细胞免疫应答-本科.ppt
1T T淋巴细胞介导的细淋巴细胞介导的细胞免疫应答胞免疫应答张红欣张红欣免免 疫疫 教教 研研 室室 电话：电话：622215162221512第一节第一节 免疫应答概述免疫应答概述3免疫应答（免疫应答（immune responseimmune response，IrIr）：）：是指机是指机体免疫系统接受抗原刺激后，免疫细胞识别抗体免疫系统接受抗原刺激后，免疫细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化，产生免疫物质进原，发生活化、增殖、分化，产生免疫物质进而发挥生物学效应并清除抗原的全过程。而发挥生物学效应并清除抗原的全过程。一、概一、概 念念4 免疫应答其基本生物学意义在于：免疫应答其基本生物学意义在于：识别识别“自己自己”与与“非己非己”，从而清除体内，从而清除体内“非己非己”的的抗原性异物，保持内环境相对稳定。抗原性异物，保持内环境相对稳定。但某些情况下，也可能对机体但某些情况下，也可能对机体造成损伤造成损伤，引起超敏反应性疾病或其他免疫相关性疾病。引起超敏反应性疾病或其他免疫相关性疾病。5二、类二、类 型型（一）根据作用效果（一）根据作用效果 正免疫应答正免疫应答 排除非已抗原，如抗感染排除非已抗原，如抗感染 负免疫应答负免疫应答 免疫耐受，如自身耐受免疫耐受，如自身耐受6二、类二、类 型型（二）根据作用方式及其特点（二）根据作用方式及其特点 非特异性免疫应答（天然、先天性、固有性免疫应答）非特异性免疫应答（天然、先天性、固有性免疫应答）种系长期进化过程中逐渐形成的种系长期进化过程中逐渐形成的 是机体抵抗病原体的第一道防线是机体抵抗病原体的第一道防线 特异性免疫应答（获得性、适应性免疫应答）特异性免疫应答（获得性、适应性免疫应答）个体出生后接触抗原所产生个体出生后接触抗原所产生7特异性免疫应答的特点特异性免疫应答的特点特异性特异性 记忆性记忆性放大性放大性 MHC MHC限制性限制性8免疫应答的过程免疫应答的过程9第二节第二节 T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答一、一、T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别二、二、T T细胞的活化、增殖、分化细胞的活化、增殖、分化三、三、T T细胞的效应功能细胞的效应功能四、细胞免疫应答的效应四、细胞免疫应答的效应10一、一、T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别抗原识别（抗原识别（antigen recognitionantigen recognition）初始初始T T细胞膜表面细胞膜表面TCRTCR与与APCAPC表面的抗原肽表面的抗原肽-MHC-MHC分子复分子复合体特异结合的过程。合体特异结合的过程。MHCMHC限制性（限制性（MHC restrictionMHC restriction）TCR TCR在特异性识别在特异性识别APCAPC所提呈的抗原多肽的过程中，必所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHCMHC分子分子11（一）（一）APCAPC对抗原的提呈对抗原的提呈 少量少量抗原抗原再次再次进入时，进入时，B B细胞细胞为主要的为主要的APC APC MM在提呈微生物抗原中是功能最活跃的在提呈微生物抗原中是功能最活跃的 大量大量抗原抗原初次初次进入时，进入时，DCDC为为APCAPC12131415抗原提呈抗原提呈外源性抗原肽外源性抗原肽 MHC MHC：CD4 CD4T T细胞细胞内源性抗原肽内源性抗原肽 MHCMHC ：CD8CD8T T细胞细胞 交叉提呈交叉提呈16（二）（二）APCAPC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用1 1、T T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合T T细胞表面的黏附分子与细胞表面的黏附分子与APCAPC表面相应配体的结合。表面相应配体的结合。LFA-1-ICAM-1LFA-1-ICAM-1 CD2-LFA-3 CD2-LFA-317T T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合 182 2、T T细胞与细胞与APCAPC的特异性结合的特异性结合双识别双识别TCRTCR识识别别和和结结合合相相应应的的特特异异性性抗抗原原肽肽-MHC-MHC复复合物合物CD4/CD8CD4/CD8可分别识别和结合可分别识别和结合APCAPC或靶细胞表面或靶细胞表面的的MHCII/IMHCII/I类分子类分子19与与T T细胞识别相关的分子细胞识别相关的分子203 3、T T细胞和细胞和APCAPC表面协同刺激分子的结合表面协同刺激分子的结合CD28/B7CD28/B7、ICOS/ICOSLICOS/ICOSL等等 有助于维持和加强有助于维持和加强T T细胞和细胞和APCAPC的直接接触，并的直接接触，并为为T T细胞进一步活化提供协同刺激信号。