8章-妊娠和哺乳期合理用药.ppt

第八章第八章 妊娠期合理用药妊娠期合理用药了解：了解：妊娠期药代动力学特点；妊娠期药代动力学特点；妊娠期常用药物妊娠期常用药物。熟悉与掌握：熟悉与掌握：药物对胎儿危害的分类标准；药物对胎儿危害的分类标准；药物经胎盘对胎儿及新生儿的药理作用；药物经胎盘对胎儿及新生儿的药理作用；分娩期及哺乳期临床合理用药原则分娩期及哺乳期临床合理用药原则。2010-03-19 09:19 2010-03-19 09:19 作者作者:piaoyu261piaoyu261 因为医护人员的操作失误，一支本该注射给大人的杜冷因为医护人员的操作失误，一支本该注射给大人的杜冷丁被注射到刚出生的婴儿体内，导致婴儿夭折。丁被注射到刚出生的婴儿体内，导致婴儿夭折。3 3月月1414日凌晨日凌晨3 3时，宁强县医院妇产科时，宁强县医院妇产科2 2床产妇刘某床产妇刘某的家的家属向妇产科值班医生郑某反映，前一天出生的属向妇产科值班医生郑某反映，前一天出生的男婴男婴呼吸呼吸急促、吃奶费力。值班医生仔细检查，并请儿科值班医急促、吃奶费力。值班医生仔细检查，并请儿科值班医生会诊，认为新生儿无异常，并下医瞩继续严密观察。生会诊，认为新生儿无异常，并下医瞩继续严密观察。同科室同科室3030床病人袁某床病人袁某(剖宫产术后第二天剖宫产术后第二天)反映手术切口反映手术切口疼痛，郑某给袁某开医瞩单：杜冷丁疼痛，郑某给袁某开医瞩单：杜冷丁100100毫克肌肉注射，毫克肌肉注射，并且口头叮瞩值班护士张瑞并且口头叮瞩值班护士张瑞(临聘护士，于临聘护士，于20092009年通过年通过护士资格考试护士资格考试)执行。张瑞没认真查对医瞩，于执行。张瑞没认真查对医瞩，于1414日凌日凌晨晨3 3时时2525分分误将本应注射给误将本应注射给3030床袁某的床袁某的100100毫克杜冷丁注毫克杜冷丁注射给射给2 2床刘某的新生儿。床刘某的新生儿。注射后，新生儿出现脸色发青的症状，值班医生和护士注射后，新生儿出现脸色发青的症状，值班医生和护士立即将患儿送到儿科抢救，同时报告医院领导。院领导立即将患儿送到儿科抢救，同时报告医院领导。院领导立即组织抢救，采取胸外心脏按摩、人工呼吸、应用呼立即组织抢救，采取胸外心脏按摩、人工呼吸、应用呼吸兴奋剂抢救，但新生儿于吸兴奋剂抢救，但新生儿于1414日凌晨日凌晨4 4时时4040分抢救无效分抢救无效死亡。死亡。医护人员误注杜冷丁导致新生儿夭折医护人员误注杜冷丁导致新生儿夭折3妊娠期用药问题受到重视的原因妊娠期用药问题受到重视的原因化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸作用。期的使用已发现有致畸作用。妊娠期用药的情况普遍存在，妊娠期用药的情况普遍存在，知情知情/不知情不知情/主动主动/被动。被动。烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用也存在隐患。妊娠期中药的应用也存在隐患。2022/11/274妊娠期用药数量妊娠期用药数量妇女妊娠前6个月内用药 15%妊娠第2-3个月用药 20%妊娠期平均用药3.8个处方 （Heinonen等，1983）妊娠期曾用药者3-10种 75%（Qairk等，1986）2022/11/275典型事例（典型事例（）反应停反应停(Thalidomide)：镇静、催眠药。镇静、催眠药。50年代末在西德、英国等地开始使用，年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。孕妇为用药对象之一。澳大利亚首先有一组报道，肢体缩短合并或完全缺失。澳大利亚首先有一组报道，肢体缩短合并或完全缺失。德国：德国：1959-1963年报告年报告13000多多例例19621962年年5 5月月19631963年年3 3月，仅仅月，仅仅1010个月中，个月中，西德就有西德就有55005500名名“海豹儿海豹儿”出生，出生，还有相当多孕妇出现流产、早产和死产不包括在内。还有相当多孕妇出现流产、早产和死产不包括在内。2022/11/276典型事例（）己己烯烯雌酚雌酚(Diethylstilbestrol,DES,乙底酚乙底酚)50年代初在早期妊娠时曾以大量年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量治疗流产，量达达1-300mg/日。日。1953年已有研究证明其无效性。年已有研究证明其无效性。60年代发现曾在早期妊娠时用年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。）