抗菌药物的不良反应及合理用药(执业药师).ppt

抗菌药物的不良反应与合理使用抗菌药物的不良反应与合理使用杜光杜光华中科技大学同济医学院附属同济医院华中科技大学同济医学院附属同济医院 2011年11月 执业药师专题 内容提要1 抗菌药物使用的现状2抗菌药物不当使用的危害3抗菌药物不当使用的原因4常见抗菌药物的不良反应5抗菌药物合理使用的对策抗生素发展的黄金期抗生素发展的黄金期上世纪最重要的医学贡献上世纪最重要的医学贡献很多制药公司投资研发抗生素很多制药公司投资研发抗生素11 种类抗生素种类抗生素270 种抗生素在临床应用种抗生素在临床应用抗生素的发明挽救了许许多多的生命抗生素的发明挽救了许许多多的生命然而抗生素不合理应用又贻害了许多患者然而抗生素不合理应用又贻害了许多患者目前某些水域目前某些水域,牛奶均测出有抗生素牛奶均测出有抗生素由于耐药菌株的产生最后人类可能会回到由于耐药菌株的产生最后人类可能会回到无抗生素应用的时代无抗生素应用的时代一一 抗生素使用现状抗生素使用现状 住院病人抗素药物的费用占总药品费住院病人抗素药物的费用占总药品费用约用约 34.92%34.92%抗生素使用率超过抗生素使用率超过 70%70%国际平均值国际平均值约为约为3030（WHOWHO调查结果）调查结果）外科清洁手术预防用药高达外科清洁手术预防用药高达 9090 联合用药比例超过联合用药比例超过 50%50%抗菌药物使用率居高不下抗菌药物使用率居高不下抗生素滥用公共安全问题研究 住院患者抗菌药物使用率比较表住院患者抗菌药物使用率比较表年度年度抗菌药物使用率（）抗菌药物使用率（）2004年年12月月80.52005年年6月月75.52005年年12月月74.22006年年6月月69.72006年年9、12月月71.2 手术患者抗菌药物使用率（）手术患者抗菌药物使用率（）年度年度IIIIII合计合计2004年年12月月97.698.3100.098.02005年年6月月98.799.1100.099.02005年年12月月97.298.9100.098.12006年年6月月97.398.999.698.22006年年9、12月月96.998.999.698.0 抗菌药物使用级别高抗菌药物使用级别高 可供临床使用的头孢菌素类可供临床使用的头孢菌素类可供临床使用的头孢菌素类可供临床使用的头孢菌素类 44 44 44 44 个品种个品种个品种个品种 占占占占20202020 （抗生素滥用公共安全问题研究）前三位用药前三位用药前三位用药前三位用药 非手术组非手术组非手术组非手术组 喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 三代头孢三代头孢三代头孢三代头孢 头孢酶头孢酶头孢酶头孢酶 手术组手术组手术组手术组 三代头孢三代头孢三代头孢三代头孢 二代头孢二代头孢二代头孢二代头孢 喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 欧洲国家主要品种为青霉素欧洲国家主要品种为青霉素欧洲国家主要品种为青霉素欧洲国家主要品种为青霉素 红霉素红霉素红霉素红霉素 阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林 哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林 头孢呋辛等头孢呋辛等头孢呋辛等头孢呋辛等 新型抗菌药物使用量与应用频率非常低新型抗菌药物使用量与应用频率非常低新型抗菌药物使用量与应用频率非常低新型抗菌药物使用量与应用频率非常低 美国美国20062006年处方量最大的年处方量最大的100100个药品中只有个药品中只有6 6 个抗菌药物个抗菌药物 阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林(第第第第3)3)3)3)阿齐霉素（第阿齐霉素（第阿齐霉素（第阿齐霉素（第7 7 7 7）头孢氨苄（第头孢氨苄（第头孢氨苄（第头孢氨苄（第19191919）左氧氟沙星（第左氧氟沙星（第左氧氟沙星（第左氧氟沙星（第15151515）环丙沙星（第环丙沙星（第环丙沙星（第环丙沙星（第53535353）氟康唑（第氟康唑（第氟康唑（第氟康唑（第62626262）强力霉素（第强力霉素（第强力霉素（第强力霉素（第69696969）不合理用药现象严重不合理用药现象严重 （抗生素滥用公共安全问题研究）门诊处方中抗菌药物处方比例达门诊处方中抗菌药物处方比例达31.5 31.5 在含有抗生素类药物的处方中，无细菌性在含有抗生素类药物的处方中，无细菌性感染治疗及预防指征的患者占四分之一感染治疗及预防指征的患者占四分之一（24.224.2）当患者向医师要求处方抗生素时，当患者向医师要求处方抗生素时，80.580.5的医师满足了患者的要求的医师满足了患者的要求根据药敏试验而选择的只占根据药敏试验而选择的只占 