药剂学资料整理(南中医药剂重点版).docx

第一章绪论1、药剂学(pharmaceutics，pharmacy)：是将原料药制成药物制剂的一门学科。即以药物制剂为中心研究其基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术科学。2、剂型(dosage forms):把药物制成适合病人应用的，为适应治疗或预防的需要而制成的不同“形态”，即一类药物制剂的总称。剂型为集体名词3、药物制剂：简称制剂（Pharmaceutical preparations）:药物的具体品种称为药物制剂。药物名称+剂型。如阿司匹林片、胰岛素注射剂、红霉素眼膏等。4、药物剂型的重要性：可改变药物的作用性质。有些药剂型不同，作用不同。典型:硫酸镁可改变药物的作用速度。注射剂快速起效，口服作用缓慢，长效缓释注射剂作用时间1-3个月可降低(消除)药物的毒副作用。肠溶包衣避免胃刺激或作用于有效部位可产生靶向作用 微乳、脂质体、纳米球5、熟悉药物剂型的分类。P5、66、药典(Pharmacopoeia) :一个国家记载药品标准、规格的法典。 作用：保证人民用药安全、有效，指导药品研究和生产熟悉：中华人民共和国药典简称中国药典 新中国成立后共出版九版，分别是：1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010年版。第一版是1953年版，现行版药典为2010年版。药典分一、二、三部；一部收载中药材和中成药，二部收载化学药品、抗生素及其制剂，三部收载生物制品；每部均由凡例、正文和附录三部分组成美国药典USP 英国药典BP 日本药局方JP 欧洲药典（EP） 国际药典（IP ）7、处方药（Prescription Drug） ：必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品。非处方药（Nonprescription Drug ）：由专家遴选、不需要凭执业医师和执业助理医师处方，经长期临床实践被认为消费者可以自行判断购买和使用的药品。OTC8、GMP ：good manufacturing practice：中文名：药品生产质量管理规范 药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法保证生产优良药品的一整套系统、科学的管理规范，是药品生产和管理的基本准则。是新建、改建和扩建医药企业的依据。适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。GMP的检查对象： 人 ；生产环境； 生产过程 GLP （Good laboratory practice）中文为：药品非临床研究质量管理规范 “临床前研究”GCP(Good Clinic Practice) 中文为：药品临床试验管理规范 人体药品经营质量管理规范(Good Supply Practice GSP)中药材生产质量管理规范 (Good AgriculturePractice GAP)第二章 药物溶液的形成理论 看书p17一、影响溶解度因素： 1、药物的极性和晶格引力 2、溶剂的极性 3、温度 4、药物的晶形 5、粒子大小 6、加入第三种物质二、增加药物溶解度的方法：1、 制成可溶性盐 2、引入亲水基团 3、加入助溶剂：形成可溶性络合物 4、使用混合溶剂：潜溶剂(与水分子形成氢键) 5、加入增溶剂：表面活性剂 (1)、同系物C链长，增溶大 (2)、分子量大，增溶小 (3)、加入顺序 (4)用量、配比第三章表面活性剂1、表面活性剂：（surfactant）：指具有很强表面活性并能使液体的表面张力显著下降的物质还能增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡、起泡等2、表面活性剂的特性：结构特征：两亲性分子即表面活性剂分子中同时存在极性的亲水基团和非极性的亲油基团。非极性基团长度在8个碳原子以上的烃链。极性基团离子或不解离的亲水基团。吸附性：a、表面活性剂在溶液中的正吸附：表面活性剂在溶液表面层聚集的现象。结果：溶液表面张力降低。