。1971年年FDA禁止使用。禁止使用。2022/11/27湖北发现首例湖北发现首例“人鱼胎儿人鱼胎儿”双腿粘连双腿粘连20122012年年羊水是超声检查中必不可少的羊水是超声检查中必不可少的“透声窗透声窗”，对清晰成像起重要作用。，对清晰成像起重要作用。正常怀孕正常怀孕2626周的孕妇应有周的孕妇应有300-400ml300-400ml羊水。但该孕妇几乎没有羊水。羊水。但该孕妇几乎没有羊水。从胎儿头部开始依序扫查，扫到上腹部时发现明显异常从胎儿头部开始依序扫查，扫到上腹部时发现明显异常胎儿没胎儿没有胃泡。双肾、膀胱及外生殖器等重要器官全部没有。下肢自髋部有胃泡。双肾、膀胱及外生殖器等重要器官全部没有。下肢自髋部往下融为一体，只有一条腿，没有臀沟。据此初步认定胎儿为往下融为一体，只有一条腿，没有臀沟。据此初步认定胎儿为“美美人鱼综合症人鱼综合症”（也称作（也称作“人鱼综合症人鱼综合症”、“并腿畸形综合症并腿畸形综合症”）.“美人鱼综合症美人鱼综合症”以肛门闭锁、泌尿生殖系统异常、下肢发育不全以肛门闭锁、泌尿生殖系统异常、下肢发育不全为主要特征，因患儿两腿粘连或完全融合，形似童话中的美人鱼而为主要特征，因患儿两腿粘连或完全融合，形似童话中的美人鱼而得名。这种病症极其罕见，出现概率仅为得名。这种病症极其罕见，出现概率仅为1.67/101.67/10万。万。人鱼胎儿的人鱼胎儿的CTCT片片9一、妊娠期药代动力学特点吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄2022/11/27第一节第一节妊娠期母体药物代谢妊娠期母体药物代谢动力学动力学10妊娠期药物的吸收1.1.药物口服时，生物利用度与其吸收相关。药物口服时，生物利用度与其吸收相关。早孕时呕吐频繁早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。的孕妇，口服药物的效果更受影响。临产孕妇口服给药，胃内残留量多影响吸收。临产孕妇口服给药，胃内残留量多影响吸收。妊娠期由于雌、孕激素分泌增多，致使胃酸和胃蛋妊娠期由于雌、孕激素分泌增多，致使胃酸和胃蛋白酶分泌减少白酶分泌减少(早期及中期早期及中期)，分泌增多，分泌增多(晚期晚期)，胃，胃排空延迟、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，排空延迟、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。2022/11/27但由于药物通过肠道时间延长，使难溶性药物的吸收程但由于药物通过肠道时间延长，使难溶性药物的吸收程度增加，提高生物利用度，如地高辛。度增加，提高生物利用度，如地高辛。11妊娠期药物的吸收 2.2.心输出量增加，肺通气过度，肺潮气量和心输出量增加，肺通气过度，肺潮气量和肺泡交换量增加，使吸入性药物如麻醉药肺泡交换量增加，使吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增多。的吸收加快并增多。3.3.孕妇滴鼻给药易吸收；阴道栓剂、霜剂、软孕妇滴鼻给药易吸收；阴道栓剂、霜剂、软膏、灌洗液等制剂中药物可由阴道黏膜吸膏、灌洗液等制剂中药物可由阴道黏膜吸收加快并增多。皮肤用药如控释贴片、酊收加快并增多。皮肤用药如控释贴片、酊剂、搽剂、油膏及洗剂等的透皮吸收增加。剂、搽剂、油膏及洗剂等的透皮吸收增加。2022/11/2712妊娠期孕妇血容量约增加妊娠期孕妇血容量约增加3550，血浆血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期，故妊娠期药物分布容积明显增加。药物分布容积明显增加。妊娠期药物的分布2022/11/271.1.血浆容量的扩大血浆容量的扩大2.2.血浆蛋白浓度的减低血浆蛋白浓度的减低13药物与蛋白结合妊娠期血容量增加，白蛋白浓度降低，使药物妊娠期血容量增加，白蛋白浓度降低，使药物分布容积增大分布容积增大。血容量增加，血浆蛋白被稀释，造成生理性血血容量增加，血浆蛋白被稀释，造成生理性血浆蛋白浓度低下。同时，很多蛋白结合部位被浆蛋白浓度低下。同时，很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。加，使孕妇药效增高。