细胞进一步活化提供协同刺激信号。21T T细胞与细胞与APCAPC的识别与结合的识别与结合非特异性粘附：非特异性粘附：ICAM1/2-LFA-1ICAM1/2-LFA-1LFA-3-CD2LFA-3-CD2特异性识别：特异性识别：MHCMHCIIII类分子类分子/抗抗原肽与原肽与TCR/CD3TCR/CD3复合复合物及物及CD4CD4共刺激分子共刺激分子：B7-CD28B7-CD28T TAPCAPCCD4CD4+224 4、免疫突触（、免疫突触（immunological synapseimmunological synapse）中心中心是是TCRTCR和抗原肽和抗原肽-MHC-MHC复合物复合物周围周围是细胞黏附分子对，如是细胞黏附分子对，如LFA-1/ICAM-1LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3CD2/LFA-3“筏筏”状结构，相互靠拢成簇状结构，相互靠拢成簇 T T细胞和细胞和APCAPC相互作用过程中，在细胞与细胞接触相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成了一种特殊的结构，称部位形成了一种特殊的结构，称T T细胞突触（细胞突触（T cell T cell synapse),synapse),又被称为免疫突触。又被称为免疫突触。23免疫突触（免疫突触（T cell synapseT cell synapse）APCAPCT T2425二、二、T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化1 1、T T细胞活化的刺激细胞活化的刺激2 2、T T细胞活化的信号转导途径细胞活化的信号转导途径3 3、T T细胞活化信号涉及的靶基因细胞活化信号涉及的靶基因4 4、抗原特异性、抗原特异性T T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化26（一）（一）T T细胞的活化细胞的活化 T T细胞活化需要两个信号和细胞因子的作用细胞活化需要两个信号和细胞因子的作用使静止的初始使静止的初始T T细胞成为活细胞成为活化的化的T T细胞细胞双识别双识别TCR-CD3TCR-CD3复复合合物物与与抗抗原原肽肽的的识识别别和和结合结合CD4CD4和和CD8CD8分别识别分别识别MHCMHC和和MHCIMHCI1 1、T T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号ITAM27 抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽ab ab TCRHLA-I CD 8 HLA-II CD 4ab ab TCRT T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号 双识别双识别28结合结合2 2、T T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号APCAPC上众多协同刺激分子上众多协同刺激分子T T细胞上相应协同受体细胞上相应协同受体 B7 -CD28B7 -CD28 ICOSL -ICOS ICOSL -ICOSICAM-1 -LFA-1ICAM-1 -LFA-1促进促进IL-2IL-2合成合成293031CTLACTLA4 4与与CD28CD28高同源性，与高同源性，与B7B7亲和力比亲和力比CD28CD28高高2020倍，结合倍，结合后启动抑制信号，有效制约特异性后启动抑制信号，有效制约特异性T T细胞克隆的过度增殖细胞克隆的过度增殖323 3、细胞因子促使、细胞因子促使T T细胞充分活化（细胞充分活化（“第三信号第三信号”）细胞因子来源：活化的细胞因子来源：活化的APCAPC和和T T细胞细胞 细胞因子种类：细胞因子种类：IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4 IL-4、IL-6 IL-6、IL-10 IL-10、IL-12 IL-12、IFN-IFN-等。等。