1414 单项与多项不合理用药情况表单项与多项不合理用药情况表调查项目调查项目单项不合理单项不合理多项不合理多项不合理2005年年12月月住院组住院组10.373.7外科组外科组9.885.02006年年6月月住院组住院组13.1%76.4%外科组外科组9.8%85.9%非手术组（）非手术组（）手术组（）手术组（）用药总例数用药总例数19253485无适应证用药无适应证用药402（20.9）581（16.7）适应证用药适应证用药1523（79.1）2904（83.3）单项不合理单项不合理538（35.3）356（12.3）多项不合理多项不合理399（26.2）2436（83.9）20062006年年9 9、1212月非手术组、手术组用药情况表月非手术组、手术组用药情况表 二二 抗菌药物滥用的危害抗菌药物滥用的危害导致严重导致严重毒副毒副反应反应诱导细菌耐药产生、导致抗菌药物失效诱导细菌耐药产生、导致抗菌药物失效浪费医疗资源、增加患者的负担浪费医疗资源、增加患者的负担 抗感染药物所致药源性危害青霉素G-过敏性休克；氨基糖苷类耳毒性、肾毒性；四环素小黄牙；酮康唑急性肝坏死；氯霉素再生障碍性贫血，灰婴综合征；替马沙星综合征（DIC、溶贫、低血糖、肝肾功能障碍）；曲伐沙星急性肝坏死；格帕沙星Q-T间期延长。克林霉素-血尿,肾功能衰竭 药源性危害（药源性危害（Drug misadventure）(简称药害简称药害)是指药物是指药物不良反应不良反应(Adverse drug reaction，ADR)和不合理用药所致和不合理用药所致药物毒副反应。药物毒副反应。常见的抗菌药物常见的抗菌药物ADR：医院内抗菌药物使用 频度及经费 调查范围调查范围 患者使用频率患者使用频率(%)占药品总经费比例占药品总经费比例(%)WHO 30 15-30 国内国内 40-80 25-45 我院我院 40-70 30 抗菌药物应用混乱和滥用现象十分严重，引起医学界，抗菌药物应用混乱和滥用现象十分严重，引起医学界，社会和政府关注和不安；耐药导致病死率增加和医疗资源社会和政府关注和不安；耐药导致病死率增加和医疗资源浪费；抗菌药物研发步伐减慢。浪费；抗菌药物研发步伐减慢。三三 抗菌药物不合理应用的原因抗菌药物不合理应用的原因抗菌药物应用指针太松抗菌药物应用指针太松 无指征随意用药无指征随意用药 抗生素万能化抗生素万能化 盲目进行预防盲目进行预防性用药性用药 大包围大包围过度应用过度应用 大剂量使用、重复使用、长时间使用、大剂量使用、重复使用、长时间使用、过多联过多联合使用、过多注射给药、用药求新求贵合使用、过多注射给药、用药求新求贵抗菌药物知识匮乏抗菌药物知识匮乏 抗菌活性、抗菌谱、药代药效特征、毒副反应抗菌活性、抗菌谱、药代药效特征、毒副反应利益驱使利益驱使抗菌药物自由购买抗菌药物自由购买非人用抗生素的广泛使用非人用抗生素的广泛使用 抗菌药物导致严重不良反应抗菌药物导致严重不良反应抗生素不良反应占所有不良反应的三分之一，每年抗生素不良反应占所有不良反应的三分之一，每年数以千万患者受累。数以千万患者受累。湖北湖北20022002年统计显示：年统计显示：33493349例药品不良反应中，六例药品不良反应中，六成为抗生素所引起。成为抗生素所引起。中国三分之一的残疾人属于听力残疾，而中国三分之一的残疾人属于听力残疾，而6060到到8080的致聋原因与使用抗生素有关。的致聋原因与使用抗生素有关。目前国内每年有目前国内每年有2020万人万人(19.2(19.2万万)死于药品不良反应，死于药品不良反应，其中有其中有2/32/3与抗生素相关。与抗生素相关。常见引起不良反应的常见引起不良反应的药物分布比例药物分布比例医药导报医药导报.2002,21:100 常见的引起不良反应的抗菌药物分布 上市上市5年一切新药的年一切新药的ADR；上上市市5年年的的严严重重/不不寻寻常常ADR（致致死死、致致 残残、致致癌癌、致致畸、致敏、致生命危险）；畸、致敏、致生命危险）；药物相互作用（药物相互作用（DI）；）；孕妇孕妇/哺育期用药；哺育期用药；精神依赖性精神依赖性ADR及撤药反应。及撤药反应。某种已知某种已知ADR发生率上升；发生率上升；用用药药差差错错（Medication error,ME）尤尤 其其是是剂剂量量过过大大的的AE；药品缺乏疗效或观察到该药存在缺陷的疑点。药品缺乏疗效或观察到该药存在缺陷的疑点。哪些情况要报告？哪些情况要报告？变态反应 1、过敏性休克及皮疹：较为常见，主要机制较为常见，主要机制是半抗原与蛋白结合成复合抗原，再由是半抗原与蛋白结合成复合抗原，再由IgE介导介导产生过敏性休克、血管神经性水肿与荨麻疹等。