体外试验游离型增加的常用药物有：体外试验游离型增加的常用药物有：地西泮，地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因、哌替啶、地苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸、磺胺异噁唑塞米松、普萘洛尔、水杨酸、磺胺异噁唑等。等。2022/11/2714妊娠期药物的代谢妊娠期孕激素分泌量增加的影响，使胆汁淤妊娠期孕激素分泌量增加的影响，使胆汁淤积，药物排除减慢；积，药物排除减慢；妊娠期肝血流量的改变不大，但可妊娠期肝血流量的改变不大，但可诱导或抑诱导或抑制肝微粒体酶活性制肝微粒体酶活性。a.a.妊娠期妊娠期苯妥英钠苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。b.b.茶碱茶碱的代谢受到抑制，易产生蓄积中毒。的代谢受到抑制，易产生蓄积中毒。2022/11/2715妊娠期药物的排泄妊娠时妊娠时肾血流量的增加肾血流量的增加约约25%-50%25%-50%，肾小球滤过率肾小球滤过率增加增加约约5050-70%-70%，主要从尿中排出的药物，从肾，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。排出的过程加快。晚期和妊高症患者晚期和妊高症患者肾血流量减少肾血流量减少，肾功能受影响，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。2022/11/27硫酸镁、硫酸镁、地高辛、碳酸锂、庆大霉素、氨苄西林地高辛、碳酸锂、庆大霉素、氨苄西林16二、妊娠期妇女用药注意|妊娠期用药原则妊娠期用药原则妊娠期用药原则妊娠期用药原则|妊娠早期用药妊娠早期用药妊娠早期用药妊娠早期用药|妊娠中期和晚期用药注意妊娠中期和晚期用药注意妊娠中期和晚期用药注意妊娠中期和晚期用药注意|分娩期用药注意分娩期用药注意分娩期用药注意分娩期用药注意2022/11/2717妊娠期用药原则必须有必须有明确诊断明确诊断和具有确切的和具有确切的用药指征用药指征。权衡权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可能的损害之间的导致可能的损害之间的利弊利弊后再用药。后再用药。当必须用药时也应尽量选择对孕妇及胎儿无当必须用药时也应尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，且害或毒性小的药物，且采用适当剂量、正确采用适当剂量、正确的给药途径及合适的给药间隔时间的给药途径及合适的给药间隔时间，最好进，最好进行血药浓度监测，以更好地调整用药剂量。行血药浓度监测，以更好地调整用药剂量。尽量尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方，因这些多属未经对胎儿及新生儿影响的充分因这些多属未经对胎儿及新生儿影响的充分验证。验证。2022/11/27冯远征讲述冯远征讲述浴血的母爱浴血的母爱 20062006年年1212月月2727日，在武汉发生了一起严重的车祸。一日，在武汉发生了一起严重的车祸。一辆中巴车与一辆装载烧碱的大型罐车迎面相撞，车辆中巴车与一辆装载烧碱的大型罐车迎面相撞，车体严重损毁。整车烧碱倾泻而出，造成体严重损毁。整车烧碱倾泻而出，造成9 9人不同程度人不同程度的伤亡。的伤亡。而幸存者当中受伤最严重的，是湖北省仙桃市某剧团而幸存者当中受伤最严重的，是湖北省仙桃市某剧团的一名花鼓戏演员熊丽。车祸发生那天，熊丽已经的一名花鼓戏演员熊丽。车祸发生那天，熊丽已经怀有怀有6 6个多月的身孕。熊丽的伤势严重，全身上下几个多月的身孕。熊丽的伤势严重，全身上下几乎所有皮肤都已经被烧碱烧焦，乎所有皮肤都已经被烧碱烧焦，面部化学烧伤面积面部化学烧伤面积达达80%80%，唯独腹部皮肤上留有两个清晰的手印。，唯独腹部皮肤上留有两个清晰的手印。车祸车祸瞬间，熊丽用双手护住了胎儿。瞬间，熊丽用双手护住了胎儿。而生死关头，熊丽为了让腹中胎儿不受影响，拒绝使而生死关头，熊丽为了让腹中胎儿不受影响，拒绝使用抗生素，任由浑身被烧碱腐蚀灼伤的创面日渐恶用抗生素，任由浑身被烧碱腐蚀灼伤的创面日渐恶化化、腐烂。整整腐烂。整整3737个日日夜夜，这位坚强而伟大的个日日夜夜，这位坚强而伟大的母亲，时时刻刻承受着常人无法想象的钻心彻骨疼母亲，时时刻刻承受着常人无法想象的钻心彻骨疼痛。她以惊人的忍耐力，在不使用任何麻醉及止疼痛。她以惊人的忍耐力，在不使用任何麻醉及止疼药品的情况下，历经两次血肉剥离的药品的情况下，历经两次血肉剥离的“剔腐削痂剔腐削痂”手术，终于等来了腹中胎儿的那一声啼哭。