b、在固体表面的吸附：非极性固体:单分子层吸附（吸附量不随表面活性剂浓度增加而改变）极性固体：双层吸附 结果：固体表面性质改变，易于润湿表面活性剂的分类（熟悉常用）见附录1根据分子组成特点和极性基团的解离性质分类 阴离子表面活性剂 离子表面活性剂 阳离子表面活性剂 两性离子表面活性剂 非离子表面活性剂4、临界胶束浓度 (critical micell concentration,CMC):表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度 5、胶束（micelles）:当表面活性剂的正吸附达到饱和后继续加入表面活性剂，其分子转入溶液中。由于亲油基团的存在，水分子与表面活性剂间的排斥力远大于吸引力，导致表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围（1-100nm）的缔合体。6、亲水亲油平衡值HLB（Hydrophile-lipophile balance)：表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力HLB：38 W/O型乳化剂 816O/W型乳化剂 1318 增溶剂 79 润湿剂石蜡HLB=0，聚氧乙烯HLB=20非离子型： HLB 020HLBA×WA+ HLBB × WBHLBAB= WA+ WB7、增溶的原理：增溶机理是胶束的形成。Cmc以上，表面活性剂用量，胶束数量，增溶量8、温度对增溶的因素：影响胶束的形成影响增溶质的溶解影响表面活性剂的溶解度9、Krafft点：离子表面活性剂在溶液中当温度升高至某一温度时，其溶解度急剧增加，该温度称为Krafft点。（温度的下限。）10、昙点(cloud point)：聚氧乙烯型非离子表面活性剂在溶液中当温度升高到一定程度时，其溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊，这种现象称为起昙，此时的温度称为浊点或昙点(cloud point)。（温度的上限）11、表面活性剂的毒性：表面活性剂毒性大小：与结构和给药途径有关。 阳离子型>阴离子型>非离子型，两性离子的毒性小于阳离子。非离子表面活性剂口服一般认为无毒性。外用时毒性要求较低静脉给药与口服比较具有较大的毒性阴离子及阳离子表面活性剂有较强的溶血作用。非离子表面活性剂溶血作用轻微，以吐温类溶血作用最小。吐温类可用于肌肉注射。Poloxamer188供静脉注射用12、表面活性剂应用：增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡剂、消泡剂、去污剂、消毒剂、杀菌剂第五章药物制剂的稳定性1、药物制剂稳定性包括三方面：化学稳定性、物理稳定性和微生物学稳定性2、动力学方程：零级：-dC/dt=K0 C=C0- K0t 半衰期：C0/2k 有效期：C0/10k 一级：-dC/dt = kC lgC=-kt/2.303 +lgC0 或 lnC=lnC0-kt t1/2 = ln2/k = 0.693/k t0.9 = ln(1/0.9)/k = 0.105/k3、半衰期(t1/2)half life：反应物消耗一半所需的时间 有效期(t0.9)shelf life：药物降解10%所需的时间。4、制剂中药物的化学降解途径：水解、氧化、光降解、异构化、聚合、脱羧 5、处方因素对制剂中药物稳定性的影响及解决方法：pH值的影响pH与广义的酸碱影响溶剂的影响离子强度的影响表面活性剂的影响处方中其他辅料的影响6、外界因素的影响及解决方法：温度光线空气金属离子湿度与水分包装材料7、总结混悬剂、乳剂、片剂、栓剂在贮存过程中可能出现的物理稳定性问题8、药物制剂稳定性试验方法：影响因素试验（高温试验、高湿度试验、强光找试验）、加速试验与长期试验第六章粉体学基础1、粉体（powder）：无数个固体粒子的集合体2、粉体的基本性质：粒子径与粒度分布、粒子形状、粒子比表面积3、粒子大小的表示方法（熟悉）：粒子径、 粒度分布、平均粒子径4、真密度(true density)：指粉体质量（W）除以真体积Vt（不包括颗粒内外空隙的体积）求得的密度颗粒密度(granule density)：粉体质量除以颗粒体积（包括颗粒内空隙(V内)在内的体积）所求得的密度堆密度(bulk density)：粉体质量除以该粉体所占容器体积求得的密度5、如何评价粉体的流动性？ 