产生过敏性休克、血管神经性水肿与荨麻疹等。2、药物热：一般发生在用药后一般发生在用药后125天（大天（大多为多为715天），为弛张热或稽留热，需要与原天），为弛张热或稽留热，需要与原发感染的发热相鉴别。发感染的发热相鉴别。四四 常见抗菌药物的不良反应常见抗菌药物的不良反应-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素ADR2、低钾血症 大剂量青霉素大剂量青霉素G钠盐的应用可致大量钠盐进入循环，连续应用钠盐的应用可致大量钠盐进入循环，连续应用几日可引起低钾血症，致精神不振、乏力、腹胀、心悸等，也可无几日可引起低钾血症，致精神不振、乏力、腹胀、心悸等，也可无症状，心电图检查可见有关异常，尚有窦性心动过速、室性早搏、症状，心电图检查可见有关异常，尚有窦性心动过速、室性早搏、血气分析异常及代谢性碱中毒等。血气分析异常及代谢性碱中毒等。3、肾损害 以头孢噻啶最明显，亦偶见于甲氧西林及其它第一代头孢菌素以头孢噻啶最明显，亦偶见于甲氧西林及其它第一代头孢菌素类，合用其它肾毒性药品可使其肾毒性增加。类，合用其它肾毒性药品可使其肾毒性增加。4、造成胆汁代谢紊乱，肝功损害 一过性血清转氨酶升高、黄疸及出血。一过性血清转氨酶升高、黄疸及出血。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素ADR1、神经、精神系统反应：近年来由于青霉素类用量加大，常可见近年来由于青霉素类用量加大，常可见中枢症状，引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等称中枢症状，引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等称为为“青霉素脑病青霉素脑病”；鞘内或脑室内注入青霉；鞘内或脑室内注入青霉素类，引发脑膜刺激症或神经根刺激症（颈素类，引发脑膜刺激症或神经根刺激症（颈项强直、头痛、呕吐、感觉过敏、背及下肢项强直、头痛、呕吐、感觉过敏、背及下肢痛），大剂量可致高热、惊厥、昏迷、尿潴痛），大剂量可致高热、惊厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循环衰竭；有的可致新生儿颅内留、呼吸和循环衰竭；有的可致新生儿颅内压升高；应用普鲁卡因青霉素可引发精神症压升高；应用普鲁卡因青霉素可引发精神症状，如幻视、幻听、定向力丧失、猜疑、狂状，如幻视、幻听、定向力丧失、猜疑、狂躁或忧郁等。躁或忧郁等。-内酰胺类抗生素ADR-内酰胺类抗生素ADR5、二重感染：口腔感染口腔感染 肠炎或肛周炎肠炎或肛周炎 伪膜性肠炎伪膜性肠炎 菌群交替性肠炎菌群交替性肠炎 肺炎（如真菌性肺炎）肺炎（如真菌性肺炎）尿路感染尿路感染 败血症败血症 二重感染的特点：隐蔽性、复杂性、麻痹性、二重感染的特点：隐蔽性、复杂性、麻痹性、误导性，难治性。误导性，难治性。6、血液系统 偶可引起溶血性贫血、白细胞或血小偶可引起溶血性贫血、白细胞或血小板减少，头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢引板减少，头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢引发的出血反应也屡见报道。发的出血反应也屡见报道。7、戒酒硫样反应 有数例报道头孢哌酮致戒酒硫样反应。有数例报道头孢哌酮致戒酒硫样反应。因该类药物可抑制人体内乙醛脱氢酶，使乙因该类药物可抑制人体内乙醛脱氢酶，使乙醇中间代谢物乙醛不能继续氧化而在体内积醇中间代谢物乙醛不能继续氧化而在体内积聚。聚。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素ADR值得注意的值得注意的-内酰胺类内酰胺类警惕头孢曲松钠的严重过敏反应警惕头孢曲松钠的严重过敏反应（药品不良反应信息通报第（药品不良反应信息通报第14期）期）注射用头孢拉定与血尿注射用头孢拉定与血尿（药品不良反应信息通报第（药品不良反应信息通报第9期）期）（药品不良反应信息通报第（药品不良反应信息通报第18期）期）警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应（药品不良反应信息通报第（药品不良反应信息通报第21期）期）举举例例典型病例：患者，男性，典型病例：患者，男性，30岁，因上呼吸道感染就诊，岁，因上呼吸道感染就诊，给予给予0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液250ml、注射用头孢哌酮钠舒巴坦、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠钠3.0g静脉滴注，用药静脉滴注，用药15分钟后分钟后,患者突然出现患者突然出现全身散在全身散在红色皮疹，眼睑、口唇肿胀发红、气促、烦躁、手足冰凉，红色皮疹，眼睑、口唇肿胀发红、气促、烦躁、手足冰凉，血压降至血压降至45/20mmHg。