTE 等疗法也将落地。2.3 肝癌市场规模大幅扩容肝癌市场过去受制于药物可及性及医保支付压制，用药渗透率低，市场规 模较小。近 5 年随着靶向药的上市及医保覆盖，市场规模快速上升。2018 年 首款靶向药索拉非尼纳入医保，渗透率大幅提升，一线治疗渗透率由 2017 年 的 1.2%增长至 2018 年的 4.6%，而同年美国市场的渗透率已达 23.3%。 肝癌市场大幅扩容第一轮驱动力为靶向药物渗透率快速提升，2016-2020 复合增长率达到 23.7%，市场规模从 2016 年的 30.5 亿人民币增长至了2020 年的 71.5 亿人民币。当前肝癌市场正迎来第二轮扩容期，疗效的提升 及免疫联合治疗药物获批上市并逐步纳入医保成为主要推动力，据沙利文预 测中国肝癌市场预计将在 2025 年达到 252.8 亿人民币并最终在 2030 年 达到 452.1，2021-2030 复合增长率将达到 18%。全球靶向用药来看，第一代靶向药索拉非尼独享市场长达十年，随着第二 代仑伐替尼获批上市，增长开始下滑，仑伐替尼基于优秀的临床数据库快速抢 占市场。二线药品瑞戈非尼和卡博替尼临床数据不够出色，预计市占率将持续 萎缩。一线靶向用药均已纳入医保，免疫联合疗法也有部分产品纳入医保。索拉 非尼早在 2017 年就被纳入医保，经历两轮医保谈判，年医疗费用大幅降低。 临床数据更加优秀的仑伐替尼 2021 年降价 81%纳入医保，年治疗费用下降 至 7 万元附近。我们认为肝癌市场从过去治疗药物相对匮乏正步入免疫联合疗法黄金时 期，市场规模将大幅扩容。我们对肝癌药物市场规模简单测算，主要驱动力为 以下几点: 1、免疫联合疗法市场规模将大幅扩容，随着产品陆续上市，渗透率逐步 提升，考虑到年医疗费用变化，以当前年治疗费用 20 万元为基准，保守估计 每两年降幅在 10-30%，到 2026 年，渗透率达到 13%，市场规模将超过 150 亿元，到 2030 年渗透率达到 22%，市场规模有望超过 300 亿元。2、靶向用药纳入医保后，渗透率将大幅提升，但随着专利期到了，仿制 药上市后年治疗费用将持续大幅下降，保守估计价格将降至 1.2-1.5 万/年，预 计到 2026 年渗透率达到 35%，市场规模达到 73 亿元，预计到 2030 年渗透 率达到 55%，市场规模达到 100 亿元。未考虑其他创新靶向药上市因素。 3、以当前临床数据来看，免疫单药临床数据不够突出，渗透率峰值预计 在 8%，市场规模预计在 30-40 亿元。3 乙肝功能性治愈破局在即3.1 乙肝流行病学中国是乙肝疾病高负担国家，根据 2014 年的乙肝血清流行病学调查结 果，中国共有 8600 万 HBV 感染者,其中慢性乙肝有 2000-3000 万感染者。慢 性乙肝发病率从 2013 年的 41.0/10 万上升到 2020 年 64.4/10 万，呈逐年上 升趋势。慢性乙肝患者肝硬化的年发生率为 2%-10%，代偿期肝硬化进展为 肝功能失代偿的年发生率为 3%5%，失代偿期肝硬化 5 年生存率仅为 14%35%。此外，非肝硬化的慢性乙肝感染者的肝癌年发生率达到 0.5%- 1.0%，肝硬化患者肝癌年发生率则高达 3%-6%。乙肝病毒(HBV)检测血清标志物，包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表 面抗体（HBsAb）、e 抗原（HBeAg）、e 抗体（HBeAb）、核心抗体（HBcAb）。目前我国慢性乙型肝炎防治指南现有三个治疗目标：部分治愈 （partial cure），指有限疗程后血清 HBV DNA 持续检测不到，但血清 HBsAg 可检出；功能性治愈（functional cure）/临床治愈（clinical cure）指有限疗 程治疗后 HBsAg 消失，伴或不伴血清学转换，血清中 HBV DNA 检测不到， 肝组织炎症和纤维化减轻，随着时间的推移可降低 HCC 发生风险；完全治 愈（complete sterilizing cure）指血清 HBsAg 检测不到，HBV DNA 清除（包 括 cccDNA 和整合 HBV DNA）。