手术，终于等来了腹中胎儿的那一声啼哭。车祸瞬间，熊丽用双手护住了胎儿，奇迹般的让孩子车祸瞬间，熊丽用双手护住了胎儿，奇迹般的让孩子未受伤害；而生死关头，熊丽更为了让腹中胎儿不受未受伤害；而生死关头，熊丽更为了让腹中胎儿不受影响，拒绝使用抗生素，任由浑身被烧碱腐蚀灼伤的影响，拒绝使用抗生素，任由浑身被烧碱腐蚀灼伤的创面日渐恶化由于错过了化学烧伤的最佳治疗期，曾创面日渐恶化由于错过了化学烧伤的最佳治疗期，曾经美丽的花旦容颜尽毁。这位母亲再也不愿穿戴上心经美丽的花旦容颜尽毁。这位母亲再也不愿穿戴上心爱的凤冠霞帔、登上昔日的舞台。爱的凤冠霞帔、登上昔日的舞台。贝因美母爱总动员贝因美母爱总动员 真情耀中华真情耀中华20妊娠早期用药 着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。在妊娠的在妊娠的3-123-12周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。统和器官畸形。妊娠妊娠1212周内是药物致畸最敏感的时期。周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重故此期用药应特别慎重。2022/11/2721妊娠中、晚期用药 此期间胎儿绝大多数器官已形成，药物对胎儿的致畸此期间胎儿绝大多数器官已形成，药物对胎儿的致畸的敏感性降低、可能性减少，但对尚未分化完全的器的敏感性降低、可能性减少，但对尚未分化完全的器官系统，如官系统，如生殖系统，牙齿生殖系统，牙齿等仍可能受到药物的损害。等仍可能受到药物的损害。神经系统神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的损害影响一直存在。损害影响一直存在。孕妇服用孕妇服用己烯雌酚致其子代的女性在青春期生殖道畸己烯雌酚致其子代的女性在青春期生殖道畸形或阴道腺癌形或阴道腺癌2022/11/2722 在妊娠的整个在妊娠的整个在妊娠的整个在妊娠的整个过过过过程中，母体程中，母体程中，母体程中，母体-胎胎胎胎盘盘盘盘-胎儿胎儿胎儿胎儿形成一个生物学和形成一个生物学和形成一个生物学和形成一个生物学和药药药药代代代代动动动动力学的力学的力学的力学的单单单单位，三者位，三者位，三者位，三者中中中中胎胎胎胎盘盘盘盘这这这这一胎儿的特殊器官起着重要的一胎儿的特殊器官起着重要的一胎儿的特殊器官起着重要的一胎儿的特殊器官起着重要的传传传传送作用。送作用。送作用。送作用。胎盘对药物的转运和代谢2022/11/27第二节第二节胎盘药代动力学胎盘药代动力学232022/11/2724药物在胎盘的转运部位胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，由由羊膜、叶状绒毛膜和底蜕膜羊膜、叶状绒毛膜和底蜕膜构成，相当多的构成，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的转运部位是药物在胎盘的转运部位是血管合体膜血管合体膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。妊娠晚期妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的厚度仅为妊娠早期的10左右。左右。2022/11/27合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜、毛细血管内皮细胞毛细血管基底膜、毛细血管内皮细胞25胎盘的药物转运 扩扩散散作作用用 脂脂溶溶性性扩扩散散，被被动动转转运运：简简单单扩扩散散胎胎盘药物转运的主要方式。盘药物转运的主要方式。O O2 2 COCO2 2 琥珀胆碱琥珀胆碱 安替匹林安替匹林 膜膜孔孔滤滤过过 少少见见。只只容容许许分分子子量量小小于于100Da100Da的的药物或物质药物或物质通过通过易易化化扩扩散散 不不消消耗耗能能量量 葡葡萄萄糖糖、铁铁经经过过胎胎盘盘转转运运（果糖及半乳糖）。（果糖及半乳糖）。主主动动转转运运 需需消消耗耗能能量量，氨氨基基酸酸、水水溶溶性性维维生生素素及及钙、铁钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。等在胎儿血中浓度均高于母血。胞胞饮饮作作用用 胎胎盘盘的的合合体体细细胞胞具具有有胞胞饮饮、吞吞噬噬作作用用，免免疫疫球球蛋蛋白白，母母体体血血浆浆小小滴滴进进入入胎胎儿儿；某某些些蛋蛋白质抗体、病毒白质抗体、病毒也是此方式进入胎儿。