增殖凋亡教案.doc

课程名称病理生理学年级2006级专业、层次临床医学本科授课教师李明勇职称副教授课 型(大、小)大班理论课学时4授课题目（章、节）第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病基本教材或主要参考书病理生理学(第七版). 北京:人民卫生出版社,2008教学目的与要求：要求认识细胞增殖和凋亡调控及其异常与疾病发生发展的关系。1 掌握细胞增殖及细胞周期的概念。2 掌握细胞周期的调控。3 掌握细胞周期调控异常与疾病关系。4 了解调控细胞周期与疾病的防治。5 掌握细胞凋亡的概念及其生物学意义。6 掌握细胞凋亡的调控及其调控异常与疾病的关系。7 熟悉细胞凋亡的过程。8 了解调控细胞凋亡与疾病的防治。大体内容与时间安排，教学方法： 使用CAI课件，采用图表结合、举例、设问及启发学生等形式授课一、细胞增殖异常与疾病1细胞增殖与细胞周期概述-15min2细胞周期的调控-40min3细胞周期调控异常与疾病-20min4调控细胞周期与疾病的防治- 5min二、细胞凋亡异常与疾病1概述-20min2细胞凋亡的过程和调控-40min3细胞凋亡调控异常与疾病-20min4调控细胞凋亡与疾病的防治-自习教学重点、难点：重点: 细胞增殖及细胞周期的概念；细胞周期的调控及其异常与疾病。 细胞凋亡的概念；细胞凋亡的调控及其异常与疾病。难点: 细胞周期的调控；恶性肿瘤细胞异常增殖的机制。细胞凋亡的调控；教研室审阅意见：教研室主任签名：年 月 日教案首页第_1_次课 授课时间：2008.10.15-25基本内容辅助手段和时间分配细胞增殖异常与疾病一、概述1细胞增殖(cell proliferation)的概念指细胞分裂和再生的过程即：细胞通过分裂，使遗传信息传给子代，保持物种延续性和数量增多的过程2细胞周期概念：指细胞从一次分裂结束到下一次分裂终了所经历的过程分期：G1SG2M特点：单向性、阶段性、检查点及细胞微环境影响机体活细胞分类：连续分裂细胞、休眠细胞及不分裂细胞3细胞增殖的生物学意义生命延续的保证，生长发育的基础，维持细胞数量稳态及参与创伤的修复。 二、细胞增殖的调控（一）细胞周期自身调控包括驱动机制和检查机制。1.周期素(cyclin) 特点：随细胞周期时相变化周期性波动分类：种类多，分三大类，G1期cyclinS期cyclinG2/M期cyclin作用：与CDK结合，推动该期前进2.周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK) 特点：属丝氨基酸/苏氨基酸蛋白酶，种类多；是驱动细胞周期的直接动力；须与周期素结合才能被激活；不同阶段有不同cyclin-CDK复合物。CDK的活化: Cyclin与CDK结合,CAK对CDK活化部位的磷酸化, CDK抑制部位去磷酸化3.周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) Ink4Kip 4.细胞周期检查点概念：在生物进化过程中，细胞发展 出一套保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制分类：DNA损伤检查点，DNA复制检查点，纺锤体组装检验点工作原理：探测器传感器效应器CAI课件15min从受精卵到胚胎形成及个体生长发育入手引出细胞增殖概念。结合示意图讲解结合示意图讲授举例说明40min结合图表讲解先举例把细胞周期比作车辆的运动, CDK是其“引擎”即发动机，cyclin是调节“引擎”的“油门”，CDI是其“刹车”，检查点相当 “检查关卡”。示意图示各时相cyclin的表达和相对浓度图示CDK活性过程用图讲解cyclin-CDK复合物驱动cell cycle运转示意图显示CDK活性的影响因素，引出CDI举例P21，P27对cyclin/CDK的抑制结合示意图讲解检查点的位置及工作原理。（二）细胞外信号对细胞周期的调控增殖信号：肽类生长因子等促cyclinD的合成及下调CDI的合成抑制信号：TGF-等下调cyclin和CDK等表达，诱导CDI产生。小结细胞周期的调控三、细胞周期调控异常与疾病（一）细胞增殖过度以肿瘤为例肿瘤细胞恶性增殖的机制：1.Cyclin的过表达：主要是cyclinD、E过量表达机制：基因扩增，染色体倒位，染色体易位，基因突变。 2.CDK的增多主要见于CDK4和CDK6过度表达3.CDI表达不足和突变Ink4失活:P16 Ink4a失活等Kip减少:P21cip减少等4.检查点功能障碍如P53基因突变（二）细胞增殖缺陷1.糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制P27过表达pRb低磷酸化2.衰老细胞增殖缺陷的机制CDK和cyclin均有异常CDK-cyclin复合物活性降低CDI过表达四、调控细胞周期与疾病的防治以肿瘤为例1.合理利用增殖相关信号2.抑制cycline或/和CDK的表达和活性3.提高CDI的表达和活性4.修复或利用缺陷的细胞周期检查点细胞凋亡异常与疾病一、概述1细胞凋亡(apoptosis)的概念由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致细胞死亡的过程。