33（二）（二）T T细胞活化的信号转导途径细胞活化的信号转导途径（自学）（自学）不同不同TCRTCR识别不同的抗原，但活化信号在细胞内识别不同的抗原，但活化信号在细胞内的的转转导导过过程程是是相相似似的的，最最终终都都导导致致控控制制细细胞胞应应答答的的基因活化及表达。基因活化及表达。TCR TCR 胞内部分较短，要借助胞内部分较短，要借助CD3CD3、CD4/8CD4/8、CD28CD28等等分分子子将将刺刺激激信信号号传传到到细细胞胞内内部部，致致转转录录因因子子活活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为信信号转导（号转导（Signal TransductionSignal Transduction）。）。34（四）抗原特异性（四）抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化 被被活活化化的的 T T细细胞胞进进入入细细胞胞周周期期，通通过过有有丝丝分分裂裂大大量量增增殖殖，并并进进一一步步分分化化成成为为效效应应细细胞胞，随随血血液液循循环环到到达达特异性抗原聚集部位，发挥效应作用。特异性抗原聚集部位，发挥效应作用。1 1、多种细胞因子参与、多种细胞因子参与T T细胞的增殖与分化细胞的增殖与分化 如：如：IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-6IL-6、IL-7IL-7、IL-12IL-12、IL-15IL-15、IL-18IL-18、IFN-IFN-等。等。352 2、IL-2IL-2是促进活化后是促进活化后T T细胞增殖的最重要的细胞因子细胞增殖的最重要的细胞因子IL-2RIL-2R表达：表达：静止静止T T细胞：中等亲和力受体，细胞：中等亲和力受体，活化活化T T细胞：高亲和力受体，细胞：高亲和力受体，IL-2IL-2与活化与活化T T细胞表面的细胞表面的IL-2RIL-2R结合，结合，IL-2IL-2选择性地促进经抗原活化的选择性地促进经抗原活化的T T细细胞增殖。胞增殖。363 3、CD4CD4+T T细胞的细胞的增殖和分化增殖和分化 活化活化T T细胞细胞 表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体 T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖 分化为分化为Th0 Th0 分化成分化成Th1 Th1 分化成分化成Th2Th2 IL-12,IFN-IL-12,IFN-IL-4IL-4IL-2+IL-2RIL-2+IL-2R初始初始CD4CD4+T T细胞细胞抗原抗原调节性调节性T T细胞细胞Th17Th17记忆性记忆性T T细胞细胞374 4、CD8CD8+T T细胞的分化增殖细胞的分化增殖（2 2）THTH细胞依赖性的细胞依赖性的 CD8+T CD8+T细胞作用的靶细胞一般低表达或不表达细胞作用的靶细胞一般低表达或不表达协同刺激分子，协同刺激分子，APCAPC及及CD4+ThCD4+Th协助其增殖为协助其增殖为CTLCTL 高表达协同刺激分子的病毒感染的高表达协同刺激分子的病毒感染的DCDC，无需，无需 APCAPC、CD4+ThCD4+Th协助即增殖为协助即增殖为CTLCTL（1 1）THTH细胞非依赖性的细胞非依赖性的38（一）（一）Th1Th1细胞的功能细胞的功能1 1、Th1Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 通过分泌多种细胞因子激活巨噬细胞，诱通过分泌多种细胞因子激活巨噬细胞，诱生并募集巨噬细胞。生并募集巨噬细胞。三、三、T T细胞的效应功能细胞的效应功能392 2、Th1Th1细胞对淋巴细胞的作用细胞对淋巴细胞的作用 Th1 Th1细胞产生细胞产生IL-2IL-2等细胞因子，促使等细胞因子，促使Th1Th1、Th2Th2、CTLCTL等等细胞活化增殖。细胞活化增殖。Th1 Th1细胞分泌的细胞分泌的IFN-IFN-可促使可促使B B细胞产生具有调理作用细胞产生具有调理作用的抗体，从而进一步增强巨噬细胞对病原体的吞噬。的抗体，从而进一步增强巨噬细胞对病原体的吞噬。3 3、Th1Th1对中性粒细胞的作用对中性粒细胞的作用 产生的淋巴毒素、产生的淋巴毒素、TNFTNF,可活化中性粒细胞可活化中性粒细胞,促进促进其杀伤病原体。其杀伤病原体。40（二（二)Th2)Th2细胞的功能细胞的功能 辅助体液免疫应答。辅助体液免疫应答。参与超敏反应性炎症：分泌细胞因子激活嗜碱性粒参与超敏反应性炎症：分泌细胞因子激活嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞与肥大细胞，参与超敏反应的发生细胞、嗜酸性粒细胞与肥大细胞，参与超敏反应的发生及抗寄生虫感染。