也是此方式进入胎儿。2022/11/2726药物通过胎盘的影响因素 胎胎盘盘血血流流量量、有有效效膜膜面面积积、厚厚度度 胎胎盘盘血血流流量量对对药药物物经经胎胎盘盘的的转转运运有有明明显显影影响响。子子宫宫收收缩缩、孕孕妇妇体体位位不不当当、麻麻醉醉、脐脐带带受受压压等等可引起胎盘血量改变。可引起胎盘血量改变。药药物物的的脂脂溶溶性性 脂脂溶溶性性高高的的药药物物易易经经胎胎盘盘扩扩散进入胎儿血循环。散进入胎儿血循环。药药物物分分子子的的大大小小 分分子子量量小小的的药药物物易易通通过过胎胎盘。盘。药药物物的的解解离离度度 离离子子化化程程度度低低的的经经胎胎盘盘渗渗透透较快。较快。药药物物与与蛋蛋白白的的结结合合率率 药药物物与与蛋蛋白白的的结结合合率率与通过胎盘的药量呈负相关。与通过胎盘的药量呈负相关。2022/11/2727胎盘对药物的生物转化 胎盘除具有转运功能外，尚具有代谢药物的功能。胎盘除具有转运功能外，尚具有代谢药物的功能。胎胎盘盘中中的的代代谢谢不不及及胎胎儿儿肝肝脏脏，但但已已确确定定胎胎盘盘也也有有氧氧化化、还还原原、水水解解和和结结合合等等代代谢谢形形式式的的催催化化系系统统，以以水水解解和和还原最为活跃。还原最为活跃。ADAD、组组胺胺、雌雌激激素素、5-5-羟羟色色胺胺、AchAch和和多多肽肽类类激激素素如如胰胰岛素、缩宫素、加压素和血管紧张素等可被胎盘代谢。岛素、缩宫素、加压素和血管紧张素等可被胎盘代谢。氢氢化化可可的的松松、皮皮质质醇醇及及泼泼尼尼松松通通过过胎胎盘盘转转化化失失活活为为11-11-酮酮衍衍生生物物，而而地地塞塞米米松松通通过过胎胎盘盘时时不不经经代代谢谢直直接接进进入入胎胎儿儿体体内内，因因此此治治疗疗孕孕妇妇疾疾病病可可用用泼泼尼尼松松，治治疗疗胎胎儿儿疾病时宜用地塞米松。疾病时宜用地塞米松。2022/11/2728第3节 胎儿的药代动力学|药物在胎儿体内的吸收药物在胎儿体内的吸收|胎儿药物分布胎儿药物分布|胎儿的药物代谢胎儿的药物代谢|胎儿的药物排泄胎儿的药物排泄2022/11/2729药物在胎儿体内的吸收胎胎盘盘转转运运 是是药药物物的的主主要要吸吸收收方方式式，药药物物由由脐脐肝肝胎胎儿儿全全身身，通通过过肝肝脏脏时时亦亦存存在在首首过过效应。效应。羊羊膜膜转转运运药药物物于于羊羊水水中中吸吸收收。由由于于羊羊水水中中蛋蛋白白含含量量仅仅为为母母体体的的1/101/101/201/20，药药物物以以游游离离型为主，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收。型为主，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收。妊妊娠娠1212周周后后药药物物还还可可被被胎胎儿儿吞吞饮饮羊羊水水进进入入胃胃肠肠道道吸吸收收入入胎胎儿儿血血液液循循环环，从从胎胎儿儿尿尿中中排排出出的的药药物物又又可可被被胎胎儿儿吞吞饮饮羊羊水水重重新新进进入入胎胎儿儿体体内内，形成药物的形成药物的羊水肠道循环羊水肠道循环。2022/11/2730胎儿药物的分布 血循环量对胎儿体内药物分布影响大血循环量对胎儿体内药物分布影响大肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%60%80%80%脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；的肝脏首关效应；胎儿胎儿血脑屏障发育不完全血脑屏障发育不完全，药物，药物易进入中枢易进入中枢神经系神经系统。统。2022/11/27一部分脐静脉血经一部分脐静脉血经静脉导管静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。药物时值得注意。正常状态下，母血正常状态下，母血pHpH为为7.47.4，胎血，胎血pHpH为为7.257.25，这一差，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。运。药物与胎儿血浆蛋白的结合药物与胎儿血浆蛋白的结合由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织。离型药物比例较高，易于进入组织。2022/11/273132胎儿药物代谢 许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也承许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。