第2章 药物效应动力学1优秀PPT.ppt

第2章 药物效应动力学1现在学习的是第1页，共34页第二章第二章药物效应动力学（药效学）药物效应动力学（药效学）（pharmacodynamicspharmacodynamics）目标要求目标要求1.掌握药物代谢动力学的概念，以及药物的体内过程的具体内容及其与用药的关系。2.熟悉药物在体内（特别是在血中）的浓度与药物效应的密切关系。3.了解药物代谢动力学是研究药物在体内的过程及其动态变化规律。现在学习的是第2页，共34页第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应 药物作用药物作用（drug action)是指药物对机体细胞的初始作用，有是指药物对机体细胞的初始作用，有其其特异性特异性（构效关系）。（构效关系）。药理效应药理效应(pharmacological effect)是药物作用的结果，是机是药物作用的结果，是机体机能方面的改变。体机能方面的改变。药药理理效效应应是是机机体体器器官官原原有有生生理理生生化化功功能能的的改改变变。功功能能 提提高高的的称称为为兴兴奋奋，过度兴奋会转入衰竭；，过度兴奋会转入衰竭；功能降低的称功能降低的称抑制抑制。现在学习的是第3页，共34页药物作用的选择性药物作用的选择性：机机体体的的各各个个组组织织和和器器官官对对药药物物的的敏敏感感性性不不一一样样，因因而而某某些些药药物物只只对对机机体体某某些些器器官官或或组组织织产产生生的的作作用用，而对其他组织或器官则很少或几无作用。而对其他组织或器官则很少或几无作用。产生原因：产生原因：1.药物的分布不同：药物的分布不同：2.生化机能不同：生化机能不同：3.组织结构不同。组织结构不同。现在学习的是第4页，共34页二、药物作用的临床效果二、药物作用的临床效果 药物作用具有两重性药物作用具有两重性（一）治疗作用：（一）治疗作用：凡符合用药目的或能达到防治效果凡符合用药目的或能达到防治效果 的作用。的作用。1.对因治疗（对因治疗（etiological treatment)亦称治本。亦称治本。2.对症治疗（对症治疗（symptomatic treatment)亦称治标。亦称治标。3.补充治疗（supplementary therapi)亦称替代治疗。现在学习的是第5页，共34页（二）不良反应：（二）不良反应：凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应称为药物不良反应的反应称为药物不良反应。少数较严重而又较。少数较严重而又较难恢复的不良反应称为药源性疾病（难恢复的不良反应称为药源性疾病（drug drug induced diseaseinduced disease）现在学习的是第6页，共34页 1.副副反反应应（side reaction)：亦亦称称副副作作用用，是是药药物物固固有有的的作作用用，是是在在治治疗疗量量下下出出现现与与治治疗疗目目的的无无关关的的作作用用。药药理理学学基基础础是是药药物物作作用用选选择择性性低低，作作用用范范围围广广所所致致。如如阿阿托托品品（抑抑制制腺腺体体分分泌泌、松松弛弛胃胃肠肠平平滑滑肌肌、扩扩瞳瞳）等药。等药。2.毒毒性性反反应应（toxic reaction）：主主要要是是剂剂量量过过大大或或蓄蓄积积过过多多时时发发生生的的危危害害性性反反应应，是是药药物物作作用用的的延伸。延伸。发生原因发生原因是剂量和疗程不当。是剂量和疗程不当。毒毒性性反反应应可可能能立立即即发发生生，也也可可能能长长期期蓄蓄积积后后逐逐渐渐发发生生，前前者者称称急急性性毒毒性性，多多损损害害循循环环、呼呼吸吸及及神神经经系系统统。后后者者称称慢慢性性毒毒性性，多多损损害害肝肝、肾肾、骨骨髓髓、内分泌等功能。内分泌等功能。现在学习的是第7页，共34页 3.