目前慢性乙肝治疗方法仅限于两种主要类型：核苷（酸）类似物和注射干 扰素（一种通常由免疫系统产生以对抗感染的物质）。 NAs 是一种耐受性良 好的药物，可口服以有效抑制病毒复制，是大多数国家慢性 HBV 的主要治 疗方法。NAs 药物无法根除病毒，感染者需终身用药，以防止肝病的危险复 发。慢性乙肝治疗药物匮乏，目前 FDA 批准 8 款药物用于治疗慢性乙型， 其中 7 款药物在 2008 年以前上市，近十几年仅有一款替诺福韦升级版获批 上市，乙肝用药亟待丰富。3.2 三重联合疗法有望破局乙肝功能性治愈慢性 HBV 感染的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV 不直接 杀伤肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制。 乙肝病毒作用机制与其他病毒复制路径类似，分别经过吸附、穿入、脱壳、生 物合成及装配分泌流程。病毒 DNA 进入肝细胞核，合成共价闭环双股 DNA （cccDNA），cccDNA 是 HBV mRNA 和 pgRNA 的合成模板。cccDNA 异常 稳定且可长期存在于肝细胞内。当前尚未发现可行的办法完全清除受感染肝 细胞核中的 cccDNA，这是达到乙肝完全治愈所面临的最大挑战。乙肝治疗药物开发思路主要围绕直接抗病毒和免疫体系展开。目前主流 用药主要为核苷（酸）逆转录酶抑制剂和先天免疫 IFN 疗法，两种方法均存 在局限性，核苷（酸）类抗病毒药物可以抑制病毒复制，且耐药性及副作用不 断改进，但需长期用药，一旦停药病情反弹病情加重，临床治愈率低，治愈比 例仅为 0-3%。先天免疫疗法长效干扰素可以临床治愈率有较大提升，可以达 到 7%以上，但其耐受性较差，治疗往往也伴随着较强的不良反应，包括骨髓 抑制、影响甲状腺功能和抑郁等，治疗窗口较窄。该领域治疗药物存在巨大未 满足临床需求，科学界正从多角度探索以期打破治疗困局。新型核酸药物及免疫疗法展示出巨大潜力：新一代的抗 HBV 的药物开发 策略大方向延续了抗病毒和免疫体系，在抗病毒路线中针对于基因表达的新 型核酸药物在功能性治愈中显示出了巨大的潜力，同时靶向 cccDNA 的基因 编辑药物也在积极推进临床。免疫系统路线中先天免疫新靶点 TLR 和适应性 免疫 PD-L1 均在有项目推向临床。三重联合疗法有望破局乙肝功能性治愈：过去治疗方案以孤立抗病毒、孤 立激活先天免疫为主，新型疗法是通过降低病毒量和调动免疫体系以实现停 药后达到动态平衡状态。具备实施方案，首先用 DAA 减少 HBV 复制和改善 固有免疫功能；其次用第二个 DAA 减少 HBV 抗原量，纠正免疫耐受；最后 用免疫刺激剂上调 T 细胞介导的免疫，清除感染的肝细胞，纠正免疫损伤， 减少不良反应，维持停药后持久应答。ASO 核酸药物已实现单药 HBsAg 转阴：EASL 2022 披露最新研究进展 中，核酸药物表现出现，ASO 机制中 GSK Bepirovirsen 实现单药 HBsAg 转 阴。Bepirovirsen 作用机制一方面抑制 HBsAg 蛋白表达，同时通过 TLR8 刺 激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。治疗 24 周近 30%的 患者实现 HBsAg 和 HBV DNA 低于定量下限（LLOQ），有望实现功能性治 愈。预计 2023 年上半年开始 III 期试验。核酸药物 siRNA 药物展现出持续降低 HBsAg 能力，联合疗法值得期待： Vir Biotech 布局丰富的乙肝治疗管线，在最新公布临床数据显示，siRNA 药 物 VIR-2218 的治疗疗程越长，HBsAg 降低越显著、越持久。单克隆抗体 VIR3434 能剂量依赖性地降低 HBsAg。二者联合治疗对 HBsAg 的抑制效果更好， HBsAg 下降更显著。