担某些药物的代谢任务。肝脏代谢肝脏代谢自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。物的能力并逐渐成熟。肝外代谢肝外代谢与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。较大，主要发生在胎盘和肾上腺。2022/11/27乙醚、巴比妥、镁盐、维生素乙醚、巴比妥、镁盐、维生素B/CB/C胎儿血药浓度高于母体胎儿血药浓度高于母体33胎儿药物的排泄妊娠妊娠11111414周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，如沙利度胺（反应停）致畸是因为其如沙利度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢水溶性代谢产物产物在胎儿体内蓄积所致。在胎儿体内蓄积所致。2022/11/2734药物致胎儿生长发育迟缓妊娠妊娠1616周以后，胎儿宫内生长迟缓的发生率增高，周以后，胎儿宫内生长迟缓的发生率增高，约约3%-8%3%-8%。原因有：。原因有：营养不良营养不良母体疾病或不良嗜好或遗传因素母体疾病或不良嗜好或遗传因素母体用药不当母体用药不当 苯妥英钠、乙醇、抗癌药、香豆素类苯妥英钠、乙醇、抗癌药、香豆素类 （导致胎儿宫内生长迟缓、畸形）（导致胎儿宫内生长迟缓、畸形）2022/11/27三、药物对胎儿的损害35胎儿药物治疗学胎儿治疗学：为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题。胎儿治疗学：为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题。|间断吸间断吸O O2 2并用地高辛治疗并用地高辛治疗胎儿心律不齐胎儿心律不齐；|用用肾肾上上腺腺皮皮质质类类固固醇醇，促促胎胎肺肺成成熟熟，预预防防早早产产儿儿呼呼吸吸窘窘迫综合征和透明膜病迫综合征和透明膜病；|妊妊娠娠第第十十周周始始口口服服地地塞塞米米松松可可抑抑制制胎胎儿儿肾肾上上腺腺皮皮质质增增生生，预防患预防患先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生的女婴外阴男性化；的女婴外阴男性化；|给予多种维生素如给予多种维生素如B B1212和叶酸等可减少和叶酸等可减少神经管缺陷的发生神经管缺陷的发生。2022/11/2736药物对胎儿毒性的判断药物经胎盘至胚胎或胎儿的量药物经胎盘至胚胎或胎儿的量包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响。学影响。包括药物的分子量、通透性、分布、代谢包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。及排出。2022/11/27第第4节节药物对胎儿的影响及危险度分级药物对胎儿的影响及危险度分级37药物对胎儿毒性的判断 药物暴露于胎儿的确切时间及长度药物暴露于胎儿的确切时间及长度受精后受精后2-32-3周（妊娠周（妊娠4-54-5周）周），孕卵着床前后，遵，孕卵着床前后，遵循循“全全”或或“无无”定律。定律。“全全”严重影响，胚胎严重影响，胚胎死亡，流产死亡，流产。“无无”无影响或极少量细胞受损，无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿其它细胞分裂代偿。受精后受精后3-93-9周（妊娠周（妊娠5-115-11周）主要根据时间及各主周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为常此为“致畸形高度致敏期致畸形高度致敏期”。2022/11/27受精第受精第1010周（妊娠周（妊娠1212周）后周）后,其它器官持续生长发其它器官持续生长发育以及功能逐步完成，但育以及功能逐步完成，但神经系统、生殖系统以神经系统、生殖系统以及牙齿及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。次世界大战的原子弹辐射损伤为例。38药物对胎儿毒性的判断受药物暴露的时间受药物暴露的时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重暴露时间长，受累器官多，程度严重母亲、胎儿、胎盘的生理状态母亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响同时受其它化学药物的影响同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。