及抗寄生虫感染。41（三）（三）Th17Th17细胞的生物学活性细胞的生物学活性分泌分泌IL-17IL-17，刺激多种细胞分泌多种细胞因子，刺激多种细胞分泌多种细胞因子1 1、参与炎症、感染性疾病、自身免疫性疾病、参与炎症、感染性疾病、自身免疫性疾病2 2、在固有免疫中发挥重要作用、在固有免疫中发挥重要作用42（四）（四）CTLCTL细胞的效应功能细胞的效应功能 1)1)、效靶细胞结合、效靶细胞结合 2)2)、CTLCTL的极化的极化 3)3)、致死性攻击、致死性攻击靶细胞主要是肿瘤细胞和病毒感染细胞。靶细胞主要是肿瘤细胞和病毒感染细胞。1 1、杀伤机制、杀伤机制431 1）效靶细胞结合）效靶细胞结合直接接触：直接接触：TCR-CD3-TCR-CD3-抗原肽抗原肽-MHC-MHC类分子类分子 众多黏附分子众多黏附分子-相应配体相应配体2 2）CTLCTL的极化的极化 TCRTCR及辅助受体向效及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致靶细胞接触部位聚集，导致CTLCTL内某些细胞器极化，如细胞骨架重排、内某些细胞器极化，如细胞骨架重排、GolgiGolgi体、胞体、胞浆颗粒向结合部位集中，从而保证浆颗粒向结合部位集中，从而保证CTLCTL分泌的非特异性分泌的非特异性分子作用于所接触的靶细胞，而不影响邻近的正常细胞。分子作用于所接触的靶细胞，而不影响邻近的正常细胞。已活化、增殖的已活化、增殖的CTLCTL高表达黏附分子高表达黏附分子44穿孔素穿孔素 靶细胞膜穿孔靶细胞膜穿孔 靶细胞膜不可逆性损伤靶细胞膜不可逆性损伤 颗粒酶颗粒酶 进入靶细胞进入靶细胞 激活凋亡相关的酶系统激活凋亡相关的酶系统 介导靶细胞凋亡介导靶细胞凋亡 穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径3 3）致死性攻击）致死性攻击CTLCTL通过两条途径杀伤靶细胞通过两条途径杀伤靶细胞45 FasL/Fas FasL/Fas途径途径 活化活化CTL-FasL CTL-FasL 靶细胞靶细胞-Fas-Fas 462.CTL2.CTL的细胞毒作用特点是：的细胞毒作用特点是：TcTc的杀伤作用具有抗原特异性的杀伤作用具有抗原特异性TcTc细胞可连续高效率杀伤靶细胞细胞可连续高效率杀伤靶细胞Tc-Tc-靶细胞相互作用受靶细胞相互作用受MHC-MHC-类分子限制类分子限制47 T T细胞活化，在克隆扩增过程中，有部分细胞活化，在克隆扩增过程中，有部分细胞分化停滞，成为有记忆能力、寿命长的细胞分化停滞，成为有记忆能力、寿命长的记忆细胞。这类细胞在再次遇到抗原时，可记忆细胞。这类细胞在再次遇到抗原时，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。迅速活化、增殖、分化为效应细胞。（五）记忆性（五）记忆性T T细胞（细胞（Memory T CellMemory T Cell，TmTm）48四、细胞免疫应答的效应四、细胞免疫应答的效应抗抗感感染染：主主要要针针对对胞胞内内寄寄生生的的病病原原体体，包包括括某某些些细菌、病毒、真菌及寄生虫等；细菌、病毒、真菌及寄生虫等；抗抗肿肿瘤瘤：CTLCTL的的特特异异性性杀杀伤伤、巨巨噬噬细细胞胞和和NKNK细细胞胞的的杀伤效应、细胞因子直接或间接的杀瘤效应；杀伤效应、细胞因子直接或间接的杀瘤效应；免免疫疫损损伤伤作作用用：参参与与迟迟发发型型超超敏敏反反应应、移移植植排排斥斥反反应应、某某些些（器器官官特特异异性性）自自身身免免疫疫病病等等病病理理过过程的发生和发展。程的发生和发展。49小结小结掌握：掌握：1.MHC1.MHC限制性的概念限制性的概念 2.2.2.2.免疫应答可人为的分为几个阶段免疫应答可人为的分为几个阶段免疫应答可人为的分为几个阶段免疫应答可人为的分为几个阶段 3.T 3.T 3.T 3.T细胞活化的条件（三信号系统）细胞活化的条件（三信号系统）细胞活化的条件（三信号系统）细胞活化的条件（三信号系统）4.Th 4.Th 4.Th 4.Th细胞的效应细胞的效应细胞的效应细胞的效应 5.CTL 5.CTL 5.CTL 5.CTL杀伤靶细胞的机制及其特点杀伤靶细胞的机制及其特点杀伤靶细胞的机制及其特点杀伤靶细胞的机制及其特点熟悉：熟悉：熟悉：熟悉：T T T T细胞和细胞和细胞和细胞和APCAPCAPCAPC的相互作用（免疫突触）的相互作用（免疫突触）的相互作用（免疫突触）的相互作用（免疫突触）了解：了解：了解：了解：T T T T细胞活化信号转导途径细胞活化信号转导途径细胞活化信号转导途径细胞活化信号转导途径