后遗效应后遗效应（residual effect）：指停药后血药浓度已）：指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。可能非常短暂或持降至阈浓度以下时残存的生物效应。可能非常短暂或持久。久。4.停药反应停药反应（withdrawal reaction)：在治疗过程中：在治疗过程中突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应。突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应。5.变态反应变态反应（allergic reaction)：也称：也称过敏反应过敏反应。严。严重性与剂量无关；反应性质与药物原有重性与剂量无关；反应性质与药物原有 作用无关。作用无关。6.特异质反应特异质反应(idiosyncrasy)少数病人由于遗传因少数病人由于遗传因素致使对某些药物特别敏感而出现的反应，反应性质与药素致使对某些药物特别敏感而出现的反应，反应性质与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成正比，物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成正比，如先天性血浆假性胆碱酯酶缺乏者使用琥珀胆碱。如先天性血浆假性胆碱酯酶缺乏者使用琥珀胆碱。现在学习的是第8页，共34页 第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 药药物物剂剂量量与与效效应应的的 关关系系简简称称量量效效关关系系（dose -effect relationship)，在在一一定定范范围围内内药药物物作作用用的的强强度度与与剂剂量量成成比比例。例。一、量效曲线一、量效曲线 ED50现在学习的是第9页，共34页二、几个概念二、几个概念 1.最小有效量（浓度）：也称阈剂量；最小有效量（浓度）：也称阈剂量；2.效能（效能（maximum efficacy)是指药物所能产生是指药物所能产生的最大效应。的最大效应。3.半数有效量（半数有效量（ED50）：也称半最大效应量、）：也称半最大效应量、半效能，即能引起半效能，即能引起50%最大效应的剂量；如使用浓度最大效应的剂量；如使用浓度，称半数有效浓度（，称半数有效浓度（EC50）。）。4.效价强度（效价强度（potency)表示药物达到一定效应表示药物达到一定效应时所需的剂量。时所需的剂量。ED50现在学习的是第10页，共34页 三、量反应与质反应三、量反应与质反应 1.量量反反应应（graded response)药药理理效效应应的的强强弱弱是是连连续续增增减减的的量量变变，可可用用具具体体数数或或量量表表示示，如如血压、心率、尿量等。血压、心率、尿量等。2.质质反反应应（quantal rsponse)药药理理效效应应用用全全或或无无，阴阴性性或或阳阳性性表表示示，如如有有效效、睡睡眠眠、中中毒毒、死死亡、抽搐等。其实验结果用百分率或亡、抽搐等。其实验结果用百分率或 频数表示。频数表示。ED50现在学习的是第11页，共34页 三、量反应与质反应三、量反应与质反应 1.量量反反应应（graded response)药药理理效效应应的的强强弱弱是是连连续续增增减减的的量量变变，可可用用具具体体数数或或量量表表示示，如血压、心率、尿量等。如血压、心率、尿量等。2.质质反反应应（quantal rsponse)药药理理效效应应用用全全或或无无，阴阴性性或或阳阳性性表表示示，如如有有效效、睡睡眠眠、中中毒毒、死死亡亡、抽抽搐搐等等。其其实实验验结结果果用用百百分分率率或或 频频数表示。数表示。现在学习的是第12页，共34页 1.