2022/11/2739用药与致畸的关系 畸形主要发生在器官形成期畸形主要发生在器官形成期 妊娠妊娠4 4个月以后，药物致畸的敏感性降低，对尚未分化个月以后，药物致畸的敏感性降低，对尚未分化完全的器官完全的器官(如如生殖系统、牙齿生殖系统、牙齿)仍有可能受损；仍有可能受损；神经系统神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。影响一直存在。有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。春期少女阴道腺癌。2022/11/27妊娠天数妊娠天数21-22d24-27d25-28d48-50d服用反应停服用反应停致畸形致畸形外耳缺损及外耳缺损及颅神经麻痹颅神经麻痹短肢畸形，短肢畸形，影响臀部影响臀部下肢短缺下肢短缺拇指发育不良及拇指发育不良及肛门直肠狭窄肛门直肠狭窄40致畸物质的定义 当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。致畸物质。2022/11/2741药物致畸性的评定 经临床实践证明有致畸作用的药物经临床实践证明有致畸作用的药物 ：乙醇；乙醇；抗肿瘤药物抗肿瘤药物 如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。癌灵等。抗生素抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。青霉胺、四环素、氯霉素等。性甾体激素性甾体激素 如己烯雌酚、氯米芬等。如己烯雌酚、氯米芬等。2022/11/2742药物对胎儿危险度的分级美国食品药品监督管理局美国食品药品监督管理局FDAFDA于于19791979年，年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，不良影响，将药物分为将药物分为A A、B B、C C、D D、X X五五类类。2022/11/2743A A类：妊娠早期应用未见对胎儿有损害，其危险性相类：妊娠早期应用未见对胎儿有损害，其危险性相对较低，但仍必须坚持对较低，但仍必须坚持没有充分适应证绝不用药没有充分适应证绝不用药的的原则。多数临床常用药属此类，如原则。多数临床常用药属此类，如青霉素青霉素等。等。B B类：动物生殖实验未证实有致畸作用，但类：动物生殖实验未证实有致畸作用，但尚缺乏尚缺乏临床对照观察资料临床对照观察资料或动物生殖实验中观察到或动物生殖实验中观察到对胚胎对胚胎有损害，有损害，但但临床对照观察未能证实临床对照观察未能证实。多种临床常用。多种临床常用药属此类，如药属此类，如红霉素、地高辛、氯苯那敏、磺胺类红霉素、地高辛、氯苯那敏、磺胺类等等 。药物对胎儿危险度的分级标准2022/11/2744药物对胎儿危险度的分级标准C C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，用，但在人类缺乏研究资料但在人类缺乏研究资料证实证实；或动物和临床观察；或动物和临床观察材料皆材料皆缺乏缺乏。如。如硫酸庆大霉素、硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙氯霉素、盐酸异丙嗪、异丙肾、吡嗪酰胺嗪、异丙肾、吡嗪酰胺等。等。D D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如如抗惊厥药苯妥英钠、链霉素、抗惊厥药苯妥英钠、链霉素、四环素类、氯磺丙四环素类、氯磺丙脲脲等。等。X X类：动物实验资料和临床观察均证实对胎儿有严重类：动物实验资料和临床观察均证实对胎儿有严重的致畸作用，妊娠期禁用的药物。（例如：抗代谢药的致畸作用，妊娠期禁用的药物。（例如：抗代谢药甲氨蝶呤甲氨蝶呤 羟基脲羟基脲、喹诺酮类，治疗痤疮、喹诺酮类，治疗痤疮异维甲酸异维甲酸，它可，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。己烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林己烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林）2022/11/2745妊娠期用药原则单药有效的避免联合用药。