立即停止输液并吸氧，同时给予。立即停止输液并吸氧，同时给予地塞米松地塞米松5mg、非那根、非那根20mg、肾上腺素、肾上腺素1mg静脉给药，静脉给药，30分钟后，患者好转，皮疹渐退，血压稳定，呼吸平稳。分钟后，患者好转，皮疹渐退，血压稳定，呼吸平稳。（药品不良反应信息通报第（药品不良反应信息通报第21期，期，SFDA，2009年年04月月20日）日）举举例例青霉素类口服制剂所致青霉素类口服制剂所致青霉素类口服制剂所致青霉素类口服制剂所致ADRADR一览表一览表一览表一览表资料来源：青霉素类口服制剂不良反应系统性定量分析资料来源：青霉素类口服制剂不良反应系统性定量分析.中国药房中国药房,2004/15/91、肾毒性：主要是肾近曲小管上皮细胞受损，影响其功主要是肾近曲小管上皮细胞受损，影响其功能，甚至导致细胞死亡。主要表现为蛋白尿，管能，甚至导致细胞死亡。主要表现为蛋白尿，管型、红细胞的出现，尿量亦可受影响，重者导致型、红细胞的出现，尿量亦可受影响，重者导致氮质血症。新生儿、早产儿及老年人危险最大。氮质血症。新生儿、早产儿及老年人危险最大。2、营养不良综合症：长期口服某些氨基糖苷类抗菌药物可致维生长期口服某些氨基糖苷类抗菌药物可致维生素素B6等营养缺乏，引发相关症状。等营养缺乏，引发相关症状。氨基糖苷类氨基糖苷类ADR3、神经系统：（1）耳毒性：第八对脑神经损害，第八对脑神经损害，听力障碍：听力障碍：内耳浓度过高，影响能量代谢，与内耳浓度过高，影响能量代谢，与 钠钠-钾转运，损害毛细胞。柯蒂氏器钾转运，损害毛细胞。柯蒂氏器 受损，早期为可逆性，毛细胞消失后受损，早期为可逆性，毛细胞消失后 不能复生，则为永久性损害。不能复生，则为永久性损害。前庭功能损害：周围迷路感觉上皮损害，表现为前庭功能损害：周围迷路感觉上皮损害，表现为 耳鸣、眩晕、平稳失调等。耳鸣、眩晕、平稳失调等。氨基糖苷类氨基糖苷类ADR（2）神经肌肉阻滞作用：由于该类药物可与钙离子竞争结合乙酰胆碱，影响神经由于该类药物可与钙离子竞争结合乙酰胆碱，影响神经末梢运动终板对乙酰胆碱的敏感性，尤其是在原有肾功不末梢运动终板对乙酰胆碱的敏感性，尤其是在原有肾功不全、低钙血症、重症肌无力者容易发生，临床表现为肌无全、低钙血症、重症肌无力者容易发生，临床表现为肌无力、血压下降、呼吸衰竭等。发生几率依次为新霉素力、血压下降、呼吸衰竭等。发生几率依次为新霉素链链霉素霉素卡那霉素卡那霉素庆大霉素及妥布霉素。庆大霉素及妥布霉素。（3）周围神经炎：表现为口唇及手足麻木，可能与药物所含杂质或药物引表现为口唇及手足麻木，可能与药物所含杂质或药物引起维生素起维生素B缺乏有关。缺乏有关。（4）精神症状：有个例报道丁胺卡那霉素致精神异常，庆大霉素致癔病有个例报道丁胺卡那霉素致精神异常，庆大霉素致癔病样发作。样发作。氨基糖苷类氨基糖苷类ADR变态反应变态反应 1、过敏性休克：偶见过敏性休克。与神经肌肉阻滞不易区别，偶见过敏性休克。与神经肌肉阻滞不易区别，用抗过敏药物治疗，常加用钙剂和新斯的明。用抗过敏药物治疗，常加用钙剂和新斯的明。2、皮疹：以链霉素多见，疹型多为多形性，如猩红热样、以链霉素多见，疹型多为多形性，如猩红热样、荨麻疹样、斑丘疹等，严重者出现出血性紫癜、荨麻疹样、斑丘疹等，严重者出现出血性紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松懈症、萎缩性皮炎等。剥脱性皮炎、大疱表皮松懈症、萎缩性皮炎等。多于初次用药后多于初次用药后710天出现，再次接触可于数天出现，再次接触可于数小时到小时到12天内迅速发生。可见嗜酸细胞增多、天内迅速发生。可见嗜酸细胞增多、肝炎等。肝炎等。氨基糖苷类氨基糖苷类ADR 3、接触性皮炎：与链霉素接触的药厂分装工人、医务人员等可与链霉素接触的药厂分装工人、医务人员等可能发生接触性皮炎，一般于接触后能发生接触性皮炎，一般于接触后312月内发生，月内发生，停止接触后可逐渐减退。停止接触后可逐渐减退。4、药物热：发热与用药显示密切相关性，呈节律性表现，发热与用药显示密切相关性，呈节律性表现，停用后不再发热。停用后不再发热。氨基糖苷类氨基糖苷类ADR阿米卡星注射液的不良反应阿米卡星注射液的不良反应截止到截止到2003年第一季度，在国家药品不良反应监测中年第一季度，在国家药品不良反应监测中心数据库中，有关阿米卡星注射液的不良反应病例报心数据库中，有关阿米卡星注射液的不良反应病例报告共告共98例，其中耳鸣例，其中耳鸣4例、听力下降例、听力下降15例，血尿、蛋白例，血尿、蛋白尿等尿等7例，晕厥、过敏性休克、呼吸心跳骤停等例，晕厥、过敏性休克、呼吸心跳骤停等7例，例，其中死亡其中死亡4例。