半半数数有有效效量量（ED50）和和半半数数有有效效浓浓度度(EC50)：能能使使半半数数个个体体产产生生某某一一效效应应的的剂剂量或浓度；量或浓度；2.半半数数中中毒毒量量（TD50)：观观察察指指标标为为中中毒；毒；3.半半数数致致死死量量(LD50）：能能引引起起50%动动物死亡的剂量。物死亡的剂量。现在学习的是第13页，共34页 四、药物安全性评价四、药物安全性评价 1、治疗指数治疗指数（therapeutic index，TI)TI=LD50 /ED50 比比值值越越大大越越安安全全，但但这这一一安安全全指指标标并并不不太太可靠。可靠。2、安安全全范范围围（margin of safety)ED95 与与LD5之间的距离之间的距离。3、可可靠靠安安全全系系数数（certain safety factor)=LD1/ED99 若若比比值值1，说说明明有有效效量量与与致致死死量量仍仍有有重重叠叠，不安全。不安全。AABB死亡死亡现在学习的是第14页，共34页 四、药物安全性评价四、药物安全性评价 1.治疗指数治疗指数（therapeutic index，TI)TI=LD50 /ED50 比值越大越安全，但这一安全指标并不太可靠。比值越大越安全，但这一安全指标并不太可靠。2.安安全全范范围围（margin of safety)ED95 与与LD5之之间的距离间的距离。3.可靠安全系数可靠安全系数（certain safety factor)=LD1/ED99 若若比比值值1，说说明明有有效效量量与与致致死死量量仍仍有有重重叠叠，不安全。不安全。现在学习的是第15页，共34页现在学习的是第16页，共34页第三节第三节 药物作用机制药物作用机制 1.理理化化反反应应：如如抗抗酸酸药药中中和和胃胃酸酸、甘甘露露醇醇提提高高渗渗透压等。透压等。2.参参与与或或干干扰扰细细胞胞代代谢谢：如如铁铁治治疗疗贫贫血血、胰胰岛岛素素治治疗糖尿病、疗糖尿病、5-氟尿嘧啶干扰蛋白质合成的抗癌的作用。氟尿嘧啶干扰蛋白质合成的抗癌的作用。3.影响生理物质转运：如利尿药抑制氢、钠交换。影响生理物质转运：如利尿药抑制氢、钠交换。4.对对酶酶的的影影响响：如如新新斯斯的的明明抑抑制制胆胆碱碱酯酯酶酶、尿尿激激酶激活纤溶酶、解磷定复活胆碱酯酶等。酶激活纤溶酶、解磷定复活胆碱酯酶等。现在学习的是第17页，共34页 5.作作用用于于细细胞胞膜膜的的离离子子通通道道：如如抗抗心心律律失失常常药影响钠、钾、钙的转运。药影响钠、钾、钙的转运。6.影影响响核核酸酸代代谢谢：喹喹喏喏酮酮类类抑抑制制DAN回回旋旋酶。酶。7.非非特特异异性性作作用用：如如消消毒毒防防腐腐药药对对蛋蛋白白质质的变性作用的变性作用。8.受体：受体：现在学习的是第18页，共34页 第四节第四节 药物与受体药物与受体 一、受体的概念和特性一、受体的概念和特性 1.受受体体（reseptor )受受体体是是存存在在于于细细胞胞上上或或细细胞胞内内的的大大分分子子蛋蛋白白质质，能能识识别别某某些些化化学学物物质质并并与与之之结结合合，产生生物效应。产生生物效应。2.配配体体（ligand)指指能能与与受受体体特特异异性性结结合合的的化化学学物物质质（递质、激素等）。（递质、激素等）。受受体体分分子子上上的的某某些些立立体体构构型型，具具有有高高度度选选择择性性，能能准准确确的的识识别别及及结结合合其其配配体体或或化化学学结结构构相相似似的的药药物物，被被称称为为配配体体结结合合区区（receptor site，受受点点)，结结合合后后触触发发细细胞胞效效应的部位称诱发效应区。应的部位称诱发效应区。现在学习的是第19页，共34页3.受体的特性受体的特性 （1）饱和性饱和性：数目有限；：数目有限；（2）可可逆逆性性：药药物物与与受受体体间间的的结结合合方方式式主主要要是是通通过过分分子子间间引引力力、离离子子键键、氢氢键键结结合合。