制药工艺学考点.doc

考试题型：1、单选题 2、名词解释（专业术语） 3、简答题（答重点就好） 4、综合题（简单工艺、大的综述）第一章 绪论1、制药产业链：从药物的研发到上市销售，要经历很多环节和过程，这就构成了制药产业链。2、工艺过程：是由直接关联单元操作的次序与操作条件组成，包括化学合成反应或生物合成反应过程、分离纯化过程与质量控制。3、辅助过程：包括基础设施的设计和布局、动力供应、原料供应、包装、储运、三废处理等。4、制药工艺学：是研究药的工业生产过程的共性规律及其应用的一门学科，包括制备原理、工艺路线和质量控制。5、化学制药工艺：是化学合成药物的生产工艺原理、工艺路线设计、选择和改造，在反应器内进行反应合成药物的过程。 生物制药工艺：是以生物体和生物反应过程为基础，依赖于生物机体或细胞的生长繁殖及其代谢过程，在反应器内进行生物反应合成过程，进而生产制造出商品化药物。 中药制药工艺：指以中医药理论为指导，根据中药处方，运用现代工业化生产将中药材饮片制成一定规格制剂的技术过程。6、基因工程技术制药：是在体外通过重组DNA技术，对生物的遗传物质基因进行剪切、拼接、重新组合，与适宜的载体连接，构成完整的基因表达系统，然后导入宿主生物细胞内，与原有遗传物质整合或以质粒形式单独在细胞中繁殖，并表达活性蛋白质、多肽或核酸等药物。7、制剂工艺：研究药物剂型、进行制剂的设计和制备技术的过程。8:、全合成制药：是由简单的化工原料经过一系列的化学合成和物理处理，生产药物的过程。 半合成制药：是由已知的具有一定基本结构的天然产物经过化学结构改造和物理处理，生产药物的过程。9、手性制药：利用手性化合物的不同对映异构体的不同的生物活性，开发出药效高、副作用小的药物。10、PAT（processing analysis technology ） ：在线过程分析技术 API (Active Pharmaceutical Ingredient) ：原料药NCE：新化学实体(具有特定生物活性的新化合物)GMP：药品生产质量管理规范11、制药工艺学的研究内容：制药工艺学是综合应用化学、生物、机械设备与工程单元操作等课程的专业知识，深化理解并掌握工艺原理，充分考虑药品的特殊性，针对生产条件、所需环境等的具体要求，研究药物制造原理、生产技术、工艺路线与过程优化、工艺放大与质量控制，从而分析和解决药物生产过程的实际问题。从工业生产角度，主要是改造、设计和开发药物的生产工艺，包括小试研究、中试放大研究，最终制定出相应的生产操作规程，指导制药生产。12、提取制药工艺的特点：以化工分离提取单元操作组合为主，直接从天然原料中用分离纯化等技术制配药物。化学制药工艺的特点：生产分子量较小的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，随即分离纯化过程。生物制药工艺的特点：生产生物技术药物，包括分子量较大的蛋白质、核酸等药物，化学难以合成的或高成本的小分子量药物。生物合成反应（反应器，一步）生成产物，随后生物分离纯化过程。13、酶工程制药的应用：生物酶广泛用于制备手性药物，如固定化氨基酰化酶拆分化学合成的DL-氨基酸，产生有活性的L-氨基酸。生物催化与转化，给已有药物添加基团，增加药效和功能，广泛应用于甾体激素、氨基酸、维生素和抗生素的制药中。14、新药研发的过程：作用靶点的确认、先导化合物的发现和优化、临床前药效与药理学研究、临床研究、生产注册和商业化六个阶段。15、中国制药工业的发展方向与趋势：中国制药工业的发展经历了从药店到厂房，再到现代化企业和集团的过程。由于制药行业的特点，决定了将永远是不断重组和兼并的发展过程。16、制药工艺在制药链中的地位与作用：制药工艺学的工程性和实用性较强，加之药品种类繁多，生产工艺流程多样，过程复杂。即使进行通用药物的生产，也必须避开已有专利保护，要有自主知识产权的工艺。制药工艺作为把药物产品化的一种技术过程是现代医药行业的关键技术领域，在新药的产业化方面具有不可代替的作用；制药工艺学是研究药的生产过程的共性规律及其应用的一门学科，包括制配原理，工艺路线和质量控制，制药工艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。第二章 化学制药工艺路线的设计和选择1、工艺路线：一种化学药物可通过若干种不同的途径获得，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的生产工艺路线。