典型病例如下：例。典型病例如下：病例：一女性患者，病例：一女性患者，19岁，因上呼吸道感染、发热给岁，因上呼吸道感染、发热给予阿米卡星注射液，每日予阿米卡星注射液，每日0.2g，用药，用药1天后，患者出现天后，患者出现耳部不适，未停药。用药第四天，患者双耳出现听力耳部不适，未停药。用药第四天，患者双耳出现听力下降。耳科听力检查结果：左耳下降。耳科听力检查结果：左耳25dB，右耳，右耳25dB。（药品不良反应信息通报第（药品不良反应信息通报第5期，期，SFDA，2003年年12月月23日日）举举例例大环内酯类ADR 1、胃肠道反应：口服或静滴红霉素均可引起，临床口服或静滴红霉素均可引起，临床表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻。有临床病例报道表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻。有临床病例报道尚可引发肠梗阻、急性弥漫性肠出血。新一代衍生物有明尚可引发肠梗阻、急性弥漫性肠出血。新一代衍生物有明显改善。显改善。2、肝功损害：以胆汁郁积为主，亦可发生肝实质损害。以胆汁郁积为主，亦可发生肝实质损害。红霉素酯化物可引起胆汁淤积性黄疸，发生率较高，属毒红霉素酯化物可引起胆汁淤积性黄疸，发生率较高，属毒性反应。组织学检查肝细胞坏死，主要为胆汁淤积及嗜酸性反应。组织学检查肝细胞坏死，主要为胆汁淤积及嗜酸性粒细胞浸润，有认为是变态反应所致。多在服药后性粒细胞浸润，有认为是变态反应所致。多在服药后10-20d后发生，与剂量无关。表现：黄疸、发热、上腹痛、后发生，与剂量无关。表现：黄疸、发热、上腹痛、嗜酸性粒细胞增多、肝功改变、恢复较快，无后遗症。嗜酸性粒细胞增多、肝功改变、恢复较快，无后遗症。3、耳毒性：老年肾功不良者偶发耳鸣及暂时性耳聋。老年肾功不良者偶发耳鸣及暂时性耳聋。4、局部：、局部：静滴或肌注后，可能产生血栓性静脉炎、静滴或肌注后，可能产生血栓性静脉炎、局部疼痛、变硬等，如静滴红霉素乳酸盐。局部疼痛、变硬等，如静滴红霉素乳酸盐。5、其它：、其它：偶可引起药疹、药物热等。可见神经症偶可引起药疹、药物热等。可见神经症状（神经麻木、重症肌无力、重症头痛），精神异常，状（神经麻木、重症肌无力、重症头痛），精神异常，也有胰腺炎、低血糖、类关节炎样症状、牙釉质损害、也有胰腺炎、低血糖、类关节炎样症状、牙釉质损害、男性不育及溶血性贫血等相关个例报道。男性不育及溶血性贫血等相关个例报道。大环内酯类大环内酯类ADR避免大环内酯类心脏毒性注意事项：1、原有、原有QT间期延长的患者避免使用；间期延长的患者避免使用；2、电解质紊乱患者慎用；、电解质紊乱患者慎用；3、正在服用可能延长、正在服用可能延长QT间期药物（间期药物（IA及及III类类抗抗 心律失常药物、阿司咪唑、特非那定、西沙心律失常药物、阿司咪唑、特非那定、西沙 必利等）慎用；必利等）慎用；4、应用时应注意剂量和输注速度，必要时做心、应用时应注意剂量和输注速度，必要时做心 电图；电图；5、心、肝、肾功能不全患者慎用。、心、肝、肾功能不全患者慎用。克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、交沙霉素克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、交沙霉素克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、交沙霉素克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、交沙霉素资料来源：大环内酯类抗生素的不良反应分析资料来源：大环内酯类抗生素的不良反应分析.天津医科大学学报天津医科大学学报,2004/10/2 红霉素、白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素红霉素、白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素红霉素、白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素红霉素、白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素资料来源：大环内酯类抗生素的不良反应分析资料来源：大环内酯类抗生素的不良反应分析.