也有少数是共价键结合；也有少数是共价键结合；（3）高高度度敏敏感感性性 只只要要很很低低浓浓度度的的配配体体就能产生显著效应；就能产生显著效应；（4）高度立体结构特异性：高度立体结构特异性：现在学习的是第20页，共34页二、受体与药物的相互作用二、受体与药物的相互作用(受体占领学说受体占领学说)1.按质量作用定律按质量作用定律：药物与受体的相互作：药物与受体的相互作用，可用以下公式表达。用，可用以下公式表达。D（药物）（药物）+R（受体）（受体）DR E（效（效 应）应）反应平衡时反应平衡时 KD（解离常数）（解离常数）=K1K2K1K2D RDR现在学习的是第21页，共34页式式中中 表表示示摩摩尔尔浓浓度度。效效应应的的相相对对强强弱弱与与 DR相相对对结结合量成比例。合量成比例。KD大表示结合量少。大表示结合量少。设受体总数为设受体总数为RT：RT=R+DR 代入上式得：代入上式得：KD =整理：整理：D（RTDR）DR=DRRTDKD+D现在学习的是第22页，共34页=DKD+D E Emax=E Emax=DRRTDKD+D 当当 D=0 时，时，E=0 当当 D KD 时，时，E=Emax，达最大效能；，达最大效能；当当 D =KD 时，时，E=1/2 Emax,。现在学习的是第23页，共34页 KD是受体动力学中重要的参数之一。是受体动力学中重要的参数之一。意义意义：（1）KD是平衡时的解离常数。是平衡时的解离常数。（2）KD为引起最大效应一半时的药物浓度。为引起最大效应一半时的药物浓度。（3）KD表表示示D与与R的的亲亲和和力力，单单位位为为摩摩尔尔。其其值值与与亲和力成反比。亲和力成反比。如如果果依依照照pH的的形形式式，可可用用KD的的负负对对数数值值（pD2）表表示。则示。则 pD2=-logKD=log 1/KD，pD2中中的的2指指激激动动药药浓浓度度乘乘2倍才能达到最大效应倍才能达到最大效应。比如某激动药的解离常数比如某激动药的解离常数 KD =10-7mol/L pD2=log 1/KD =log 1/10-7 =7现在学习的是第24页，共34页=pD2是是产产生生最最大大效效应应一一半半时时药药物物浓浓度度的的负负对对数数值值。又又称称“亲亲和和力力指指数数”。不不必必用用摩摩尔尔单单位位，且且与与亲亲和和力力成正比。成正比。2.受体与配体结合引起生物效应的条件：受体与配体结合引起生物效应的条件：(1)亲和力亲和力：是指药物与受体相结合的能力。：是指药物与受体相结合的能力。(2)内在活性内在活性：是药物产生生物效应的能力。用：是药物产生生物效应的能力。用表示。表示。则可改进为：则可改进为：=DKD+D E EmaxDKD+D E Emax现在学习的是第25页，共34页 =1时，为完全激动药。时，为完全激动药。=0 时，为拮抗药。时，为拮抗药。0 1时，为部分激动药时，为部分激动药 两两药药亲亲和和力力相相等等时时，其其作作用用强强度度取取决决于内在于内在 活性的强弱。活性的强弱。两两药药内内在在活活性性相相等等时时，其其效效价价强强度度取取决于亲和力的大小。决于亲和力的大小。DKD+D E Emax=现在学习的是第26页，共34页现在学习的是第27页，共34页三、作用于受体的药物分类三、作用于受体的药物分类 1.激激动动药药（agonist)：与与受受体体有有较较强强的的亲亲和和力力，也也有较强的内在活性有较强的内在活性。（1）完完全全激激动动药药（full agonist)内内在在活活性性及及亲亲和力都较强（和力都较强（=1）。）。（2）部部分分激激动动药药（partial agonist)：虽虽与与受受体体有有较较强强的的亲亲和和力力，但但内内在在活活性性不不强强（0 1）。与与激激动动药药同同时时存存在在时时，小小剂剂量量协协同同，大大剂剂量量拮拮抗抗。具具有有激动药与拮抗药两种特性。激动药与拮抗药两种特性。现在学习的是第28页，共34页 2.