2、IND（investigational new drug）：新药临床研究3、工艺路线设计的四类方法：类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法4、平顶型反应：工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于影响产品质量和收率，可减轻工人的劳动强度。 尖顶型反应：反应条件要求苛刻，稍有变化就会出现收率下降，副反应增多。5、直线方式：一个由A，B，C，J等单元组成的产物，从A单元开始，然后加上B，在所得的产物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。 汇聚方式：一个由A，B，C，J等单元组成的产物，先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。6、工艺路线的评价标准：化学合成途径简捷，即原辅材料转化为药物的路线要简短；所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；设备条件要求不苛刻；“三废”少且易于治理；操作简便，经分离、纯化易达到药用标准收率最佳、成本最低、经济效益最好。7、工艺路线四种设计方法的特点：类型反应法利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成，转换或保护等合成反应。 分子对称法，药物分子中存在对称性时，往往可由两个相同的分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。该法简单，路线清晰。 追溯求源法，从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步步逆向推导，进行寻源的思考方法。模拟类推法，对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。 8、原辅料供应应考虑的因素：化学结构、理化性质、类似反应的收率、操作难易；市场来源和价格；是否需自行生产，质量规格、储存、运输。9、合成步骤和方式与收率的关系：在反应步骤数量和每步收率都相同的情况下，“汇聚方式”的总收率比“直线方式”的大。10、工艺路线设计/选择的程序：选择工艺路线时，首先要清楚每条合成路线是由不同的化学反应组成，因此要了解化学反应类型； 理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点，了解反应步骤数和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接方法；选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，必须对原辅材料进行全面了解，使原材料成本最低；要及时更换辅助材料和改变步骤合成，将废物排放减少到最低限度，消除污染，保护环境。第三章 化学制药的工艺研究1、一勺烩/一锅煮：即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺，也叫“一锅煮”。2、配料比：参与反应和各物料之间物质量的比例称为配料比。3、催化剂：某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速率，而其本身在反应前后化学性质并无变化，这种物质称为催化剂。4、后处理：产物的分离、精制过程。5、助催化剂：制备催化剂时加入的对反应的影响很少，但能显著地提高催化剂的活性、稳定性或选择性的物质。 载体：在大多数情况下，常常把催化剂负载于某种惰性物质上，这种惰性物质称为载体。 PTC：相转移催化剂，是使一种反应物由一相转移到另一相中参加反应的物质，它促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应、6、固定化酶：限制或固定于特定空间的酶。7、DMF: N，N-二甲基甲酰胺 DMSO: 二甲基亚砜 TLV （Threshold Limit Value）:  阈限值，在指定条件下不发生有害作用的容许值8、化学合成药物工艺研究的主要内容：a、配料比b、溶剂c、温度和压力d、催化剂e、反应时间及其监控f、后处理g、产品的纯化和检验9、反应物浓度与配料比的确认：凡属于可逆反应，可采用增加反应物之一的浓度，或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速率和增加产物的浓度当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则应增加其配料比发、。