是程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)的形式之一。 不同于坏死。2 细胞凋亡与坏死的区别从性质、诱因、形态变化、凋亡小体、炎症反应、生化特点、图示归纳小结20min结合图讲各种调控因素改变联系前面内容，启发式讲授。图示讲解结合细胞周期调控机制讲解5min简单讲解20min介绍细胞凋亡的发现及apoptosis词意说明概念强调触发细胞内预存的死亡程序”结合凋亡与坏死形态变化示意图、核小体结构DNA电泳及基因调控进行比较。3 细胞凋亡的生物学意义 确保机体正常发育、生长：清除没有用的、多余的细胞维持内环境的稳定：清除受损的、突变的及衰老的细胞发挥防御功能：清除受病毒感染的细胞二、细胞凋亡的过程与调控（一）细胞凋亡的过程 凋亡相关因素凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除（二）细胞凋亡的调控1凋亡信号（凋亡诱导因素）（1）生理性凋亡信号某些激素和细胞因子直接或间接作用（2）病理性凋亡信号生物及化学毒物、化疗药，病毒感染，射线、过度应激，营养缺乏、过度功能负荷 凋亡抑制性因素：化学促癌物 某些病毒2. 凋亡信号转导 （1）死亡受体介导的凋亡通路 -胞外信号直接启动l 死亡受体：属TNF受体家族：TNFR 、Fas、DR3-5等。配体：TNF-、FasL、TRAIL等l 通路：配体与受体衔接蛋白caspase-8激活caspase级联反应细胞凋亡（2）线粒体介导的凋亡通路 -由死亡受体非依赖的凋亡信号启动，如：射线、NO、缺氧、生长因子缺乏等。l 通路：凋亡信号线粒体膜通透性PTP开放释放凋亡启动因子，cyt.c等caspase-9激活caspase级联反应细胞凋亡3凋亡相关基因激活 促进凋亡基因：P53、Bax, Bak, Bid促进凋亡的机理抑制凋亡基因：Bcl-2抑制凋亡的机理双向调控基因：c-myc的双向调控机理图及“梯”状条带电泳图等与表格比较说明细胞凋亡与细胞坏死的区别。举例说明细胞凋亡的生物学意义（胚胎尾部消失，发育中手足的形成过程，病毒感染等）40 min重点及难点讲清楚细胞凋亡的过程一般讲解举例说明结合示意图讲解通过激活caspase-8引起caspase级联反应结合示意图讲解强调启动凋亡信号与死亡受体通路的不同通过激活caspase-8引起caspase级联反应小结两通路之间有联系结合示意图讲解各凋亡相关基因的作用机理 4. 细胞凋亡的执行（1）Caspases 分类：启动型和效应型 作用：灭活凋亡抑制蛋白： 如ICAD水解细胞结构蛋白：细胞解体，形成凋亡小体在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白（2）内源性核酸内切酶： Ca2+Mg2+依赖性作用：切割染色质DNA，使 DNA片断化（3）其它酶的作用：谷氨酰胺转移酶及多聚ADP核糖合成酶等5. 凋亡细胞的清除l 吞噬细胞凝集素的作用l 血小板反应蛋白介导吞噬l 磷脂酰丝氨酸受体的作用细胞调亡调控小结三、细胞凋亡调控异常与疾病1细胞凋亡不足 （1）肿瘤：肿瘤细胞凋亡不足的机制：细胞增殖与细胞凋亡平衡失调促进凋亡基因的失活如P53等抑制凋亡基因的过表达如bcl-2等机体免疫反应诱导肿瘤细胞凋亡的功能不全宿主因子抑制肿瘤细胞的凋亡（2）自身免疫病： 淋巴细胞克隆：保留针对非己抗原的LC克隆，去掉针对自身抗原的LC克隆（通过凋亡）。细胞凋亡不足引起自身免疫病。（3）病毒感染性疾病2细胞凋亡过度（1）艾滋病（AIDS）：HIV感染致淋巴细胞破坏引起免疫功能缺陷（2）神经元退行性疾病（阿尔茨海默氏病（AD）及帕金森氏病等） （3）心脏疾病（心肌缺血与缺血-再灌注损伤及心力衰竭）四、调控细胞凋亡与疾病的防治 1合理利用凋亡相关因素2干预凋亡信号转导3调节凋亡相关基因4控制凋亡相关酶的活性 联系细胞凋亡形态及生化变化讲解。简单讲解总结细胞调亡调控，提问式讲解20 min举例说明联系及启发式讲解每种情况重点讲清一种疾病如肿瘤、AIDS等自习小 结小结1细胞增殖通过细胞周期而实现，其运转受到复杂机制的监视与调控。2细胞增殖异常与多种疾病有关。3细胞增殖调控的机制给疾病的治疗提供了可行的策略。4细胞凋亡是生命活动的正常生理现象，它是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。5. 细胞凋亡的过程包括凋亡诱导因素、凋亡信号转导、凋亡相关基因激活、细胞凋亡的执行及凋亡细胞的清除。6. 细胞凋亡异常可导致疾病的发生。合理控制细胞凋亡的过程有助于这些疾病的治疗。复习思考题、作业题1 细胞周期是通过怎样机制来严格调控的？2 什么是细胞周期检查点？其作用方式是什么？有何意义？3 细胞凋亡的概念及生物学意义。4 细胞凋亡时细胞有哪些特征性变化？5 细胞凋亡的过程及其调控如何？下次课预 习要 点 1凝血与抗凝血平衡的基础？ 2弥散性血管内凝血病因和发病机制。3影响弥散性血管内凝血发生发展的因素。实 施情况及分 析