单药有效的避免联合用药。有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。无不良影响的新药。小剂量有效的避免用大剂量。小剂量有效的避免用大剂量。早孕期间避免使用早孕期间避免使用C C类、类、D D类药物。类药物。若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。物，则应终止妊娠。2022/11/2746第第5节节妊娠期及分娩期常用药物妊娠期及分娩期常用药物的选择的选择抗感染药物抗感染药物抗感染药物抗感染药物强心和抗心律失常药强心和抗心律失常药强心和抗心律失常药强心和抗心律失常药 抗高血压药抗高血压药抗高血压药抗高血压药 抗惊厥药抗惊厥药抗惊厥药抗惊厥药 平喘药平喘药平喘药平喘药 降血糖药降血糖药降血糖药降血糖药 止吐药止吐药止吐药止吐药 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 性激素类药性激素类药性激素类药性激素类药2022/11/2747抗感染抗感染药物药物抗生素抗生素抗真菌药抗真菌药 抗寄生虫病抗寄生虫病药药 抗病毒药抗病毒药 2022/11/2748 抗生素大部分的抗生素属于大部分的抗生素属于A类或类或B类，对胚胎、胎儿类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。的危害小，可安全应用。v青霉素类青霉素类PenicillinsA氨苄西林氨苄西林易透过胎盘屏障，适用于易透过胎盘屏障，适用于胎儿宫内感染胎儿宫内感染。v头孢菌素类头孢菌素类CephalosporinsA头孢噻肟和头孢他啶头孢噻肟和头孢他啶适用于适用于绒毛膜炎绒毛膜炎的治疗。的治疗。v红霉素红霉素Erythromycin B(替代青霉素耐药替代青霉素耐药)红霉素的胎盘转运率为红霉素的胎盘转运率为10%10%，故在胎儿的血液循环中，故在胎儿的血液循环中药物浓度相对较低，将限制其对胎儿潜在性感染（梅药物浓度相对较低，将限制其对胎儿潜在性感染（梅毒）的治疗。毒）的治疗。2022/11/2749链链霉素、霉素、庆庆大霉素和卡那霉素大霉素和卡那霉素对对听神听神经经有有损损害；害；氯氯霉素霉素可可导导致致“灰灰婴综婴综合征合征”；四四环环素素可致乳牙色素沉着和骨骼可致乳牙色素沉着和骨骼发发育育迟缓迟缓；呋呋喃妥因喃妥因可能可能导导致溶血；致溶血；磺胺磺胺类类药药物致核黄疸；物致核黄疸；抗抗结结核核药药(利福平利福平乙胺丁醇乙胺丁醇)均有增加胎儿畸形的可能。均有增加胎儿畸形的可能。这这些些药药物妊娠期不宜物妊娠期不宜应应用。用。以下抗生素须引起足够重视2022/11/27氨基糖苷类：氨基糖苷类：有耳、肾毒性，肾清除能力差，药物浓度有耳、肾毒性，肾清除能力差，药物浓度个体差异大，易致血药浓度升高；内耳淋巴液中药物浓个体差异大，易致血药浓度升高；内耳淋巴液中药物浓度高。婴儿出现听力障碍主要与用药量有关，与妊娠月度高。婴儿出现听力障碍主要与用药量有关，与妊娠月份的关系不大，但其发生率为份的关系不大，但其发生率为3 31111。该类药物妊。该类药物妊娠全过程避免应用。如链霉素、卡那霉素等。娠全过程避免应用。如链霉素、卡那霉素等。氯霉素类：氯霉素类：可通过胎盘在胎儿体内蓄积，因胎儿肝脏中可通过胎盘在胎儿体内蓄积，因胎儿肝脏中缺乏葡萄糖醛酸转移酶，故对此类药物的解毒功能受到缺乏葡萄糖醛酸转移酶，故对此类药物的解毒功能受到影响；孕后期用药新生儿出生后可出现呕吐、厌食、腹影响；孕后期用药新生儿出生后可出现呕吐、厌食、腹胀，最终可导致循环衰竭，称为胀，最终可导致循环衰竭，称为“灰婴综合征灰婴综合征”，故孕，故孕早、中期慎用，孕晚期禁用。早、中期慎用，孕晚期禁用。四环素类：四环素类：是典型的致胎儿畸形药物。孕早期使用可致是典型的致胎儿畸形药物。孕早期使用可致胎儿四肢发育不良和短肢畸形；孕中期致牙蕾发育不良，胎儿四肢发育不良和短肢畸形；孕中期致牙蕾发育不良，先天性白内障；孕后期引起孕妇肝功能衰竭，故整个孕先天性白内障；孕后期引起孕妇肝功能衰竭，故整个孕期应禁用四环素类抗生素。如四环素、土霉素等。期应禁用四环素类抗生素。如四环素、土霉素等。喹诺酮类：喹诺酮类：毒性低，无致畸致突变作用，但可引起年幼毒性低，无致畸致突变作用，但可引起年幼动物的关节病变，影响软骨发育；对神经精神方面也有动物的关节病变，影响软骨发育；对神经精神方面也有影响，故妊娠期避免应用。如氟哌酸、环丙沙星等。影响，故妊娠期避免应用。如氟哌酸、环丙沙星等。磺胺药：磺胺药：可通过胎盘