最适合的配料比应在收率较高，同时又是单耗较低的某一范围内。倘若反应中有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与主反应。当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。为防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料比小于理论配比，使反应进行到一定程度后，停止反应。10、反应溶剂的作用：溶剂对反应速率的影响：有机化学反应按其反应机理来说，大体可分成两大类：一类是游离基反应，另一类是离子型反应，在游离基反应中，溶剂对反应无显著影响；然而在离子型反应中，溶剂对反应影响很大。溶剂对反应方向的影响：溶剂不同，反应产物可能不同。溶剂对产品构型的影响：溶剂极性不同，有的反应顺反异构体产物的比例也不同。溶剂极性对化学平衡反应的影响：溶剂对酸碱平衡和互变异构平衡等均有影响。11、重结晶溶剂的选择：选择重结晶溶剂的经验规则是“相似相溶” 。若溶质极性很大，就需用极性很大的溶剂才能使它溶解；若溶质是非极性的，则需用非极性溶剂。对于含有易形成氢键的官能团（如 -OH，-NH2，-COOH，-CONH-等）的化合物来说，它们在水、甲醇类溶剂中的溶解度大于 在苯或乙烷等烃类溶剂中的溶解度。但是，如果官能团不是分子的主要部分时，那么溶解度 可能有很大变化。在生产实践中，经常应用两种或两种溶剂形成的混合溶剂做重结晶溶剂。12：催化剂活性的影响因素：a、温度：温度对催化剂活性影响较大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速率很慢；随着温度升高，反应速率逐渐增大；但达到最大速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围，温度过高，易使催化剂烧结而破坏活性。b、助催化剂：对反应的影响小，能显著提高催化剂的活性、稳定性或选择性。c、载体：使用载体可以使催化剂分散，增大有效面积，即可提高催化剂活性，又可节约其用量，还可增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，延长其使用寿命。d、催化毒物：能够抑制催化剂的活性。第四章 手性制药技术1、手性：是用来表达化合物分子结构不对称性的术语，是指一个实物与其镜中的影像不能重合的性质。2、轴手性：对于一个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系，当每对基团不同时，有可能是不对称的，这样的体系称为轴手性体系。3、四面体手性：绝大部分手性化合物是四面体中心手性的，当一个原子上连续的四个原子或基团（包括孤对电子）不同时，这个原子就是中心手性原子。4、螺旋手性：是手性的一个特例，其中分子的形状就像右的或左的螺杆或盘旋扶梯，按照螺旋的方向将构型指定为M和P。5、对映异构体：一对互为镜像关系的分子称为对映异构体。非对映异构体：具有两个或多个手性中心，并且分子互相不为镜像的立体异构体称为非对映异构体。6、内消旋化合物：分子内具有两个或多个手性中心而且同时又有对称面时，实物与镜像重合，这样的化合物称为内消旋化合物。 外消旋混合物：两个对映异构体以1:1的比例组成的混合物，旋光性相互抵消，因此这种混合物没有旋光性，称为外消旋体。7、潜手性：当一个非手性分子中处于等同地位（对映性）的一对原子或基团，被另一个 原有的原子或基团取代后，转化成手性分子而显示了手性，此时就把原来的分子中进行取代的一个中心轴或面称为潜手性。8、化学拆分：用手性试剂（拆解剂）通过化学反应的方法将外消旋体中的两种对映体转变成非对映异构体，然后利用非对映异构体之间的物理和化学性质的差异将它们分开，得到单一的非对映异构体后再转化成原来的手性化合物。9、酶拆分：利用酶催化的高度立体选择性、专一性，可以只生成所需要的单一异构体。10、手性种类：手性化合物根据其不对称元素的不同，又有四面体中心手性、轴手性、平面手性和螺旋手性之分。11、手性药物的药效学差异：两个对映体具有相同的药理作用。