3.3 乙肝市场有望开启新一轮增长中国乙肝治疗药物主要以核苷（酸）和干扰素类为主，其中核苷（酸）类 药物为主流治疗方案，2017 年市占率达到 85%，干扰素类药物占比较低，为 7.4%。近几年受到带量采购政策冲击，乙肝药物市场规模呈现萎缩，2016- 2020 年市场规模复合增长率下降 7.4%，2020 市场规模大约 100 亿元。企业竞争格局情况，国内创新药研发实力不断提升，2021 年首款国产二 代替诺福韦获批上市，同年纳入国家医保。仿制药时代，国内企业正大天晴为 国内龙头，成功商业化恩替卡韦，收入规模最高曾醇达到 2016 年 35 亿元。 受到集采冲击，销售规模大幅萎缩。外资企业方面，吉利德为老牌抗病毒企业， 二代、三代替诺福韦均为公司研发产品。 医保情况：国内 13 款已获批药物均已纳入医保，核苷酸类创新药年治疗 费用在 6500 元左右，仿制药在 200 元左右。长效干扰素治疗费用在 3.5 万元 左右。疗效对比方面：当前治疗方案均无法达到临床治愈终点，HBsAg 转阴率 均较低，PegIFN 类药物较 NAs 药物消失率高，消失率分别为 3-7%，0-3%。 Anti-HBe 血清转换指标来看干扰素临床数据高于 NAs 药物。但 PegIFN 类药 物耐受性较差。从基本治疗终点来看，NAs 药物临床数据普遍高于 PegIFN 类 药物。长期用药来看，二代替诺福韦在耐药发生率及副作用方面大幅改善。我们认为乙肝市场核心增长动力来自于新型疗法产品管线上市，实现功 能性治愈突破，巨大未满足市场得以激活，保持测算市场规模主要假设如下 1、预计到 2025 年功能性治愈产品有望上市，市场需求将被激活。定价 方面最终的定价需综合多方因素如最终的治愈率比例高低、副作用程度等因 素，参考当前长效干扰素 3.5 万治疗费费用，给予 2 倍价格溢价，以定价 7 万 元测算，考虑纳入医保每两年降幅在 10-30%，到 2030 年，渗透率达我们到 6.4%，市场规模将超过 600 亿元。 2、当前 NAs、干扰素疗法市场已经相对成熟，尤其是 NAs 市场，几轮 集采过后，市场已经充分洗牌，我们认为当前价格体系及竞争格局已经非常稳 定，该领域市场处于底部区域，市场规模下滑空间有限，未来有望恢复至低单位数增长。4 NASH 治疗药物空白将被改写，巨大市场需求得以激活4.1 NASH 流行病学非酒精性脂肪肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一 种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。单纯性非酒精性 脂肪肝逐步发展成非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis， NASH），逐渐引起肝纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）。 全球约有 1/4 的成年人患有非酒精性脂肪肝。目前认为 NASH 是非酒 精性脂肪肝病进展为肝硬化、肝细胞肝癌、肝衰竭等终末期肝病的重要环节， 约 10%20%的单纯性脂肪肝如不进行早期干预治疗可以进展为 NASH。根 据相关研究，非酒精性脂肪肝病患者随访 10-20 年肝硬化发生的概率为 0.6%-3%，而 NASH 患者 10-15 年内发生肝硬化的概率高达 15%-25%，因 此对于非酒精性脂肪肝病的早期治疗格外重要。据弗若斯特沙利文报告，全球 NASH 患病人数从 2016 年的 3.1 亿人 已上升到 2020 年的 3.5 亿，2021-2030 年，全球 NASH 患病人数将持续 增长，预计 2030 年将达到 4.9 亿人。中国 NASH 患病人数呈上升趋势，据弗若斯特沙利文报告，2020 年已 达到 3,870 万人，2021-2030 年，中国的 NASH 患病率将以更快的速度增 长，2030 年将达到 5,550 万人。