拮拮抗抗药药（antagonist)：与与受受体体有有较较强强的的亲亲和和力力，但无内在活性（但无内在活性（=0）。）。（1）竞竞争争性性拮拮抗抗药药（competitive antagonist)能能与与激激动动药药互互相相竞竞争争与与相相同同的的受受体体结结合合，拮拮抗抗激激动动药药的的作作用用。降降低低激激动动药药的的亲亲和和力力，而而不不降降低低其其内内在在活活性性。故故可可使使激激动动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。现在学习的是第29页，共34页 竞竞争争性性拮拮抗抗药药的的作作用用强强度度常常用用拮拮抗抗参参数数pA2表表示示。p为为负负对对数数，A为为拮拮抗抗药药浓浓度度，pA2中中的的2是是激激动动药药浓浓度度乘乘2才才能能达达到到原原先先效效应应。pA2是是指指在在实实验验中中加加入入一一定定量量的的拮拮抗抗药药，能能使使激激动动药药的的浓浓度度增增加加一一倍倍而而效效应应仍仍保保留留在在原原水水平平，这这时时该该拮抗药摩尔浓度的负对数值即为拮抗药摩尔浓度的负对数值即为pA2。如如Ach 0.1 ml 10-6mol/L 离体兔肠收缩离体兔肠收缩1cm高高 加阿托品加阿托品 0.1ml 10-9.2mol/L 再加再加Ach 0.2ml 10-6mol/L 离体兔肠收缩离体兔肠收缩1cm高高 pA2=-log10-9.2 =9.2 pA2 值越大，表示拮抗药与相应受体亲和力越大。值越大，表示拮抗药与相应受体亲和力越大。现在学习的是第30页，共34页 （2）非竞争性拮抗药）非竞争性拮抗药 （noncompetitive antagonist)与与激激动动药药并并用用时时，可可使使亲亲和和力力与与内内在在活活性性均均降降低低，即即不不仅仅使使激激动动药药的的量量效效曲曲线线右右移移，而而且且也也 降降低低其最大效应。其最大效应。（1）药药物物与与受受体体通通过过共共价价键键结结合合，牢牢固固不不可逆；可逆；（2）阻断受体后某一中介环节。）阻断受体后某一中介环节。现在学习的是第31页，共34页六、受体的调节六、受体的调节 1.受受体体脱脱敏敏（reseptor desensitization)：长长期期应应用用一一种种激激动动药药后后，组组织织或或细细胞胞对对激激动动药药的的敏敏感感性性和和反反应应性性下下降的现象。降的现象。（1）特特异异性性脱脱敏敏：仅仅对对一一种种类类型型的的受受体体激激动动药药的的反反应应性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变；性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变；（2）非非特特异异性性脱脱敏敏：组组织织或或细细胞胞对对一一种种类类型型激激动动药药脱脱敏敏后，对其他类型受体激动药也不敏感。后，对其他类型受体激动药也不敏感。现在学习的是第32页，共34页 2.受受体体增增敏敏(receptor desensitization)：是是与与受受体体脱脱敏敏相相反反的的一一种种现现象象。可可因因受受体体激激动动药药水水平平降降低低或或长长期期应应用用拮拮抗抗药药而而造造成成。突突然然停停药药可可致致“反反跳跳”现现象象，如普萘洛尔治疗高血压。如普萘洛尔治疗高血压。若若受受体体脱脱敏敏或或增增敏敏只只涉涉及及受受体体密密度度的的变变化化，则则分分别别称称之之为为向向下下调调节节（down-regulation）和和向向上上调调节节（up-regulation）。）。现在学习的是第33页，共34页思考题：思考题：1.什么是激动药？什么是拮抗药？什么是激动药？什么是拮抗药？2.激动药与激动药与pD2及拮抗药与及拮抗药与pA2有什么关系？有什么关系？现在学习的是第34页，共34页