两个对映体中的一个有药理活性，另一个则无明显作用。两个对映体的药理作用不同，上市后用于不同的适应症。在消旋体中增加一种对映体的比例可调整临床疗效。两个对映体中的一个有治疗价值，另一个则有不良作用。12、化学拆分步骤：13、合成的类型： 不对称合成分为手性源法、手性辅助剂法、手性试剂法、不对称催化合成法、双不对称诱导法等等第十章 微生物发酵制药工艺1、代谢：代谢是生物体内进行的生理生化反应的统称。代谢分为分解代谢和合成代谢，前者是指把大分子降解为小分子的过程，为合成代谢提供能量和原料；而后者是指把小分子合成为复杂大分子的过程，满足菌体生长和分化的需要。2、消毒：是指用物理或化学方法杀灭或清除病原微生物，达到无害化程度的过程，只能杀死营养体，而不能杀灭芽孢体。3、灭菌：是指杀灭或清除物料或设备中所有生命物质，达到无活微生物存在的过程。4、杀菌：是指杀灭或清除所有微生物的过程。5、化学灭菌：是指用化学物质杀灭微生物的灭菌操作。6、干热灭菌：在高温120以上，蛋白质、酶、核酸、生物膜等生物大分子变性、凝聚破坏，甚至是降解，生物细胞破裂，内容物释放，生物体死亡。7、发酵制药的基本过程：是在人工控制的优化条件下，利用制药微生物的生长繁殖，同时在代谢过程中产生药物，然后，从发酵液中提取分离、纯化精制，获得药品。菌株选育、发酵和分离纯化或提炼是发酵制药的三个主要工段。8、制药微生物的种类：生产药物的天然微生物主要包括细菌、放线菌和丝状真菌三类。9、大肠杆菌的生物学特点：细胞：最简单的原核细胞生物，属于格兰阴性菌G。杆状，鞭毛，无芽孢，一般无荚膜。单细胞，分裂方式是裂殖，在37 ºC 下，17min繁殖一代。菌落:白色至黄白色，光滑，直径23mm。第十四章 基因工程制药工艺1、 什么是基因工程菌：主要是指以微生物为操作对象，通过基因工程技术获得的表达外源基因或过量或抑制表达自身基因的工程生物。第二十二章 制药工艺计算1、 反应器 ：是用来进行化学反应或生物反应的装置，是一个能为反应提供适宜的反应条件，以实现将原料转化为特定产品的设备。2、 工艺设计图：生产工艺设计的主要图纸。工艺流程图：是用来表达工艺生产流程的图样。3、物料衡算：根据质量守恒定律，以生产过程或生产单元设备为研究对象，对其进出口进行定量计算。 转化率：对某一组分A来说，生成产物所消耗的物料量与投入反应物物料量之比。 收率/产率：某主要产物实际产量与投入原料计算的理论产量之比值。 选择性：各种主、副产物中，主产物所占比率或百分率，可用符号表示。4、 制药工艺设计包括哪些内容？ 通常包括工艺流程图、设备布置图和管路布置图。5、 工艺流程图的几种形式/内容? 一般有四种表达形式：工艺流程示意图、全厂总工艺流程图或物料平衡图、物料流程图、带控制点工艺流程图。6、 物料衡算的基准和步骤？ 物料衡算的基准：以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料平衡，合成药物的生产以间歇操作居多；以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算；以每千克产品为基准，以确定原材料的消耗定额。 物料衡算的步骤：收集和计算所需要的基本数据；列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出工艺流程简图；选择物料衡算计算的基准；进行物料衡算；列出物料衡算表：输入与输出的物料衡算表；三废排放量表；计算原辅材料消耗定额，通常按1kg产品计算。7、 设备布置设计的主要图案？设备布置图：表示一个车间或一个工段的生产和辅助设备在厂房的操作内外安装布置的图样；首页图：车间内设备布置图需分区绘制时，提供分区概况的图样；设备安装详图：表示用以固定设备的支架、吊架、挂架及设备的操作平台、附属的栈桥、钢梯等结构的图样；管口方位图：表示设备上各管口以及支座、地脚螺栓等周向安装方位的图样。第二十三章 制药工艺放大研究1、中试放大 （Scale up/Pilot plant） ：  就是把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，在中试车间进行的实验研究。2、放大效应(scale up effect)  ：因过程规模变大而造成原有指标不能重复的现象。3、三种放大的方法：逐级经验放大、相似模拟放大、数学模拟放大。