天津医科大学学报天津医科大学学报,2004/10/2 氟喹诺酮类ADR 1、消化系统：如胃部不适、恶心、厌食、如胃部不适、恶心、厌食、腹痛腹泻。其机制是局部刺激引起的反应。腹痛腹泻。其机制是局部刺激引起的反应。2、神经系统：一般症状为头昏、眩晕、耳一般症状为头昏、眩晕、耳鸣、失眠、疲倦、嗜睡、紧张、抑郁、烦躁、鸣、失眠、疲倦、嗜睡、紧张、抑郁、烦躁、惊厥、神经过敏、震颤、步态不稳等。惊厥、神经过敏、震颤、步态不稳等。（1）、颅内压增高：国内报道均见于使用国内报道均见于使用诺氟沙星后的婴儿，因小儿尤其是婴儿血脑屏诺氟沙星后的婴儿，因小儿尤其是婴儿血脑屏障发育不完善，药物更易进入中枢神经系统而障发育不完善，药物更易进入中枢神经系统而中毒。中毒。氟喹诺酮类ADR （2）、惊厥、抽搐和癫痫：新近研究表明新近研究表明FQNS可抑可抑制脑内抑制性递质制脑内抑制性递质-GABA与受体激动剂毒蝇醇的结合，与受体激动剂毒蝇醇的结合，使中枢神经系统兴奋性增高，进而导致惊厥和癫痫，其使中枢神经系统兴奋性增高，进而导致惊厥和癫痫，其抑制作用与剂量有关。抑制作用与剂量有关。（3）、锥体外系症状：如面部痉挛、口角歪斜、双手如面部痉挛、口角歪斜、双手搓丸样动作等。搓丸样动作等。(4）、精神症状：如幻视、幻听、语无伦次、烦躁不如幻视、幻听、语无伦次、烦躁不安等，应严格掌握剂量。安等，应严格掌握剂量。（5）、周围神经炎：偶见四肢远端麻木、蚁走感、肌偶见四肢远端麻木、蚁走感、肌力减退和远端感觉减退呈手套、袜套样分布。力减退和远端感觉减退呈手套、袜套样分布。氟喹诺酮类ADR 3、骨关节反应：在狗与大鼠的实验中可致负在狗与大鼠的实验中可致负重大关节肿胀、僵硬及活动受限，但在人体试验重大关节肿胀、僵硬及活动受限，但在人体试验中尚未发现，需继续观察，儿童用中尚未发现，需继续观察，儿童用FQNS可能有可能有关骨关节及软骨损害。关骨关节及软骨损害。4、肝肾损害和对血细胞的影响：可能使可能使GOT,GPT,ALP,TG，TP和和LDH上升。上升。如曲伐沙星因上市后观察到严重的肝毒性现已限如曲伐沙星因上市后观察到严重的肝毒性现已限制性使用。制性使用。5、肾损害：主要表现为主要表现为BUN和血清和血清Cr上升。上升。6、血液系统：可使嗜酸性粒细胞增多，嗜中可使嗜酸性粒细胞增多，嗜中性粒细胞、淋巴细胞及血小板减少和贫血。性粒细胞、淋巴细胞及血小板减少和贫血。7、局部的刺激症状：是是FQNS药物注药物注射用射用 药中较为常见的不良反应，表现为药中较为常见的不良反应，表现为静脉炎、局部血管等，发生率及严重程度静脉炎、局部血管等，发生率及严重程度与给药速度和药物浓度有密切关系。与给药速度和药物浓度有密切关系。8、肌腱炎、肌腱断裂及横纹肌溶解症：法国首先报告，主要由培氟沙星引起肌腱法国首先报告，主要由培氟沙星引起肌腱炎、肌腱断裂等上千例，表现为乏力感、炎、肌腱断裂等上千例，表现为乏力感、CPK上升、血中及尿中肌红蛋白上升为特上升、血中及尿中肌红蛋白上升为特征的肌肉痛。征的肌肉痛。氟喹诺酮类氟喹诺酮类ADR氟喹诺酮类ADR 9、心脏毒性：如格帕沙星引起动物如格帕沙星引起动物Q-T间期间期延长，上市后经延长，上市后经270万人临床应用出现万人临床应用出现12人因人因心脏毒性死亡，其中心脏毒性死亡，其中6人可能与药物有关，现已人可能与药物有关，现已停止应用和在我国的临床研究。停止应用和在我国的临床研究。10、其他严重不良反应：替马沙星事件。替马沙星事件。FDA在替马沙星在替马沙星1991年上市后，年上市后，1992年相继年相继收到收到300余例与之有关的低血糖、溶贫伴肾衰、余例与之有关的低血糖、溶贫伴肾衰、DIC、死亡的报道。、死亡的报道。ABBOTT公司在公司在1996年年FDA专家会议上自动提出停止生产替马沙星的专家会议上自动提出停止生产替马沙星的决定。决定。加替沙星有低血糖不良反应报道。加替沙星有低血糖不良反应报道。氟喹诺酮类ADR变态反应变态反应 1、斑丘疹：多个用药后多个用药后3天左右出现，多天左右出现，多数在用药中自动消失，不影响疗程。个别可有数在用药中自动消失，不影响疗程。个别可有出血性皮疹或恶性皮炎，需及时停药治疗。出血性皮疹或恶性皮炎，需及时停药治疗。2、光敏性皮炎：服用服用FQNS同时受阳光照同时受阳光照射可出现皮炎，白色人种较多发生，氟罗沙星、射可出现皮炎，白色人种较多发生，氟罗沙星、司帕沙星、洛美沙星在分子结构第司帕沙星、洛美沙星在分子结构第8位含卤族位含卤族元素者多见。元素者多见。严重不良反应及有关药物严重不良反应及有关药物资料来源：资料来源：369例喹诺酮类药物不良反应分析例喹诺酮类药物不良反应分析.中国医院药学杂志中国医院药学杂志,2006/26/3 警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，与左氧氟沙星注射剂相关的严重病例报告在喹诺酮与左氧氟沙星注射剂相关的严重病例报告在喹诺酮类品种中较为突出。