不同流动形式对应不同流动性评价方法重力流动：流出速度、壁面摩擦角、休止角、流出界限孔径振动流动：休止角、流出速度、压缩度、表观密度压缩流动：压缩度、壁面摩擦角、内部摩擦角流态化流动：休止角、最小流化速度6、粉体流动性的评价与测定方法1、休止角:静止状态的粉体堆集体自由表面（非人为造成）与水平面之间的夹角(q越小，流动性越好)2、流出速度(流出速度越大，粉体的流动性越好)3、压缩度（粉体流动性的重要指标，压缩度小，流动性好 ）7、影响粉体流动性的因素与改善方法影响因素：粒子大小、形状、空隙率、密度、粒子表面状态阻碍流动：粒子间的粘着力、摩擦力、范德华力、静电力等作用 改善方法：1、粒度-适当增加粒径制粒 2、粒子形状与表面粗糙性-改善形态，减少接触点，如加入助流剂3、密度-r0.4g/cm3可满足流动性要求 4、含湿量-措施：适当干燥5、加入助流剂-适量助流剂：0.52%滑石粉、微粉硅胶等增加粉体流动性的方法：制成颗粒 、适当干燥 、加入助流剂、润滑剂 、改善粒子的形态 8、临界相对湿度（CRH，critical relative humidity）：当相对湿度提高到某一定值时，吸湿量急剧增加，此时的相对湿度。CRH越小，越易吸湿 ，水溶性药物的混合物，更易吸湿与各成分的量无关 意义：药物吸湿性指标为生产、贮存条件提供参考为处方设计提供参考9、接触角（contact angle）：液滴在固液接触边缘的切线与固体平面间的夹角。反应分体润湿性接触角，粉体的润湿性10、黏附性与黏着性的区别： 粘附性（adhesion）：不同分子间产生的引力，如粉体与器壁的黏附。黏着性（cohesion） ：同分子间产生的引力，粒子间形成聚集体，又叫“团聚”。 粒径越小、表面能大，或吸附水分越多、粘附性、黏着性第八章药物制剂的设计1、药物制剂的目的：根据疾病的性质、临床用药的需要以及药物的理化性质，确定适宜的给药途径和剂型，选择合适的辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装，最终形成适合与生产和临床应用的制剂产品2、药物制剂设计的五个原则：安全性、有效性、可控性、稳定性、顺应性第九章液体制剂1、液体制剂的特点：优点： 药物分散度大，吸收快，迅速发挥药效；能减小某些药物的刺激性；易于分计量，服用方便，使用于儿童与老年患者；给药途径多种，可内服也可外用。缺点：药物分散程度大，化学稳定性差；非均相液体制剂，粒子比表面积大，引起物理稳定性问题；水性液体制剂易霉变、需加入防腐剂；体积大，携带、运输、贮存不便。2、液体制剂的分类按分散系统分类： 1 均相液体制剂热力学稳定体系 低分子溶液剂(溶液剂） 高分子溶液剂 2 非均相液体制剂热力学不稳定体系 胶体分散系 溶胶剂 乳剂 微粒分散剂 混悬剂 3、液体制剂常用附加剂增溶剂 （表面活性剂） 助溶剂 （低分子化合物）潜溶剂 （混合溶剂） 防腐剂 矫味剂 着色剂 其他附加剂 作用种类增溶剂某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯HLB1518助溶剂与难溶性药物形成可溶性络合物、复盐或缔合物，以增加药物在溶剂中溶解度。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物。碘化钾、二乙胺助溶茶碱、苯甲酸钠助溶咖啡因常用的助溶剂某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠等；酰胺化合物，如乌拉坦、乙酰胺等；某些无机化合物，如碘化钾、氯化钠等潜溶剂与水以任意比混合，与水分子能形成氢键结合并改变它们的介电常数，能增加难溶性药物溶解度的溶剂。乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等能与水组成混合溶剂防腐剂能抑制微生物生长发育的物质见附录2矫味剂掩盖和矫正药物制剂的味道和气味而加入到制剂中的物质。口服液体制剂1甜味剂2芳香剂3胶浆剂4泡腾剂蔗糖、甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦 着色剂制剂进行颜色调整的物质。