血液肿瘤DNA疫苗研究进展.ppt
血液肿瘤血液肿瘤DNA疫苗研究进展疫苗研究进展暨南大学医学院血液病研究所暨南大学医学院血液病研究所 李扬秋李扬秋肿瘤免疫治疗意义肿瘤免疫治疗意义n协助清除残留病变协助清除残留病变n形成免疫记忆形成免疫记忆,预防肿瘤复发预防肿瘤复发肿瘤免疫治疗方式肿瘤免疫治疗方式n主动免疫主动免疫疫苗疫苗n过继性免疫过继性免疫外源性细胞外源性细胞Eur Urol 53(4)694肿瘤免疫治疗各种途径肿瘤免疫治疗各种途径现代肿瘤免疫治疗关键点现代肿瘤免疫治疗关键点n抗原特异性抗原特异性n可持续性可持续性肿瘤疫苗类型肿瘤疫苗类型n蛋白疫苗蛋白疫苗n多肽疫苗多肽疫苗n核酸疫苗核酸疫苗n细胞疫苗细胞疫苗不同疫苗作用的共同途径不同疫苗作用的共同途径J Biomed Sci,2008,15(3)275DNA疫苗构建疫苗构建DNA疫苗免疫途径和作用机制疫苗免疫途径和作用机制Nat Rev Cancer,2008,8(2)108DC的抗原处理过程的抗原处理过程Exp Mol Med,2007,39(6)679Exp Mol Med,2007,39(6)679DC抗原提呈抗原提呈Nat Rev Cancer,2008,8(2)108DC抗原提呈抗原提呈血液肿瘤相关血液肿瘤相关DNA疫苗类型疫苗类型n肿瘤特异抗原肿瘤特异抗原DNA疫苗疫苗独特型独特型Ig和和TCR,PML-RAR,BCR-ABLn肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原DNA疫苗疫苗 WT1,MUC1,P53独特型独特型IgHYonsei Med J,2007,48(1)1独特型独特型IgH/IgLDNA疫苗的构建疫苗的构建BBRC,2008,370(2)279PML-RAR DNA疫苗的构成疫苗的构成Haematologica,2005,90(8)1042WT1 DNA疫苗的构建疫苗的构建Blood,2008,May 23血液肿瘤血液肿瘤DNA疫苗免疫效应疫苗免疫效应n体外免疫效应体外免疫效应n体内免疫效应体内免疫效应普通小鼠普通小鼠,肿瘤负载小鼠肿瘤负载小鼠 微小残留病小鼠微小残留病小鼠,NOC/SCID小鼠小鼠特异性体液免疫和细胞免疫特异性体液免疫和细胞免疫n临床试验临床试验DNA疫苗诱导疫苗诱导 HHD 小鼠的小鼠的 WT1特异特异IFN-分泌分泌T细胞细胞Blood,2008,May 23疫苗注射局部肌肉组织细胞反应疫苗注射局部肌肉组织细胞反应Vaccine,2008,26(35)4420-actinPML-RARIL2PML-RARaPML-RARaIL-2IL-2PositivePositive+P P组组-PR-PPR-P组组+-PR-IL2-PPR-IL2-P组组+IL2-PIL2-P组组-+NegtiveNegtive-RT-PCR 检测注射部位肌肉中基因表达检测注射部位肌肉中基因表达血清中血清中PML-RAR蛋白抗体的检测蛋白抗体的检测 DNA疫苗细胞免疫效应疫苗细胞免疫效应Vaccine,2007,25 Suppl 2B24BCR-ABL DNA疫苗免疫疫苗免疫Ph+ALL小鼠存活率分析小鼠存活率分析Vaccine,2008,26(36)4669独特型独特型IgH疫苗免疫疫苗免疫B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤小鼠存活率分析小鼠存活率分析BBRC,2008,370(2)279独特型蛋白疫苗临床前和临床试验历史独特型蛋白疫苗临床前和临床试验历史 临床前研究临床前研究n1972年年:Id蛋白疫苗蛋白疫苗n1987年年:Id-KLH疫苗疫苗n1996年年:Id-KLH+GM-CSF 临床研究临床研究n1992年年:第一个临床试验第一个临床试验:Id-KLH用于滤泡性淋巴瘤用于滤泡性淋巴瘤n1997年年:I期期 Id-KLH 长期效应观察长期效应观察(41例例)n1999年年:II期期 Id-KLH+GM-CSF(20例例)n2004年年:I期期 脂质体脂质体Id+IL-2 (10例例)n2006年年:I期期 Id-KLH+GM-CSF(单独治疗单独治疗32例复发惰性例复发惰性NHL)n2005年年:III期期 Id-KLH+GM-CSF(经经CHOP-R等化疗达到等化疗达到CR的滤泡性淋巴瘤的滤泡性淋巴瘤)血液肿瘤血液肿瘤DNA疫苗临床前和临床试验疫苗临床前和临床试验临床前实验临床前实验n2005年年:PML-RAR-FrCn2008年年:PML-RAR-GM-CSF/IL-2n2008年年:BCR-ABL-GM-CSF,WT1 临床试验临床试验n2002年年:I期期 Id:化疗化疗CR期滤泡性淋巴瘤期滤泡性淋巴瘤n2007年年:I期期 Id scFV-FrC:化疗化疗CR期滤泡性淋巴瘤期滤泡性淋巴瘤n2007年年:III期期 p53DNA疫苗免疫佐剂疫苗免疫佐剂n细胞因子细胞因子nDCnTLRnCpG双基因双基因DNA疫苗疫苗抗原特异基因联合增强免疫效应的基因抗原特异基因联合增强免疫效应的基因nGM-CSF,IL-2,IL-7,IL-1,IL-12,IL-18n毒素基因片段毒素基因片段nKLH(Keyhole-limpet haemocyanin)nHSP70nFlt3-LNat Rev Cancer,2008,8(2)108双基因疫苗构成方式双基因疫苗构成方式Nat Rev Cancer,2008,8(2)108双基因疫苗作用方式双基因疫苗作用方式Nat Rev Cancer,2008,8(2)108双基因疫苗作用方式双基因疫苗作用方式双基因疫苗诱导的免疫应答双基因疫苗诱导的免疫应答Vaccine,2008,26(31)3827DNA疫苗应用时机疫苗应用时机n低肿瘤负荷低肿瘤负荷/微小残留病微小残留病n患者具有良好免疫应答状态患者具有良好免疫应答状态影响影响DNA疫苗效应因素疫苗效应因素n肿瘤负荷肿瘤负荷n患者免疫状态患者免疫状态n免疫衰老免疫衰老机体细胞免疫功能状态机体细胞免疫功能状态nT细胞数量细胞数量nT细胞活化细胞活化nT细胞多样性细胞多样性n胸腺功能胸腺功能免疫衰老免疫衰老初始初始T细胞水平细胞水平Exp Gerontol,2008,42(5)400免疫衰老免疫衰老胸腺近期输出功能胸腺近期输出功能T1T2sjTRECDJCJ Immunol 174(11)7446免疫衰老免疫衰老T细胞多样性细胞多样性n青年时期青年时期:初始初始CD4+T 细胞多样性细胞多样性 1-2106DNA疫苗前景疫苗前景血液肿瘤血液肿瘤DNA疫苗前景疫苗前景n制作简单制作简单,快速快速n易于贮存易于贮存nI/II期临床试验结果有利期临床试验结果有利n重在克服低免疫原性的难题重在克服低免疫原性的难题