严重不良反应类品种中较为突出。严重不良反应/事件以全身性事件以全身性损害、中枢及外周神经系统损害、皮肤及其附件损损害、中枢及外周神经系统损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害、胃肠系统损害为主，其中害、呼吸系统损害、胃肠系统损害为主，其中过敏过敏反应问题反应问题较为典型。较为典型。（药品不良反应信息通报第（药品不良反应信息通报第22期，期，SFDA，2009年年05月月18日）日）举举例例典型病例：典型病例：患者，男，患者，男，61岁，因前列腺岁，因前列腺炎给予静脉滴注左氧氟沙星注射液炎给予静脉滴注左氧氟沙星注射液0.2克、克、5葡萄糖注射液葡萄糖注射液250毫升，约毫升，约30分钟左分钟左右病人出现精神异常、兴奋多语、坐立右病人出现精神异常、兴奋多语、坐立不安、两手向空中抓挠。立即停药，改不安、两手向空中抓挠。立即停药，改用头孢曲松钠，用头孢曲松钠，1.5天后恢复正常。天后恢复正常。警惕加替沙星引起的血糖异常警惕加替沙星引起的血糖异常 目前，世界卫生组织（目前，世界卫生组织（WHO）药品不良反应数）药品不良反应数据库中，有关加替沙星的不良反应报告共据库中，有关加替沙星的不良反应报告共2500余例，余例，不良反应表现共计不良反应表现共计6178例次，其中例次，其中糖代谢异常表现糖代谢异常表现938例次（占例次（占15），），包括高血糖、低血糖、糖尿包括高血糖、低血糖、糖尿病、糖耐量异常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等。病、糖耐量异常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等。1988年至年至2006年年5月，国家药品不良反应监月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关加替沙星的病例报告测中心病例报告数据库中有关加替沙星的病例报告共共3000多例，主要为胃肠道反应、过敏样反应、神多例，主要为胃肠道反应、过敏样反应、神经系统反应、注射部位损害等。其中，血糖异常报经系统反应、注射部位损害等。其中，血糖异常报告告16例，包括高血糖例，包括高血糖10例（例（1例出现高渗性非酮症例出现高渗性非酮症高血糖）、低血糖高血糖）、低血糖6例。例。（药品不良反应信息通报第（药品不良反应信息通报第11期，期，SFDA，2006年年11月月17日日）举举例例 1、肾损害：表现为结晶尿、血尿、管型尿，表现为结晶尿、血尿、管型尿，若输尿管、膀胱等尿路结石引发肾绞痛，严重时若输尿管、膀胱等尿路结石引发肾绞痛，严重时可见腰痛、尿少、尿闭、氮质血症、最终发展为可见腰痛、尿少、尿闭、氮质血症、最终发展为尿毒症。尿毒症。2、血液系统：可见急性溶贫（可见急性溶贫（G-6-PD酶缺酶缺乏）、粒细胞减少症、偶见血红蛋白症。乏）、粒细胞减少症、偶见血红蛋白症。3、肝损害：可致局灶性或弥漫性肝坏死，临可致局灶性或弥漫性肝坏死，临床表现为中毒性肝炎。床表现为中毒性肝炎。磺胺类磺胺类ADR磺胺类ADR 4、中枢神经系统及消化道反应：如恶心、呕吐、如恶心、呕吐、眩晕、头痛、精神不振、步态不稳、全身乏力等。眩晕、头痛、精神不振、步态不稳、全身乏力等。5、其它：甲状腺增生或功能低下，粘液性水肿，甲状腺增生或功能低下，粘液性水肿，关节炎，精神紊乱，偶见周围神经炎。关节炎，精神紊乱，偶见周围神经炎。变态反应变态反应 主要为药热、皮疹、固定性药疹、血清样反应。主要为药热、皮疹、固定性药疹、血清样反应。1、肾毒性：主要损伤肾小管，最初表现为蛋主要损伤肾小管，最初表现为蛋白尿、管型尿，继而出现少量白细胞与红细胞，白尿、管型尿，继而出现少量白细胞与红细胞，发展致少尿，血尿素氮及肌酐升高，严重时导致发展致少尿，血尿素氮及肌酐升高，严重时导致肾小管坏死，电解质紊乱。肾小管坏死，电解质紊乱。2、神经系统：（1）、感觉障碍：通常表现为眩晕、感觉障通常表现为眩晕、感觉障碍（面部麻木、异常感觉）、四肢无力、复视、碍（面部麻木、异常感觉）、四肢无力、复视、眼球震颤，严重时昏迷、抽搐、共济失调，可出眼球震颤，严重时昏迷、抽搐、共济失调，可出现精神症状。现精神症状。(2）、神经肌肉阻滞：可致呼吸麻痹，新斯的可致呼吸麻痹，新斯的明解救无效，应立即人工呼吸及注射钙剂。明解救无效，应立即人工呼吸及注射钙剂。多肽类多肽类ADR多肽类ADR （3）、脑膜刺激症：鞘内注射多粘菌素可致头鞘内注射多粘菌素可致头痛、颈强直、呕吐、发热伴脑脊液中蛋白、细胞痛、颈强直、呕吐、发热伴脑脊液中蛋白、细胞数均增高，严重时出现下肢瘫痪、大小便失禁、数均增高，严重时出现下肢瘫痪、大小便失禁、抽搐。