其他附加剂抗氧剂pH调节剂 金属离子络合剂详见本书第五章“药物制剂的稳定性”4、低分子溶液剂剂型定义溶液剂(solutions)低分子药物溶解于溶剂中形成的澄明液体制剂芳香水剂(aromatic waters)芳香挥发性药物（挥发油）的饱和或近饱和澄明水溶液糖浆剂(syrups)含有药物的浓蔗糖水溶液，供口服用。糖浆剂中的药物可以是化学药物，也可以是中药材的提取物。 醑剂（Spiritus ）系指挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用甘油剂（Glycerites ）系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂酊剂(tincture)药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。可供内服或外用。乙醇含量30%5、糖浆剂的制备方法和质量要求质量要求：蔗糖含量应符合规定不低于45%（g/ml)应澄清，贮存中不得酸败、异臭、产气或变质含药材提取物的糖浆剂允许有少量轻摇易散的沉淀。制备方法1）溶解法热溶法： 蔗糖沸蒸馏水溶解降温，加入药物溶解过滤加蒸馏水至全量分装v 本法适于对热稳定的药物和有色糖浆的制备。冷溶法： 蔗糖冷蒸馏水(或含药溶液) 溶解(过滤)分装。v 本法适用于对热不稳定或挥发性药物；制备时间长，易染菌。2）混合法z 含药溶液+糖浆均匀混合。z 适用于含药糖浆的制备，注意防腐。 3）注意：z 应在避菌的环境中配制，及时灌装于灭菌容器z 药用白砂糖。30以下密闭贮存6、高分子溶液的制备方法：两个阶段：溶胀（有限溶胀）和溶解（无限溶胀）溶解法，醇分散法，热溶法7、混悬剂(suspensions):难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。8、混悬剂的物理稳定性的表现方面：1、混悬粒子的沉降速度符合Stokes定律V = 2 r2( r 1- r 2)g / 9h 2、混悬微粒的荷电与水化3、絮凝与反絮凝4、微粒的长大5、分散相的浓度和温度9、混悬剂的常用稳定剂助悬剂：低分子助悬剂 如甘油、糖浆剂等高分子助悬剂 树胶类：阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶；植物多糖：海藻酸钠、琼脂、淀粉浆纤维素类：MC、CMCNa、HPC、 Carbomer、PVP、葡聚糖 触变胶：单硬脂酸铝溶于植物油润湿剂：常用HLB值在79之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油类等 絮凝剂和反絮凝剂 ：常用枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及一些氯化物等10：乳剂(emulsions)：系指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系11：乳剂的基本组成：水相（W）、油相（O）和乳化剂（水包油或油包水）组成12、乳剂的类型：1)水包油型乳剂（O/W）：油为分散相，水或水溶液为分散介质。2)油包水型乳剂（W/O）：水溶液为分散相，油溶液为分散介质。 3)复乳：W/O/W 、O/W/O 13、乳剂的分类：普通乳：液滴大小一般在1100mm之间，不透明。亚微乳：液滴大小一般在0.11.0mm之间； 静脉注射用乳剂： 0.250.40mm纳米乳：又称微乳、胶团乳，10100nm，透明14、乳剂的特点液滴分散度大，属热力学不稳定体系；药物吸收和起效快，生物利用度高；水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味；外用乳剂能改善对皮肤、粘膜的渗透性，减少刺激性；静脉乳剂注射后分布快、药效高、有靶向性。15、乳化剂的作用：降低表面张力，形成乳化膜16、乳化剂常用的种类表面活性剂类乳化剂：阴离子型乳化剂：硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬脂酸钙、油酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。非离子型乳化剂：单甘油脂肪酸酯、蔗糖单月桂酸酯、Span、Tween、myrj 、brij、泊洛沙姆等。