紫杉醇及多西紫杉醇的合成.ppt
L/O/G/O紫杉醇及多西紫杉醇的合成紫杉醇及多西紫杉醇的合成 紫杉醇与多西紫杉醇紫杉醇与多西紫杉醇合成方法合成方法 412紫杉醇与多烯紫杉醇紫杉醇与多烯紫杉醇 紫杉醇（Paclitaxel，商品名Taxol）是一种从红豆杉树皮中提取分离得到的，具有独特抗癌活性的药物，对多种癌症均有较好的疗效。多西紫杉醇（Docetaxel，商品名Taxotere）是通过对紫杉醇进行结构修饰改造得到的,是迄今研究发现的疗效最显著的抗癌药物之一，其抗癌活性是紫杉醇的十倍，并且具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性，已经成为世界抗癌研究领域关注的焦点紫杉醇与多烯紫杉醇紫杉醇与多烯紫杉醇紫杉醇与多烯紫杉醇的结构紫杉醇与多烯紫杉醇的结构 紫紫 杉杉 醇：醇：R 1=Ph,R 2=Ac 多西紫杉醇：多西紫杉醇：R 1=t-BuO,R 2=H l全合成法全合成法l半合成法半合成法l植物组织培养法植物组织培养法l基因工程法基因工程法l内寄生真菌生产法内寄生真菌生产法 合成方法合成方法全合成法全合成法 从紫杉醇的结构可以看出，紫杉醇含有一个母核和一个苯丙酸酯侧链，其中母核是由A，B，C，D四个环构成的。总的来说，全合成有一个共同的特点，都是先合成四个环，并把他们连接起来，最后再接上侧链，不同的是起始原料和四个环连接的先后顺序不同。但是，从总体上来看，到目前为止，紫杉醇全合成路线仍然不适合工业化生产。紫杉醇的结构比较复杂，全合成路线比较长，合成步骤比较繁琐，需要的化学试剂比较昂贵，反应收率比较低，而且在合成中反应条件不好控制，需要有专门技术的人员操作，这给全合成的工业化带来了相当大的困难。尽管如此，化学家在全合成中一些创新思路对有机化学的发展起到了非常重要的作用。半合成法半合成法 由于紫杉醇全合成存在着许多局限性，为了满足现代药用需求，目前紫杉醇的化学合成主要采用半合成法。紫杉醇和多西紫杉醇的半合成主要包括三个部分：侧链的合成，母核的保护，侧链与母核链接。半合成方法灵活性比较好，侧链可以发生很大的变化。有助于将来在合成过程中发现更有用的紫杉醇衍生物。巴卡亭巴卡亭 10-DAB 紫杉醇侧链紫杉醇侧链 保护巴卡亭保护巴卡亭 紫杉醇紫杉醇 多西紫杉醇侧链多西紫杉醇侧链 保护保护10-DAB 10-DAB 多西紫杉醇多西紫杉醇紫杉醇与多烯紫杉醇侧链的合成紫杉醇与多烯紫杉醇侧链的合成化学合成法化学合成法生物酶法生物酶法拆分外消旋体拆分外消旋体酶催化拆分法催化拆分法酶催化催化还原法原法手性催化手性催化剂法法手性手性辅助助剂法法手性中心手性中心诱导法法手性合成手性合成 在紫杉醇C-13侧链的合成中人们找到了一些高效的手性催化剂体系，通过多条路线合成目标产物。例如Jacob-sen用Mn-salen络合物来合成C-13侧链。此法存在以下限制因素：由于手性催化剂大部分都要通过复杂合成过程才能得到，所以一般价格都比较贵；大部分手性催化剂都有剧毒，不适合大量生产。（注：（注：(R,R)-4为为Mn-salen络合物）络合物）手心催化剂法手心催化剂法手性中心诱导法手性中心诱导法 该法从手性原料出发，利用原料分子中原有的手性中心诱导产生新的手性中心以及所需的立体构型从而得到复杂的手性化合物，是制备光学活性物质，特别是单一手性物的常用方法，如Greene以(S)-(+)苯基甘氨酸为起始原料的合成路线。但是这种方法要求反应物与产物的结构要十分相似，故起始原料选择范围比较小，而且这种原料一般价格较高，使得生产成本较高，因此难以实现工业化。（注：（注：PPTS为对甲苯磺酸吡啶盐）为对甲苯磺酸吡啶盐）手性辅助剂法手性辅助剂法 Chanteloup等通过一种单一的手性薄荷醇作为手性辅助剂，因为薄荷醇空间位阻较大，通过Darzens缩合得到顺式的产物，但是他的这种方法对温度要求比较苛刻，产率相对也比较低，因此这种方法离工业化还有一定的距离。此法用麻黄素作为拆分试剂进行拆分，但麻黄素属易制毒化学品，国家控制严格，不易得到。拆分外消旋体法拆分外消旋体法酶催化拆分法酶催化拆分法 酶催化动力学拆分法具有反应条件温和且不消耗手性拆分剂的特点，是一种较理想的制备手性化合物的方法，如Lee研发的PS脂肪酶动力学拆分法制备紫杉醇侧链原料路线酶催化还原法酶催化还原法 如Kearns等研发的生物转化法合成紫杉醇侧链的路线。此法与酶催化动力学拆分法相比，生物催化的还原反应效率较高而且整体微生物或细胞的稳定性比游离酶要好 但是它和手性中心诱导法类似，也要求反应物和产物在结构上相似，而且反应物的价格昂贵，选择范围也比较小，这种方法目前尚处于起步阶段，不够成熟。由于酶的不稳定性，此法无法得到稳定的产率。环状侧链前体物的合成方法环状侧链前体物的合成方法 由于光学活性的直线型侧链前体与保护后的母核进行酯化反应时，直接酯化存在反应条件苛刻、转化率低、保护的羧酸侧链不稳定等缺点，所以工艺上一般采用环状侧链前体物用于紫杉醇合成。环状侧链前体物主要包括-内酰胺型、噁唑烷型和噁嗪酮型三种-内酰胺型内酰胺型 噁唑烷型噁唑烷型 噁嗪酮型噁嗪酮型L/O/G/O