抽搐。（4）、耳蜗和前庭神经损害：早期表现为耳鸣，早期表现为耳鸣，终致耳聋。是万古霉素最严重的毒性。此外还可终致耳聋。是万古霉素最严重的毒性。此外还可发生共济失调、眩晕等。发生共济失调、眩晕等。3、局部刺激症状：肌注多粘霉素可发生局部肌注多粘霉素可发生局部剧烈、持久的疼痛，加入局麻剂仅能暂时缓解。剧烈、持久的疼痛，加入局麻剂仅能暂时缓解。4、其它：可见胃肠道反应如钠差、恶心、呕可见胃肠道反应如钠差、恶心、呕吐等，也可见白细胞减少。吐等，也可见白细胞减少。多肽类ADR变态反应变态反应 1、注射给药可见面部潮红、皮肤瘙痒、皮、注射给药可见面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、支气管哮喘和药热，偶发过敏性休克。疹、支气管哮喘和药热，偶发过敏性休克。2、万古霉素可引发红颈或红人综合症。、万古霉素可引发红颈或红人综合症。五五 合理使用抗菌药物的策略合理使用抗菌药物的策略 减少抗生素使用以减少耐药减少抗生素使用以减少耐药 优化抗生素使用以减少耐药优化抗生素使用以减少耐药 建立药物和治疗学委员会建立药物和治疗学委员会国家授权各级医院建立的委员会（药事管理委员会），以国家授权各级医院建立的委员会（药事管理委员会），以管理本医院内药物使用、教育、监察和采购等工作管理本医院内药物使用、教育、监察和采购等工作主要任务：主要任务：1.1.调查了解本医院防治任务所涉及的疾病谱调查了解本医院防治任务所涉及的疾病谱 2.2.根据本医院的疾病谱和国家的根据本医院的疾病谱和国家的“标准治疗指南标准治疗指南”制定制定本医院的治疗指南；本医院的治疗指南；3.3.根据本医院的治疗指南和根据本医院的治疗指南和“国家基本药物目录国家基本药物目录”制制定本医院的基本药物目录；定本医院的基本药物目录；4.4.按本医院的基本药物目录和按本医院的基本药物目录和“国家处方集国家处方集”编写本医编写本医院的处方集院的处方集可以解决不同地区或不同级别医院的差别可以解决不同地区或不同级别医院的差别 制订感染疾病的治疗指南制订感染疾病的治疗指南根据卫生部指导原则的精神，在医根据卫生部指导原则的精神，在医院药事委员会、医院感染控制委员院药事委员会、医院感染控制委员会的领导下，由药剂科及感染管理会的领导下，由药剂科及感染管理科负责制订本院抗感染药物应用指科负责制订本院抗感染药物应用指南南 实施抗菌药物临床应用的管理实施抗菌药物临床应用的管理药剂科及感染管理科负责抗菌药物使用药剂科及感染管理科负责抗菌药物使用情况的监测统计，并定期向全院公布。情况的监测统计，并定期向全院公布。感控专科医师和药剂科负责全院抗感染感控专科医师和药剂科负责全院抗感染药物应用的指导、咨询工作。药物应用的指导、咨询工作。微生物科（室）定期（每年微生物科（室）定期（每年1 12 2次）公次）公布主要致病菌及其药敏试验结果，为合布主要致病菌及其药敏试验结果，为合理使用抗感染药物提供依据。理使用抗感染药物提供依据。制定指标进行检查和督查制定指标进行检查和督查抗菌药物的使用率和送检率抗菌药物的使用率和送检率没有指征地使用限制用药和特殊用药没有指征地使用限制用药和特殊用药类手术预防使用抗菌药物的时间过长类手术预防使用抗菌药物的时间过长细菌耐药监测和趋势分析细菌耐药监测和趋势分析将不合理的应用情况及时反馈给开单医师将不合理的应用情况及时反馈给开单医师医务人员对耐药细菌和抗菌药物知识培训和考医务人员对耐药细菌和抗菌药物知识培训和考试的情况试的情况 持续不断的，系统的和标准化的药物应持续不断的，系统的和标准化的药物应用评估系统用评估系统 对医院医师的处方、药师的调配和患者对医院医师的处方、药师的调配和患者的药品使用进行规范、持续的评价的药品使用进行规范、持续的评价 帮助确定药物应用的合理性（在患者个帮助确定药物应用的合理性（在患者个体的水平上）体的水平上）药物治疗方法不合理时，需要对医务人药物治疗方法不合理时，需要对医务人员或患者采取优化治疗的干预措施员或患者采取优化治疗的干预措施 进行进行药物利用评价（药物利用评价（DUE）（Drug use evaluation，DUE）MUEMUEMUEMUE包括了药物使用评价包括了药物使用评价包括了药物使用评价包括了药物使用评价（Drug use evaluationDrug use evaluationDrug use evaluationDrug use evaluation，DUEDUEDUEDUE）提提提提法法法法更更更更为为为为广广广广义义义义,强强强强调调调调需需需需要要要要采采采采用用用用更更更更多多多多方方方方面面面面的的的的方方方方法法法法来来来来改进药品的应用改进药品的应用改进药品的应用改进药品的应用 可可可