天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、卵黄固体微粒乳化剂：O/W型乳化剂：Mg(OH)2、AL(OH)3 、SiO2 W/O型乳化剂：Ca(OH)2、Zn(OH)2辅助乳化剂：羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等16、乳化剂的选择p159或ppt15617、乳剂的形成理论：降低表面张力形成牢固的乳化膜18、乳剂的稳定性，常发生的变化有哪些？分层、絮凝、转相、合并与破裂、酸败19、乳剂的常用制备方法1、油中乳化剂法（干胶法）:水相加到含乳化剂的油相中2、水中乳化剂法（湿胶法）3、新生皂法4、两相交替加入法5、机械法第十章灭菌无菌制剂1、灭菌制剂（sterlized preparation）：系指采用物理或化学方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂。注射剂、眼药水大多属于这一类制剂。2、无菌制剂（sterile preparation）：系指在无菌环境中采用无菌操作方法或无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂。热稳定性差的药物、生物大分子药物多采用采用无菌技术制备成无菌制剂。3、灭菌与无菌制剂的分类 注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针 眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和 眼用凝胶剂 植入型制剂：植入片、植入微球、原位凝胶 创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用制剂 手术用制剂：止血海绵4、灭菌与无菌制剂的质量要求无菌（微生物和芽孢）无热原，澄明度，安全性，渗透压pH（4-9血浆pH7.4）稳定性,降压物质 5、纯化水、注射用水、灭菌注射用水区别种类饮用水纯化水注射用水灭菌注射用水制药用水用途天然水经净化处理后的水，用于药材的漂洗，制药用具的粗洗饮用水经蒸馏法、离子交换法等方法制得制药用水，不得用于注射剂配制及稀释，可用于配制普通制剂纯化水经蒸馏所得，用于注射剂、输液、眼用制剂配制及容器精洗注射用水灭菌所得，用于注射用灭菌粉针溶解及稀释注射溶液剂包括纯化水、注射用水、灭菌注射用水6、几种过滤器和过滤装置及其特点过滤器特点砂滤棒用途：用于黏度高、浓度较大的滤液的滤过。特点：价廉，滤速快，适用于大生产粗滤用。垂熔玻璃滤器用途：用于精滤或膜滤前预滤。3号多用于常压滤过，4号多用于减压或加压滤过，6号用于无菌滤过。特点：化学性质稳定；滤过时无介质脱落，对药物无吸附作用；易于清洗，可热压灭菌。但价格较贵，脆而易破，操作压力不得过98kPa微孔滤膜主要用于精滤和除菌过滤，广泛用于注射剂生产优点：孔径小而均匀，截留能力强，滤速快；无介质脱落；不影响药液的pH值；吸附少，不滞留药液；滤膜用后弃去，不产生交叉污染。缺点：易堵塞。7、热原(pyrogen):微生物产生的一种内毒素，注射后引起恒温动物体温异常升高。存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。大多数细菌都能产生热原，但革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强。热源=内毒素=脂多糖组成：磷脂、脂多糖、蛋白质组成 脂多糖具有很强的热原活性。 8、除去热原的方法1高温法： 250加热30分钟以上2吸附法：优质针用活性炭0.1%0.5%(w/v) 3超滤法： 3.015nm超滤膜4离子交换法： 5酸碱法6其它 容器上热原：可用高温法及酸碱法。水中热原：凝胶过滤法及反渗透法。溶液中热原：吸附法、超滤法及离子交换法。9、等渗溶液（isoosmotic solution）：渗透压与血浆渗透压相等的溶液 等张溶液（isotonic solution）：与红细胞膜张力相等的溶液等渗溶液0.9%的氯化钠溶液和5%的葡萄糖溶液。