尽管 NASH 的流行率和严重的潜在临床后果不断上升，但目前还没有针 对这种疾病获得许可的治疗方法，治疗方案依赖于生活方式的改变，主要是减 肥。4.2 NASH 治疗药物空白历史将被改写NASH 是一种发病机制复杂的慢性代谢疾病，新药开发一直面临巨大挑 战，大量项目遭遇临床失败。 非酒精性脂肪肝疾病发病机制最早在 1980 年提出脂肪累积与肝损伤、炎 症和纤维化的 NASH 理论，1998 年提出 NASH 发病机制的“二次打击”学 说，第一次打击来自于脂肪累积和变性，第二次打击是暴露于炎症因子和代谢 副产物，最后导致细胞死亡、炎症和纤维化。随着临床和基础研究的深入，人 们发现“二次打击”的假说过于简单化了，NASH 其实是多种风险因素，多种 细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果，也就是所谓的“多重平行打 击”理论，风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维 化、免疫和肠道菌紊乱等，涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。 基于以上机制理论，NASH 药物开发路径主要针对代谢异常、炎症、纤维 化 3 个方向，其中代谢类又分为脂质代谢、糖代谢和胆酸代谢相关靶点。从靶点来看，热门靶点包括法尼醇 X 受体 (FXR)是一种核受体，主要在 肝脏、肠道和肾脏中表达。FXR 可调控多个涉及脂质代谢、炎症和纤维化的基因表达。GLP-1 受体激动剂, 广泛用于 2 型糖尿病的治疗。越来越多的证 据发现，这类药物可改善 NASH 患者的肝脏脂肪含量。据 Insight 数据库统计，目前全球有超 200 个 NASH 新药项目在研，其 中有超过 100 个项目处于临床开发阶段。辉瑞、诺华、礼来、BMS、强生、 诺和诺德等头部企业布局多个临床项目。近期 Efruxifermin 2b 临床数据表现优秀：Efruxifermin 是基于人体免疫 球蛋白 G1 的 Fc 片段与成纤维细胞生长因子 21（FGF21）融合多肽的长效 FGF21 类似物，能够模拟内源性 FGF21 在其与-Klotho 和 3 种 FGF 受体 （FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c）之一的共受体复合物上的平衡效价。在第 24 周时，efruxifermin 28mg 和 50mg 剂量组均达到了研究的主要终点， 50mg (41%) 和 28mg (39%) 组表现出至少一个阶段的肝纤维化改善且 NASH 没有恶化，是安慰剂组 (20%) 的 2 倍。此外，研究也达到了次要终点：50mg (76%) 和 28mg (47%) 组表现出 NASH 缓解，而纤维化没有恶化，是安慰剂组 (15%) 的 3-5 倍，50mg (41%) 和 28mg (29%) 组患者达到了肝纤维化改善和 NASH 缓解两个终点，是安慰 剂组 (5%) 的 6 至 8 倍。据不完全统计，国内共有 89 个在研项目，大部分项目尚处于早期阶段。 从开展项目数量来看正大天晴、歌礼及众生等公司布局项目较多。如拓臻生物 的 FXR 激动剂 TERN-101、THR-激动剂 TERN-501、VAP-1 抑制剂 TERN201，君圣泰的 bile acid 类似物 HTD1801，康哲药业的 A3R 激动剂 CF102， 众生药业的 ZSP160、PPAR/激动剂 ZSP0678 等。近期正大天晴超 3 亿美 元引进 NASH 新药泛 PPAR 激动剂 lanifibranor，丰富其在 NASH 领域的 布局。目前，NASH 药物治疗一片空白，FDA 尚未正式批准用于治疗 NASH 的 药物，全球仅有一款针对该疾病领域的治疗药物在印度获批，市场需求巨大。 据弗若斯特沙利文报告，随着创新药物逐步商业化，预计 2030 年将达到 322 亿美元。全球非酒精性脂肪肝病市场规模。中国 NASH 市场规模也将达到 355 亿元。