4、生产工艺规程：基于生产工艺过程的各项内容归纳写成的一个或一套文件，包括起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、生产过程控制。标准操作规程（standard operation procedure，SOP ）：经批准用以指示操作的通用性文件或管理方法。5、 工业化对中试的要求：一般在实验室规模上放大50 100倍；对于细胞培养，通常采用1030L以上反应器进行放大研究。考查小试工艺的工业化生产的可能性，制定生产工艺规程。 6、 小试的要求：工艺过程明确，操作条件确定，产品收率稳定，质量可靠；建立了产品、中间体及原料的标准与分析方法；提出所需的一般设备和某些特殊设备及管道材质的性能；有初步的三废处理方案和安全生产的要求。7、 中试放大的研究方法和内容？ 研究方法：逐级经验放大、相似模拟放大、数学模拟放大。 内容：中试的前提条件（对小试工艺的要求、对装置的要求、中试一般设备）；工艺路线和单元反应操作方法的验证与复审；设备材质与形式的选择；搅拌器形式与搅拌速度；反应条件的优化；操作方法的确定；原辅料和中间体质量控制；分离纯化方法与工艺流程的确定。8、 生产工艺规程的主要作用？ 组织工业生产的指导性文件：只有根据生产工艺规程安排生产、进行调度，才能保持各个生产环节之间相互协调，按计划完成生产任务；生产准备工作的依据：企业应根据工艺过程供应原辅材料，须有原辅材料、中间体和产品的质量标准，还有反应器和设备的调试、专用工艺设备的设计和制作等；新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件：先确定生产品种的年产量，其次确定反应器、辅助设备的大小和布置，进而确定车间或工厂的面积，最后确定生产工人的工种、等级、数量、岗位技术人员的配备。9、第二十四章 三废处理工艺1、清洁生产 (cleaner  production) ：是指将整体预防的环境战略持续应用于生产过程的产品中，以期减少对人类和环境的风险。2、末端污染：企业在产品生产过程中对环境产生的污染。3、化学需氧量（COD）：在一定条件下用强氧化剂（K2Cr2O7  KMnO4)使污染物氧化所消耗的氧量 生化需氧量（BOD） 是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量。 TSS：total suspended solids 总悬浮物固体：指废水中呈悬浮状态的固体总量。4、 除尘的三种方法：机械除尘、洗涤除尘、过滤除尘。5、 无害化处理：使垃圾不再污染环境，而且可以利用变废为宝。6、 清洁生产的有效途径：资源综合利用：包括原料资源、水资源、二次资源和废物的综合利用；研究开发新型工艺：改革工艺和准备，包括原料处理工艺的改革、产品制造工艺的全过程统筹和装备技术的更新；必要的末端处理：包括废水、废气、废液等的综合处理和利用。清洁生产的重要性：清洁生产意义重大，不仅关系环境保护，也关系节约资源，往往还有利于减少有害物质对生产者的健康侵害，有效防止职业病发生。清洁生产也直接关系企业的经济效益，关系产品的国际竞争力。7、 制药企业三废的特点：通常具有毒性、刺激性和腐蚀性；数量少、成分复杂，综合利用率低；种类多，变动性大；间歇排放；化学好氧量高，pH变化大。8、 末端污染的控制技术：物理方法：利用物理作用将废水中呈悬浮状态的污染物分离出来（一级）；化学方法：利用化学反应原理来处理废水中各种形态的污染物（一级）；物理化学方法：综合利用物理和化学作用除去废水中的污染物（三级）；生物方法：利用微生物的代谢作用，使废水中呈溶解和胶体状态的有机污染物转化为稳定、无害的物质（二级）。9、 含尘废气的处理方法：机械除尘：利用机械力（重力、惯性力、离心力）将固体悬浮物从气流中分离出来；洗涤除尘：用水或其他液体洗涤含尘气体，利用形成的液膜、液滴或气泡捕获气体的尘粒，尘粒随液体排出，气体得到净化。过滤除尘：使含尘气体通过多孔材料，将气体中的尘粒截留下来，使气体得到净化。10、废渣的无害化处理：化学法：利用废渣中所含污染物的化学性质，通过化学反应将其转化为稳定、安全的物质；焚烧法：使被处理的废渣与过量的空气在焚烧炉内进行氧化燃烧反应，从而使废渣中所含的污染物在高温下氧化分解而破坏，是一种高温处理和深度氧化的综合工艺；热解法：在无氧或缺氧的高温条件下，使废渣中的大分子有机物裂解为可燃的小分子燃料气体、油和固态炭等；填埋法：将一时无法利用、又无特殊危害的废渣埋入土中，利用微生物的长期分解作用而使其中的有害物质降解。