常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖10（计算）渗透压调节方法 1、冰点降低数据法a-药物溶液冰点下降度 b-等渗剂1%溶液冰点下降度 2氯化钠等渗当量法 X=0.9-EW。 E-等渗当量 W-100ml溶液中药物含量 与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量称为氯化钠等渗当量，用E表示12、无菌保证水平（sterility assurance level SAL）：最终无菌产品的微生物存活率13、物理灭菌法（原理：蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性）干热穿透力差干燥状态下，热穿透力较差，采用的温度一般比湿热灭菌法高。一般规定为：135-145灭菌3-5h， 160-170灭菌2-4h， 170-180灭菌1h， 250 灭菌45min 湿热潜热大，穿透力强灭，菌效率高。14、F值 干热灭菌：在一定灭菌温度T下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同时，其灭菌效果相当于在参比温度下灭菌了多长时间。意义：实际灭菌过程中一定时间的效果相当于T0温度下F时间的灭菌效果。 F0值 热压灭菌：一定灭菌温度T下、Z为10时产生的灭菌效果与121 、Z值为10°C所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。15、洁净室的净化标准：A（100）、B（10000）、C（）、D（）p18916、注射剂（injection）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。17、注射剂的特点优点：药效迅速、作用可靠 ； 适于不宜口服给药的病人及不宜口服的药物； 发挥局部定位作用； 可产生长效作用；缺点：使用不便且注射疼痛； 生产过程复杂、对生产的环境及设备要求高； 补充：容易产生安全性问题。18、注射剂的处方组成：注射用原料药、注射用溶剂、注射用附加剂19、注射剂主要附加剂：p195 1 .抗氧剂 2 .抑菌剂 3 .局部止痛剂4 . pH调节剂5 . 等渗调节剂 6 .其他附加剂 抑菌剂主要用于多剂量注射剂和无菌操作制剂（不经灭菌）。用于静脉或脊椎注射的产品不得加入抑菌剂，一般用于肌内或皮下注射。20、注射剂制备：洁净区的有：精滤、灌装、封口、冷却p197 一般生产区：半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等 控制区：10万级，物料称量、配制、粗滤、安瓿的洗烘 洁净区：1万级，精滤、灌封 无菌区：灌封机自带局部100级层流 21、注射剂的质量检查热原检查 家兔法*中国药典2010版附录D 无菌检查 中国药典2010版附录H pH测定 4.0-9.0，试纸或酸度计 其他检查 鉴别、含量测定、装量差异、毒性、刺激性、过敏性等按具体品种要求进行检查。生物制品还有测定降压物质。 22、输液与小针剂区别p20323、注射用无菌粉末（steril powder for injection）也称粉针,系指临用前用灭菌注射用水、生理盐水等溶解后注射的无菌粉末或无菌块状物。 分类：注射用冻干无菌粉末制品（生物制品、辅酶）、注射用无菌粉末直接分装制品（抗生素、青霉素）适用药物：适用于水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。24、冷冻干燥原理：当压力在水的三相平衡点以下（温度0.01，压力4.6 mmHg) ，不管温度如何变化，只有水的固态或/和气态存在，对于冰，升高温度或降低压力都可打破气固平衡，使整个系统朝着冰转变为气的方向进行25：冷冻无菌粉末制备工艺：无菌配液，过滤，分装，装入冻干箱，预冻，降压（升华干燥），加温，再干燥26、注射用无菌粉末质量要求：粉末无异物，配成溶液后可见异物检查合格粉末细度或结晶度应适宜便于分装无菌无热源第十一章固体制剂11、固体制剂的共同特点：制备过程类似体内吸收类似2、固体制剂的单元操作：粉碎与筛分、混合与捏合、制粒、干燥3、熟悉常用粉碎设备设备特点研钵瓷制乳钵适宜结晶性及脆性等药物研磨，玻璃制乳钵适宜毒性药物或贵重药物的研磨与混合球磨机机械结构、粉碎机理简单；粉碎时间长，效率低；密闭操作，粉尘少适用范围：毒剧、贵重药物粉碎；无菌粉碎等。适用范围广。粒径：20200 mm 冲击式粉碎机“万能粉碎机”，对物料的作用力以冲击力为主。分冲击式和锤击式，粒径4325mm气流粉碎机所得成品为超细粉，粒径可达320mm；适用于热敏性物料和低熔点物料的粉碎；设备简单、磨损小，容易维修；易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可用于无菌粉末的粉碎；费用相对较高4、药筛孔径大小的标准 中国药典标准用“筛号”表示，以网孔尺寸为基本尺寸，以筛孔内径大小表示（m）表示；一号到九号，九号最细 工业标准用“目”表示，目是以一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少 。10目到200目，200目=九号5、了解混合与捏合6、制粒的目的：改善流动性改善可压性防止混合成分的分层现象减少粉尘飞扬及在器壁上的黏附7、制粒的方法制粒类别制粒方法¬ 湿法制粒挤压制粒、转动制粒、高速搅拌制粒、流化制粒 干法制粒压片法、大片法 其他制粒喷雾制粒、熔融丸化、液相中球晶制粒8、湿法制粒的方法与设备方法特点设备挤压制粒法软材是湿法制粒的关键摇摆挤压、 螺旋挤压、旋转挤压高速搅拌制粒法在一个容器中进行混合、捏合、制粒过程，和挤压制粒比工序少、操作简单、快速。应用广泛。可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也可制松软的适合压片的颗粒。 高速搅拌制粒机流化制粒（一步制粒）在一台设备内可完成混合、制粒、干燥、包衣过程。简化工艺、劳动强度低制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，粒度分布均匀，流动性、可压性好流化制粒机9、空气兴致和物料中水分性质对干燥的影响物料中水分的性质：1、平衡水：干燥中除不去的 自由水：干燥中能除去的 2、结合水：物理方式结合 非结合水：机械方式结合空气的性质：湿度：单位质量干空气所带有的水蒸气量相对湿度：一定总压及温度下，空气中水蒸气分压与饱和空气中水蒸气分压之比，直接反映空气中湿度的饱和程度，提高温度降低空气相对湿度湿物料的水分性质：平衡水分：物料表面产生的水蒸气压与空气中水蒸气分压相同时物料中所含水分。 不能干燥除去，与物料性质和空气状态有关自由水分：物料中所含水分多于平衡水分的部分结合水，判断干燥难易程度：以物理化学方式结合的水分，等于相对湿度为100%时的物料平衡水分。与物料性质有关，与空气状态无关非结合水分：以物理方式结合的水分，与物料的结合力很弱，干燥速度较快干燥机制：物料的干燥是热量的传递和质量的传递同时进行的过程10、干燥方法与设备按加热方式分：热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热1、 厢式干燥器：广泛应用，劳动强度大，热量消耗大。2、 流化床干燥器：适于热敏性物料，不适于含水量高，易粘结成团物料，要求粒度适宜。3、 喷雾干燥器：对热敏性物料适合。可得抗生素粉针剂等无菌干品。11、散剂的特点粒径小、比表面积大、易分散、奏效快；外用覆盖面积大，具有保护、收敛作用；制备工艺较简单；剂量易控制，便于小儿服用；贮存、运输、携带方便； 注意有吸湿性、化学活性、刺激性等12、散剂的制备：物料-前处理-粉碎-过筛-混合（关键）-分剂量-质检-包装-成品倍散：小剂量的剧毒药与数倍量的稀释剂混合制成的散剂。制备时要用等量递加混合法13、颗粒剂（granules）：是指药物和适宜的辅料制成的具有一定粒度干燥颗粒状制剂。供口服用。其中粒径范围在105500µm的颗粒剂又称细粒剂14、颗粒剂的分类：可溶性颗粒（通称颗粒）、肠溶颗粒、混悬颗粒、缓释颗粒、泡腾性颗粒、控释颗粒15颗粒剂的制备：1、制软材 2、制粒 3、干燥 4、整粒与分级 5、质量检查与分剂量16、颗粒剂质量检查项目：1、外观；2、粒度；3、干燥失重<0.2%；4、溶化性；5、装量差异 另外：均匀度、释放度17、片剂（tablets）：药物与适宜的辅料混匀压制而成的片状固体制剂18、片剂的分类：口服片、口腔片、外用片，舌下片避免肝脏首过效应19、片剂常用辅料：一、稀释剂：增加片剂重量与体积以利成形。1、 淀粉：可压性差，不宜单独用，与糖粉、糊精等合用增加粘性和片剂硬度 。2、 预胶化淀粉：又称可压性淀粉，水中部分可溶性，良好流动性，用于粉末直接压片。3、 糊精：微溶水，能溶于沸水，防颗粒过硬影响崩解，易出现麻点，水印。4、 糖粉：粘合力强，增加硬度，不影响崩解，易吸湿。除口含片或口溶性片剂外一般不单独用。5、 乳糖：易溶水，无吸湿，可粉末直接压片，优良。价贵，用淀粉：糊精：糖粉=7：1：1代替6、 甘露醇：无吸湿，溶水，作咀嚼片填充剂。有清凉感，流动性差，价格贵。7、 微晶纤维素MCC：不溶水，粉末直接压片，还有润滑、助流、崩解和粘合作用。8、 硫酸钙：稀释剂和挥发油的吸收剂。二、润湿剂：可使物料润湿以产生足够强度的粘性以利于制成颗粒的液体。 1、蒸馏水 2、乙醇：一般3070%三、粘合剂：能使无粘性或粘性较小物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。1、 羟丙甲纤维素HPMC：溶水，崩解迅速，溶出快。2、 聚维酮PVP：溶水，还可作干粉直接压片的干燥粘合剂。3、 淀粉浆：常用粘合剂、润湿剂，适于对湿热稳定药物。5-10%，常用10%。冲浆法、煮浆法4、 糖粉与糖浆：糖粉为干燥粘合剂，糖浆为溶液粘合剂，10-70%，强酸强碱引起转化。5、 胶浆：粘性强，适于容易松散及不能用淀粉浆制粒的药物。6、 其他纤维素：MC、CMC-Na 溶水； EC：缓释制剂粘合剂四、崩解剂：不溶水，吸水膨胀 机理：1、毛细管作用：淀粉及其衍生物，纤维素类衍生物 2、膨胀作用：CMS-Na 3、产气作用：泡腾片1、 交联羧甲基纤维素钠CCNa 5、羟丙基淀粉：水中膨胀好，常用。2、 交联聚维酮PVPP 6、低取代羟丙基纤维素L-HPC3、 淀粉 7、泡腾崩解剂4、 羧甲基淀粉钠CMS-Na 300倍，常用2% 。 8、表面活性剂：吐温80，十二烷基硫酸钠 崩解速度：外加>内外加>内加 溶出速度：内外加>内加>外加五、润滑剂：1、助流剂 2、抗粘着剂 3、润滑剂 液体润滑、加界润滑、薄层绝缘作用(一)、疏水性润滑剂： 1、硬脂酸镁：量大不易崩解、裂片 2、滑石粉 3、氢化植物油 (二)、水溶性润滑剂： 1、聚乙二醇PEG 2、十二烷基硫酸镁：能促进崩解溶出 (三)、助流剂： 1、微粉硅胶 2、滑石粉20、片剂制备三要素：良好的流动性、压缩成形性（可压性）和润滑性21、片剂制备方法：直接压片和制粒压片，制粒压片分湿法制粒和干法制粒。 优缺点见书p25822、单冲压片机的基本结构和压片过程a 冲模：模圈、上冲、下冲b 加料装置：饲料靴、加料斗c 调节器：片重调节器、出片调节器、压力调节器压力调节器：调节上冲下降的深度。调节压力大小。片重调节器：调节下冲在模内下降的深度。调节片重。推片调节器：调节下冲推片时抬起的高度过程：加料 加压 出片23压片过程可能出现的问题及解决方法一、压片过程：1、松片：调整压力、增加粘合剂 2、裂片：换弹性小辅料，粘合剂不当不足，细粉过多，压力过大，冲头模圈不符。 3、粘冲：含水多，润滑剂不当，冲头粗糙。 4、崩解迟缓：粘合剂太强，压力过大，硬度过大，疏水性润滑剂过多。 5、片重差异过大：颗粒大小不匀，流动性差，下冲升降不灵活，加料斗时多时少。 6、变色或色斑：颗料过硬，混料不匀，接触金属离子。 7、麻点：润滑剂和粘合剂用量不当，颗粒引湿受潮，大小不匀，粗粒或细粉过多，冲头表面粗糙或刻字太深，机器异常。二、包衣过程：1、色泽不匀：片面粗糙，有色糖浆用量过少且未搅匀，温度太高，干燥过快，衣层未干就打光。 2、片面不平：撒粉太多，温度过高，衣层未干就包第二层。3、龟裂与爆裂：糖浆与滑石粉用量不当，片芯太松，温度过高。4、露边与麻点：衣料用量不当，温度过高或吹风过早。5、膨胀磨片或剥落：片芯层或糖衣层未充公干燥，崩解剂用量过多。24、片剂的质量评价一、外观色泽均匀、光洁、无杂斑、无异物二、片重差异：检查含量均匀度的可不检查重量差异平均<0.3 +-7.5% >0.3 +-5%三、硬度与脆碎度50N以上1%：孟山多硬度计四、含量均匀度五、崩解时限：检查溶出度、释放度不检查崩解时限六、溶出度：1、消化液中难溶的2、与其他成分易相互作用的3、久贮溶解度降低的 4、剂量小，药效强，副作用大的25、片剂包衣的目的p26826、片剂基本包衣工艺：糖包衣、薄膜